FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES (AINE)

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1 FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES (AINE)

2 A I N E CICLOOXIGENASA PROSTAGLANDINAS Inhiben COX-1 COX-2 Síntesis
Mecanismo de acción general A I N E Inhiben CICLOOXIGENASA Síntesis COX COX-2 PROSTAGLANDINAS Efectos Terapéuticos Reacciones Adversas

3 Efectos terapéuticos generales
Analgésico Antipirético Antiinflamatorio Otros

4 A) ANALGÉSICO Las prostaglandinas liberadas localmente son mediadores del dolor por acción directa sobre terminales nerviosas nociceptivas activan otros mediadores locales del dolor e inflamación (Histamina) Los AINE al bloquear la síntesis de prostaglandinas, controlan el dolor

5 Efectivos para el control de dolores periféricos de intensidad leve a moderada
A dosis altas, algunos AINE pueden controlar dolores más intensos, como dolor postoperatorio, cólico renal, cólico biliar

6 B) ANTIPIRÉTICO La acción de sustancias pirógenas en hipotálamo
Estimula neuronas termorreguladoras, fiebre Esta función está mediada por prostaglandinas Los AINE bloquean este efecto, normalizando la t°(sólo si es alta)

7 C) ANTIINFLAMATORIO Las prostaglandinas son mediadores locales de los mecanismos de la inflamación Vasodilatación, quimiotaxis y liberación de otros mediadores ( Histamina, Bradicinina, etc.) Los AINE al bloquear la síntesis de prostaglandinas, controlan estos fenómenos

8 D) OTROS EFECTOS Algunas prostaglandinas están involucradas en el proceso de coagulación Tromboxano (vasoconstrictor, agregante plaquetario) y la Prostaciclina (vasodilatador ,antiagregante plaquetario) Algunos cuadros clínicos requieren cierto predominio antiagregante, logrado con el uso de AINE (ej. profilaxis del AVE, C. coronaria)

9 Reacciones adversas:(RAM)
Gastrointestinales Renales Hipersensibilidad Hematológicas Toxicidad hepática Cardiovasculares

10 GASTROINTESTINALES Las prostaglandinas son protectoras de la mucosa gástrica, involucradas en la producción de mucus, bicarbonato, regulación de liberación de ácido Los AINE dejan la mucosa gástrica expuesta al ácido ( bloqueo de los mecanismos anteriores ) lo cual explica la gran cantidad de RAM a este nivel: menor severidad : Pirosis, Dispepsia, Gastritis, Diarrea, Constipación mayor severidad : Erosión de pared gástrica, Ulcera gastroduodenal (complicaciones, como Hemorragia Digestiva o Perforación )

11 Gran riesgo de estas lesiones en pacientes que usan:
AINE agresivo AINE a dosis alta AINE más corticoides AINE más anticoagulantes orales Dos o más AINE Todos AINE pueden causar estos trastornos, pero destacan por su agresividad el Á.Acetilsalicílico, Fenilbutazona, Indometacina El único AINE que no produce estos efectos es el Paracetamol

12 B) RENALES Las prostaglandinas poseen muchos efectos sobre función renal Principalmente la mantención de la perfusión renal y la excreción del agua Efectos fundamentales para una adecuada F. Renal en patologías : I. Cardiaca, I. Renal, Cirrosis Hepática El uso de AINE en estos pacientes puede descompensarlos y producir falla R. Aguda

13 C) HIPERSENSIBILIDAD Reacciones alérgicas, por mecanismo inmune : Erupción cutánea Urticaria Rinitis Asma bronquial Diarrea Los AINE más relacionados: Dipirona y Á. Acetilsalicílico

14 D) HEMATOLÓGICAS Hemorragias: todos aumentan el t° de sangría por inhibición de la síntesis de tromboxano A2 (efecto antiagregante plaquetario) Anemia Aplástica , Anemia hemolítica (Ácido Mefenámico, A. Acetilsalicílico, Dipirona) Agranulocitosis y Aplasia medular (Fenilbutazona, Dipirona )

15 E) TOXICIDAD HEPÁTICA Efecto exclusivo del Paracetamol ( concentración de un metabolito hepatotóxico) Producido por exceso de dosis (más de 13 gr /día) y en enf. hepática previa, se puede presentar con dosis menor Puede ser mortal por destrucción hepática

16 F) INCREMENTO DEL RIESGO CARDIOVASCULAR
Con los inhibidores selectivos de la COX-2 Estudio, diseñado para evaluar eficacia de rofecoxib 25 mg en prevenir la póliposis colorrectal Hubo un aumento del riesgo relativo de eventos cardiovasculares (CV)

17 FARMACOCINÉTICA GENERAL
Los AINES poseen: excelente absorción oral vida media < de 8 horas (excepto Oxicam poseen circuito enterohepático y VM > de 24 horas) alta unión a proteínas plasmáticas (excepto Paracetamol) metabolismo hepático, excreción renal

18 Vías de administración:
Oral Rectal Parenteral Tópica

19 CORTICOESTEROIDES

20 Los mas utilizados: Dexametasona Prednisona Budesonida Prednisolona Cortisona

21 EFECTOS ADVERSOS Síndrome de Cushing Alteraciones gastrointestinales
Alteraciones del sistema linfático y nervioso.

22 Estos fármacos tienen una amplia aceptación en el manejo de pacientes con dolor por cáncer. Estos se indican como analgésicos adyuvantes para el dolor de cáncer con origen óseo visceral o neuropático. Los efectos adversos incluyen síndromes neurosiquiátricos, trastornos gastrointestinales, miopatía proximal, hiperlicemia, necrosis aséptica, fragilidad capilar inmunosupresión.

23 El riesgo de efectos adversos aumenta con la duración de su uso
El riesgo de efectos adversos aumenta con la duración de su uso. Como resultado su uso es frecuentemente restringido a pacientes con un tiempo de vida limitado; además una vez se logra un control de dolor efectivo, se recomienda que se disminuya la dosis lo más posible.

24 Las dosis recomendadas varían de un ensayo de dosis baja como la dexametasona de 1 a 2 mg o prednisona de 5 a 10 mg una o dos veces al día a una dosis inicial de dexametasona 10 mg dos veces al día, con una subsiguiente disminución a una dosis efectiva minina

25 Analgésicos narcóticos OPIOIDES

26 Clase principal de analgésicos que se utiliza en el control del dolor de moderado a severo, son eficaces, de fácil valoración. Las consecuencias previsibles de su administración a largo plazo—tolerancia y dependencia física—se confunden frecuentemente con la dependencia psicológica (adicción), que se manifiesta como abuso de drogas. Este malentendido puede llevar a la prescripción, administración o preparación ineficaz de los opioides para el dolor del cáncer.

27 Cuando existe la indicación de opioides orales, el conocimiento farmacológico puede ayudar sustancialmente a lograr un apropiado control del dolor, con mínimos o aceptables efectos adversos.

28 Clasificación y principios básicos

29 Los opioides pueden dividirse en: Agonistas plenos (morfina, fentanilo, oxicodona, hidromorfona, metadona, meperidina) Agonistas-antagonistas (pentazocina, buprenorfina, nalbufina) Agonistas parciales (hay superposición parcial entre las dos últimas categorías) Antagonistas (empleados - con extremo cuidado - para revertir situaciones de sobredosis: naloxona ). No cualquier opioide es apropiado para el manejo del dolor.

30 En principio, lo recomendable es utilizar AGONISTAS PLENOS, por varios motivos: ausencia de efecto "techo", con lo cual, "más es mejor", y es posible regular o "titular" la dosis para controlar aún el dolor severo. Esto suele lograrse por vía oral (cómoda, simple, barata, y que permite control por parte del propio paciente).

31 La morfina continúa siendo la DROGA DE ELECCION en el tratamiento oral del dolor severo asociado a cáncer.

32 La Organización Mundial de la Salud recomienda un enfoque farmacológico en tres etapas (una “escalera de tres escalones"), según severidad y respuesta terapéutica, para el manejo del dolor crónico.

33 Etapa 1: Dolor leve. Usar un no-narcótico - típicamente paracetamol, u otro antiinflamatorio no-esteroide: aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etc. Etapa 2: Dolor leve a moderado: Codeína, oxicodona, tramadol Etapa 3: Dolor moderado-severo o severo: Morfina, oxicodona, hidromorfona, fentanilo

34 Fármacos disponibles

35 La morfina es el opioide de mayor uso en el tratamiento del dolor ocasionado por el cáncer, en gran medida por razones de familiaridad y disponibilidad; sin embargo, es conveniente estar familiarizado con más de un tipo de opioide. En la actualidad se reconoce que existe una amplia variedad en la forma en que diferentes individuos responden a los analgésicos y los efectos secundarios de los opioides

36 Codeína es un agonista de los receptores mu
Codeína es un agonista de los receptores mu. Ejerce su efecto analgésico principalmente a través de su conversión metabólica a morfina. Ventajas de la codeína: fácilmente aceptable por los pacientes. No requiere recetario oficial ("verde", triplicado). Desventajas: costo no despreciable de las especialidades medicinales comercialmente disponibles. Breve duración del efecto analgésico: 3 a 4 horas - múltiples tomas diarias. Efectos adversos usuales: constipación, boca seca, somnolencia, mareos. Atención: hay disponible una variedad de combinaciones de codeína + antiinflamatorios no esteroides (AINE), muchas de ellas no recomendables.

37 La oxicodona se halla disponible en nuestro país como comprimidos de liberación lenta de 10, 20 y 40 mg. Sin embargo, es posible prescribirla en forma magistral en forma de jarabe o cápsulas. En la forma de liberación lenta, el efecto se inicia en 2-3 hs, y dura entre 8 y 12 hs. Esta forma farmacéutica es relativamente costosa - un 25% más que las formas similares de morfina de liberación lenta.

38 La hidromorfona exhibe como principal ventaja su mayor solubilidad en soluciones acuosas (seis veces superior a la de la morfina).

39 Fentanilo es muy potente, está disponible en forma inyectable y en parches transdérmicos (Durogesic). Indudablemente, la vía transdérmica tiene ventajas en pacientes con dificultades para la deglución cuyo dolor se mantiene estable. El punto adicional es que - por su propio diseño, el parche de fentanilo libera LENTAMENTE el analgésico a la sangre. Por lo tanto el parche debe emplearse en el mantenimiento. La prescripción de fentanilo requiere formulario oficial ("verde", por triplicado).

40 Metadona es un agonista pleno mu, de buena biodisponibilidad por vía oral, vida media larga (15-40 hs, en contraste con la morfina, que tiene una vida media de 2-3 hs). La mayor parte de la droga se excreta como metabolitos inactivos, por lo que es apropiada en pacientes con moderado deterioro de la función renal.

41 Tramadol (Tramal NR y otros) es un agonista de los receptores mu, que adicionalmente inhibe la recaptación de noradrenalina y serotonina. Este fármaco ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de dolor moderado a moderadamente severo. La eficacia analgésica de 50 mg de tramadol es equivalente a la de 60 mg de codeína. Comprimidos de liberación lenta de 100, 150 y 200 mg, y ampollas para inyección. Los efectos adversos del tramadol incluyen: náusea, mareos, sedación, cefalea y constipación.

42 Los pacientes con cáncer con mayor probabilidad de beneficiarse con el uso del tramadol incluyen aquellos con dolor leve a moderado que no se alivia con paracetamol, y/o que no pueden tolerar antiinflamatorios no esteroides, y que desean postergar el uso de narcóticos más poderosos.

43 Prevención y tratamiento de los efectos adversos

44 Los efectos adversos de los narcóticos son bien conocidos, dosis-dependientes, y controlables. Por lo tanto, es nuestro deber moral y profesional poner en marcha los mecanismos para evitarlos

45 Constipación Administrar un laxante apropiado desde el inicio del tratamiento. Frecuentemente se requerirá un purgante (sen, cáscara sagrada) o un laxante osmótico.

46 Náuseas y vómitos Administrar un antiemético antes de la primera dosis.

47 Somnolencia Este efecto es típicamente dosis-dependiente, y se asocia con concentraciones elevadas de droga en el pico plasmático. En ocasiones, puede ser necesario emplear estimulantes. En casos severos, se utiliza naloxona.

48 Potencial adictivo Es de nula importancia práctica en pacientes con graves enfermedades crónicas (ej. neoplasias). Una revisión de más de historias clínicas reveló 4 (cuatro) casos de adicción en pacientes con cáncer tratados con narcóticos.

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50 Sedación analgésica profunda
Ansiolisis (sedación mínima) Sedación consciente (sedación moderada) Sedación analgésica profunda Anestesia general Respuesta verbal Normal Respuesta a estímulos verbales o táctiles. Respuesta a estímulos verbales repetitivos o dolorosos Sin repuesta ni a estímulos dolorosos Vía aérea No afectada No requiere intervención Puede requerir intervención Requiere intervención Ventilación espontánea Adecuada A veces afectado Frecuentemente inadecuado Sistema cardiovascular No afectado Usualmente mantenido Puede estar afectado

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52 Anestesia endovenosa total
Aquellos procedimientos anestésicos en los que no se administran halogenados. La aparición del sevofluorano, ha permitido de forma mas segura la inducción y mantenimiento de una anestesia general con solo halogenados.

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54 Sistema cardiovascular Sistema respiratorio Sistema nervioso central
Barbitúricos (Tiopental) Mecanismo de acción 1. Deprimen el sistema reticular activador del tallo encefálico. 2. Suprimen la transmisión de neurotransmisores excitadores(Ach). 3.Aumenta neurotransmisores inhibidores (GABA). 4. interfiere en la liberación de neurotransmisores presinápticos e interacciona de forma estero-selectiva sobre los receptores postsinápticos. Farmacocinética Absorción: Vía EV, IM y rectal Distribución: Liposoluble, se fija a proteínas en un 80 % , su V ½ de redistribución es de 20 min y su V½ de eliminación es 3-12 hrs. Metabolismo: hepático. Eliminación: hepática. Interacciones farmacológicas Medios de contraste, sulfamidas desplazan el Tiopental de la albumina y aumentan su fracción libre potenciando sus efectos. Etanol., opiáceos, antihistamínicos y otros depresores del SNC potencian sus efectos sedantes. Presentan interacciones químicas con ácidos débiles ya que su preparación para administración parenteral es alcalina. Por sus efectos hepáticos pueden disminuir los niveles plasmáticos de digitálicos y antidepresivos Tricíclicos. Barbitúricos (Tiopental) Sistema cardiovascular *Disminuye la TA *Aumenta FC *GC se mantiene igual *En la HTA sus efectos depresores hemodinámicos son mas marcados. Sistema respiratorio ~Apnea tras la inducción. ~Disminuye el VC y FR en el despertar. Sistema nervioso central Disminuye el FSC Aumenta la presión de perfusión cerebral. Efecto anti-analgésico. Efecto de sedación desconcertante. Contracciones involuntarias. Efecto anti-epiléptico Renal: Disminuyen el FSR y la FG en proporción a la disminución de la TA. Hepático: Disminuyen el FSH, tiene efecto inductor enzimático hepático (digital) interferencia con el CP450 . Inmunidad: Libera histamina.

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56 Sistema cardiovascular Sistema respiratorio Sistema nervioso central
(Corticoesteroides) Etomidato Mecanismo de acción 1. Deprimen el sistema reticular activador y simula los efectos inhibidores del GABA. 2. Efectos deshinibidores extrapiramidales (mioclonias %) Farmacocinética Absorción: Vía EV; es hidrosoluble a pH acido y liposoluble a pH fisiológico. Por lo que se administra en solución acuosa. Distribución: cerebral rápida a pesar de su alta fijación a la albumina. Presenta un alto volumen de distribución (4-5 L) V ½ de eliminación prolongada ( min) corta duración de acción clínica Metabolismo: hepático ( microsomas) Eliminación: Renal (orina) Interacciones farmacológicas Aumentan la concentración plasmática de fentanilo, pero los opiáceos disminuyen las mioclonias. La dosis de inducción es de 0.3 mg/Kg. (corticoesteroides) Etomidato Sistema cardiovascular *Presentan mínima repercusión hemodinámica *Disminuye la RVP *Reduce un 10% la TA *GC se mantiene igual Sistema respiratorio ~No produce apnea ~Solo se deprime la ventilación si se asocia a opiáceos. Sistema nervioso central Reduce el metabolismo basal Disminuye el FSC La presión de perfusión cerebral se mantiene igual. Aumentan los potenciales evocados somatosensibles. NO es un analgésico Sistema endocrino Produce una inhibición transitoria de la síntesis de Cortisol y aldosterona tras la inducción y una supresión corticosuprarenal en perfusión continua que se asocian a incremento de la mortalidad postoperatoria.

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58 Sistema cardiovascular Sistema respiratorio Sistema nervioso central
Propofol Sistema cardiovascular *Disminuye la TA y la precarga *Disminuye la resistencia vasculares y la contractilidad miocárdica. *La hipotensión leve postinducción. *Disminuye el GC en pacientes con mala función ventricular. Sistema respiratorio ~Produce una depresión ventilatoria intensa, incluso apnea. ~Produce una gran depresión de los reflejos de las VA. Sistema nervioso central Disminuye el FSC y la PIC Produce protección cerebral durante la isquemia focal. Presenta ocasionalmente fenómenos excitadores. Los potenciales evocados somatosensitivos y auditivos tienen una latencia aumentada y una amplitud disminuida. Otros Propiedades antieméticas y antipurínicas. Reduce el PIO Puede ser usado en pacientes con porfirina y en enfermos con riesgo de hipertermia maligna. Propofol Mecanismo de acción 1. Facilita la neurotransmisión inhibitoria del GABA. Farmacocinética Absorción: Vía EV Distribución: Fase de redistribución rápida de 2-4 min, Su Vd es de 3-4 Lt Metabolismo: hepático y extrahepático Se acumula en tejido graso Eliminación: Renal tiene 2 fases: Fase rápida min. Fase lenta min. Interacciones farmacológicas Aumenta las concentraciones de fentanil y alfentanil, por lo tanto disminuye la necesidad de dosificación de ambos fármacos.

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