ABSORCIÓN DE FÁRMACOS O TOÑO 2011 M ARÍA E UGENIA L ETELIER M.

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1 ABSORCIÓN DE FÁRMACOS O TOÑO 2011 M ARÍA E UGENIA L ETELIER M.

2 M Administración Absorción Distribución Sangre Dosis Órgano diana Otros óganos Eliminación M M Órganos de excreción M M Biotransformación Órganos de acumulación

3 INGESTIÓNINHALACIÓNI.V.INTRAPERITONEAL SUBCUTÁNEA INTRAMUSCULAR DÉRMICA SISTEMA G.I. HECES PULMÓN HÍGADO BILIS RIÑÓN VEJIGA ORINA PULMÓN ALVÉOLOS AIRE EXPIRADO FLUIDO EXTRACELULAR SISTEMAS SECRETORES SECRECIONES ÒRGANOS TEJIDOS BLANDOS HUESOS GRASA SANGRE Y LINFA RUTAS DE ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y EXCRECIÓN

4 Absorción. Corresponde al proceso que implica el traslado del fármaco desde el sitio de administración hasta el torrente sanguíneo. Una vez que el fármaco es administrado, debe pasar desde el sitio de administración a través de las paredes capilares a la circulación y luego distribuirse desde la circulación, al sitio o los sitios de acción. Si el fármaco es aplicado tópicamente, generalmente debe atravesar las membranas celulares, para alcanzar los sitio de acción intracelular, tales como una enzima o un receptor nuclear.

5 La capacidad del fármaco para atravesar las paredes capilares, las membranas celulares o otras barreras, dependen en gran medida de la solubilidad en fase acuosa o lipídica, como también de la forma y el tamaño molecular del fármaco. Sin embargo, la solubilidad absoluta de los fármacos es menos importante que su solubilidad relativa en lípidos y agua, ya que ésta va a determinar si el fármaco va a permanecer en el ambiente acuoso o va a atravesar la fase lipídica de las membranas celulares.

6 La solubilidad relativa se mide por su coeficiente de partición entre aceite y agua o entre agua y un solvente orgánico inmiscible que generalmente es octanol, cloroformo o hexano. Este coeficiente se expresa como sigue: P aceite/agua = conc. aceite / conc. agua y más biológicamente, P memb./buffer = conc.membrana / conc. buffer

7 RUTAS DE ADMINISTRACIÓN EN RELACIÓN A SUS BARRERAS BIOLÓGICAS

8 I. MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCIÓN DE FÁRMACOS Estos se refieren a aquellos mecanismos que utilizan los fármacos para atravesar membranas celulares. 1. Difusión Pasiva de drogas solubles en agua. 2. Difusión pasiva de drogas liposolubles. 3. Transporte Activo. 4. Pinocitosis/Fagocitosis. 5. Difusión facilitada. 6. Filtración pasiva. 7. Adsorción de las drogas al contenido celular. 8. Pasaje de las drogas a través de las uniones intercelulares (gap junctions).

9 1. Difusión Pasiva de fármacos hidrosolubles Depende principalmente del tamaño molecular de los fármacos; los canales acuosos de la membrana celular miden aproximadamente 8 a 10 Aº, lo cual restringe el paso de cualquier molécula de peso molecular mayor que 150 a 200 Da. Estos canales pertenecen a un gran grupo de proteínas específicas llamadas acuoporinas, cada una de las cuales está constituida por 6 dominios trans- membrana que rodean al poro central.

10 La mayoría de estas proteínas permite sólo el paso de agua, pero al menos la acuoporina 3 permite el paso de moléculas solubles en agua tales como la urea y el glicerol. Cabe destacar que la mayoría de los fármacos son liposolubles y tienen un peso molecular mayor que el indicado y por tanto, este no es un mecanismo importante en la difusión de fármacos.

11 2.Difusión pasiva de fármacos liposolubles La mayoría de los fármacos liposolubles atraviesan las membranas celulares por difusión pasiva a través de las moléculas de los lípidos de la membrana. La velocidad de este proceso depende de: a.La concentración o dosis de la droga. Dado que la relación entre dosis y absorción no es simple, algunas drogas son absorbidas en proporción directa a la dosis administrada; en cambio otras tienen un comportamiento no-lineal.

12 b.El coeficiente de partición aceite/agua o membrana/agua. En general se da que mientras mayores son estos coeficientes, mayor es la absorción de los fármacos liposolubles. Sin embargo, es importante también considerar el tipo de membranas. Así, la absorción de fármacos en el intestino delgado tiene un Coeficiente de Partición aceite/ agua óptimo, al cual se obtiene la máxima velocidad de absorción. Esto se debe a que el fármaco debe vencer primero la barrera hidrofílica de las micro vellosidades intestinales antes de alcanzar el epitelio intestinal y por ende las membranas celulares.

13 c.El pH y el estado de protonación de la droga. La carga eléctrica del fármaco es importante en el paso de el a través de las membranas celulares y las barreras tisulares. Los ácidos y las aminas orgánicos son electrolitos débiles y por lo tanto, su estado de ionización depende del pH; sus formas ionizada y no ionizada coexisten y la proporción de ellas depende del pH.

14 Experimento de Travel: Estricnina administrada a un gato vía entubación hasta el estómago cuyo fluido está a pH 2, no es tóxica; a este pH la droga está ionizada y por tanto, se elimina fácilmente. Sin embargo si el pH de dicho fluido se cambia a 8, el gato muere porque la droga se absorbe. Así, Los ácidos orgánicos se absorben a pH fuertemente ácidos y las aminas a pH básicos. Esto porque los Ka de los fármacos básicos son bajos y sus pKa altos. Asimismo los Ka de los fármacos ácidos son altos y sus pKa bajos.

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16 Acidos débiles: HA H + + A - No polar Polar Bases débiles: R-NH 3 + H + + R-NH 2 Polar No polar

17 ECUACIÓN DE HENDERSON-HASSELBALCH R-COOH  R-COO - + H + pH = pKa + log sal (ionizado) Ácido (No ionizado) R-NH 3 +  R-NH 2 + H + pH = pKa + log Base (No ionizado) Base Protonada (ionizado)

18 Datos importantes: Estomago: pH 1 (mayor [H + ]) Intestino: pH 6,4 (menor [H + ] Plasma: pH 7,4

19 d.El área de la superficie de la membrana absorbente. A mayor área de absorción, mayor es la velocidad de absorción. Sin embargo, en algunas enfermedades como las inflamaciones gastrointestinales, el área dañada provoca una disminución del área total absorbente. El intestino delgado representa la mayor superficie de absorción. Ej. El fenobarbital se absorbe 17 veces más rápido en el intestino que en el estómago y el etanol, 8 veces más rápido.

20 El lugar de absorción más importante es el estómago e intestino delgado. La función principal del estómago es la digestión; por el contrario, la del intestino es facilitar la absorción de los nutrientes El epitelio del intestino delgado tiene una superficie extensa y delgada, y su resistencia eléctrica es baja. La gran área del intestino delgado se debe a las vellosidades y micro-vellosidades que son muy abundantes en él pero no en el estómago. Esta gran superficie (120 m 2 ) sobrepasa el efecto de retardo provocado por la ionización de los ácidos orgánicos determinada por el pH del intestino.

21 Así, cualquier factor que acelere el vaciamiento gástrico probablemente incrementará la velocidad de absorción de los fármacos; mientras que cualquier factor que lo retarde, tendrá el efecto opuesto, independiente de las características de los agentes. La forma no ionizada de un compuesto es absorbida mas rápidamente que la forma ionizada en cualquier sitio del tracto gastrointestinal, pero la velocidad de absorción es mayor en el intestino que en el estómago, incluso si el agente se encuentra en forma predominante ionizado en el intestino y ampliamente no ionizado en el estómago.

22 > dificultad< dificultad Moléculas esféricas> facilidad e. Tamaño y forma de la molécula. La permeabilidad de la membrana partece ser inversamente proporcional al tamaño molecular.

23 3.Transporte Activo de drogas Es un proceso que transporta la droga contra una gradiente de concentración. Puede ser bloqueado por inhibidores del metabolismo y por niveles de ATP. Es un proceso saturable. Puede entrar y retirar fármacos de una célula. Ejemplos: Penicilina por el túbulo renal; 5- fluorouracilo por el intestino; Mefalan por linfocitos; Glicósidos digitales por el hígado.

24 4.Pinocitosis y Fagocitosis Es la forma de internalización en las células de las drogas de alto peso molecular, 1.000 Da o más. Estas drogas son endocitadas y así entran a la célula donde son digeridas por las enzimas lisosomales; el contenido digerido presente en las vesículas digestivas entra a la circulación por exocitosis.

25 PINOCITOSIS

26 5.Difusión Facilitada En este caso el transporte trans-membrana es facilitado por moléculas transportadoras relativamente específicas presentes en la membrana celular. Se forman complejos entre el transportador y el fármaco, los cuales difunden más rápidamente que el fármaco libre a través de la membrana; luego de atravesar, el fármaco se disocia del transportador y de esta forma se libera en el interior de la célula.

27 Ejemplos de este tipo son el transporte de Aminoácidos al cerebro (L-Dopa), Adenosina como fármaco, Nucleótidos anti-metabolitos usados en cáncer y la quimioterapia de antivirales. Observaciones: noten que los fármacos mencionados en los ejemplos tienen alta similitud estructural con los sustratos endógenos de estas proteínas transportadoras.

28 7.Filtración Pasiva de drogas Este es el mecanismo a través del cual la droga libre y/o sus metabolitos (no unidos) se eliminan a través del glomérulo renal y por tanto se conoce como filtración glomerular (Se analizará en el capítulo de Excreción).

29 8.Adsorción de drogas al citoplasma La mayoría de las drogas que entran al citoplasma se adsorben reversiblemente a proteínas y lípidos celulares, de la misma forma que lo hacen a proteínas plasmáticas. Debido a la alta concentración de proteínas intracelulares comparado con la concentración de proteínas plasmáticas, este mecanismo permite que las drogas alcancen concentraciones mucho mayores en el interior de la célula que en el plasma.

30 Una de estas proteínas es la GSH-transferasa; esta proteína se considera el transportador intracelular, papel semejante al desarrollado por la albúmina en la sangre. Este no es un mecanismo de transporte propiamente tal, sino más bien un mecanismo de reserva. Esto favorece el tiempo de la acción del fármaco, evitando que la droga sea biotransformada y/o excretada.

31 9.Pasaje de Drogas vía Gap Junctions Existen uniones entre las células epiteliales, endoteliales y mesoteliales de un mismo tejido. A través de estas uniones pueden trasladarse pequeñas moléculas, <500 Da. Las membranas de las células conectadas contienen proteínas cilíndricas llamadas conexinas y canales acuosos. Las conexinas están alineadas entre las dos células conectadas de tal modo que se forma un canal continuo entre los compartimentos citoplasmáticos de ambas células.

32 UNIONES GAP

33 INTERRUPCIÓN (DESCANSO)

34 II. BARRERAS TISULARES TRASPASO DE BARRERAS CELULARES LIMITAN EL PASO PERMITEN EL PASO

35 1. Barrera Epitelial Estas son uniones que bloquean el espacio intercelular, esto implica que las moléculas de una droga deben atravesar la membrana celular en virtud sólo de su liposolubilidad. Todas las células epiteliales (piel, lumen gastrointestinal, cornea, tracto urinario) están unidas unas a otras a través de zonas de oclusión que son uniones finas, estrechas y continuas formadas por partículas de una célula que se fusionan con las de la célula vecina.

36 Las moléculas de gran tamaño molecular no pueden atravesar esta barrera y deben ingresar a la célula por picnocitosis. Por otra parte, la membrana basal adyacente a todas las células epiteliales está compuesta por una matriz glicoproteica, la cual no ofrece resistencia al ingreso de las drogas.

37 ABSORCIÓN INTESTINAL Esquema de las capas del intestino delgado

38 BARRERA EPITELIAL : ZONAS DE OCLUSIÓN

39 2. Barrera capilar Existen 3 tipos de estructuras capilares en el cuerpo: Capilares con mácula. Capilares fenestrados: riñón, glándulas pituitaria y exocrinas. Capilares con zonas de oclusión: la mayoría de los capilares del cerebro con las excepciones de la glándula pituitaria, el cuerpo pineal, el plexo coroideo, la zona postrema y la eminencia mediana.

40 a.Capilares con mácula Se encuentran distribuidos ampliamente en el cuerpo: músculo, piel, peritoneo, tracto gastrointestinal, hueso, hígado y corazón. Estas máculas no forman una construcción continua, solamente son uniones de partículas de la membrana de una célula que se funden con las correspondientes partículas presentes sobre la membrana de la célula adyacente. Por lo tanto, existen espacios intercelulares alrededor de cada mácula.

41 Estos espacios intercelulares son ricos en vesículas pinocíticas, algunas de las cuales se extienden hasta el citoplasma formando una ventana transciente o canales desde el lumen capilar hacia la membrana basal, llamados fenestras. Todas las drogas, independiente de su solubilidad, pueden ocupar estas fenestras y el espacio intercelular e internalizarse en la célula por los mecanismos antes mencionados. Sin embargo, fármacos de tamaño molecular mayor que 100.000 Da deben ser pinocitadas.

42 b. Capilares Fenestrados En general los órganos excretores y secretores poseen capilares fenestrados. Entre ellos, los del glomérulo renal, el páncreas y las glándulas tiroides, pituitaria y salival.

43 c.Capilares ocluidos Los únicos que poseen esta estructura son los de la barrera hemato-encefálica. Sin embargo, cabe recordar las 5 regiones del cerebro antes mencionadas que no son ocluidas y que poseen por tanto relativa permeabilidad a fármacos presentes en la sangre. Ellas son los capilares de la glándula pituitaria, el cuerpo pineal, el área postrema, la eminencia media y el plexo coroídeo.

44 Sus capilares poseen muy pocas vesículas, por lo tanto, no hay fenestras transcientes. El área postrema está encargada del control del vómito; este centro controla los niveles circulantes de sustancias tóxicas y fármacos desde los capilares fenestrados. Esto es una clara ventaja, evita que estas partes del cerebro sean expuesta a dichas sustancias. Esta protección se ve favorecida además, por el tipo de capilares ocluidos que presenta y que además, poseen las otras áreas del cerebro mencionadas.

45 TRANSPORTADORES DE MEMBRANA Típicos Endotelio de la barrera hemato-encefálica Lamina Basal Célula Endotelial Uniones Ocluyentes muy estrechas Pocas Vesículas: trancitosis 2. Poca TRANSCITOSIS 1.DIFUSION, algo 3. BHE muy selectiva Sangre CAPILARES CEREBRALES: CONTINUOS / NO- FENESTRADOS

46 Uniones Ocluyentes: Gap, Adherens, Loose Célula Endotelial Lámina Basal Vesiculas / caveolas Fenestra/ poro CAPILARES FENESTRADOS

47 CAPILARESCONTINUOS/NO-FENESTRADOS: Transporte Lámina Basal Célula endotelial Uniones Caveolas y Vesículas TRANSCITOSIS DIFUSION Pasaje inter-celular Transportadores de membrana TÍPICOS DE MÚSCULO Y PIEL

48 Pasaje inter- celular CAPILARES FENESTRADOS: Transporte Fenestra/poro Transportadores de membrana TRANSCITOSIS DIFUSION Poros para transporte de alto PM TÍPICOS DE ESTÓMAGO, RIÑÓN Y GLÁNDULAS ENDOCRINAS

49 Capilares Sinusoides Estos capilares se encuentran en el hígado, bazo y hueso. Son de mayor tamaño (diámetro > 9 micras) y tienen forma más irregular. El endotelio es discontinuo y las células endoteliales presentan poros intracelulares, en los cuales suelen encontrarse células fagociticas. Como la lamina basal es discontinua, se facilita el intercambio de sustancias. MFMF

50 Barreras del fluido cerebro-espinal. El fluido cerebro-espinal es secretado por las células epiteliales del plexo coroideo que está en contacto con los espacios ventriculares del cerebro. Estas células se conectan entre si por zonas de oclusión y por consiguiente solamente drogas liposolubles pasan al fluido cerebro-espinal (FCE) desde la sangre. Las células epiteliales que delimitan los ventrículos no se conectan por zonas de oclusión y por tanto no existe restricción en el paso de moléculas de fármaco entre el FCE y las células cerebrales.

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52 Barrera Hemato-Encefálica

53 M ECANISMOS DE T RANSPORTE EN EL CEREBRO TMM transporte mediado por mensajeros TMR Transporte mediado por receptores Lipofília Según coeficiente de partición Transporte Facilitado: LAT1 GLUT1 Endocitosis

54 F ÁRMACOS EN LA LECHE MATERNA Los fármacos pasan a la leche por difusión pasiva. El cociente leche/plasma será mayor cuanto mayor sea su lipofilicidad y menor sea su grado de ionización y unión a proteínas. El pH de la leche es mas ácido que el del plasma. El cociente leche /plasma será mayor para los fármacos básicos, similar para los neutros y menor para los ácidos. También es importante la unión a proteínas y a lípidos de la leche

55 Penetración de fármacos a través de la Placenta La cantidad de sangre materna que fluye en la placenta es limitada y el tiempo más corto en el cual se produce el equilibrio de una droga entre la madre y el feto es del orden de 10 min (anestésicos), muchos superan la hora. Sin embargo, es más seguro asumir que todas las drogas atraviesan la placenta.

56 Penetración de fármacos a través del Peritoneo Las células del peritoneo están conectadas a través de uniones maculares, por lo tanto, los fármacos liposolubles o hidrosolubles, cargados y no cargados, inyectados intra-peritonealmente acceden a la sangre sin restricción y rápidamente. La excepción de las moléculas de gran tamaño molecular, que deben atravesar el peritoneo por pinocitosis.

57 Penetración de fármacos a través del pulmón Las células alveolares se conectan entre si por zonas de oclusión y por tanto no existe dificultad en el ingreso de fármacos liposolubles. Estas células son extremadamente ricas en vesículas y su citoplasma es escaso, características que permiten que existan muchas fenestras transcientes formadas por la fusión de vesículas ubicadas sobre ambos lados de la célula. Esto daría cuenta de la rápida absorción de compuestos hidrosolubles como la nicotina.

58 III. FACTORES QUE ALTERAN LA ABSORCIÓN Las diferencias en la absorción de los fármacos dependen principalmente de la preparación farmacéutica y de la vía de administración, pero también puede ser alterada por otros factores. a. Factores fisiológicos. En los recién nacidos como en los prematuros, los ancianos y durante el embarazo se pueden presentar alteraciones en la absorción. Por vía oral, debido a alteraciones en el pH y la motilidad intestinal; por vía intramuscular o subcutánea, por alteraciones del flujo sanguíneo.

59 b. Factores Patológicos. La absorción oral puede afectarse cuando hay vómitos, diarrea y enfermedades digestivas que alteran el vaciamiento gástrico, el tránsito intestinal o la superficie de absorción. Por vía intramuscular y subcutánea son importantes las alteraciones que produce la insuficiencia cardiaca y el choque hemodinámico debido a la reducción del flujo sanguíneo.

60 c. Factores iatrogénicos. Lo más frecuente es que estos factores reduzcan la velocidad de absorción, disminuyendo la concentración máxima y alargando el tiempo en que ésta se alcanza, lo cual puede reducir el efecto de las dosis únicas. Entre ellos podemos mencionar: Factores que afectan la absorción directamente por formación de precipitados que impiden la absorción o indirectamente por producir cambios en el pH, la motilidad intestinal o el flujo sanguíneo.

61 La absorción de los fármacos administrados por vía oral puede afectarse por el contenido en grasas de los alimentos. Así, ellos pueden reducir la velocidad de absorción y la cantidad absorbida, pero también pueden no alterarla o incluso aumentarla. La importancia de este factor es muy variable y casi irrelevante desde el punto de vista clínico, por lo que se prefiere administrar los fármacos con las comidas para mejorar el cumplimiento terapéutico. Existen excepciones como es el caso de la isoniazida, la rifampicina, la penicilina o las tetraciclinas que deben administrarse 2 horas antes de las comidas.

62 En general los factores que afectan la absorción gastrointestinal son: La velocidad de evacuación gástrica. Peristaltismo intestinal. Concentración, rapidez de disolución, coeficiente de partición (liposolubilidad). Presencia de alimentos. Compuestos muy liposolubles no son absorbidos porque no se dispersan en el tracto gastrointestinal.

63 IV. CINÉTICA DE ABSORCIÓN La cinética de absorción engloba los procesos de liberación del fármaco desde su forma farmacéutica, su disolución, su absorción propiamente dicha y su eliminación sistémica. El conocimiento de ella nos permite cuantificar la velocidad de entrada del fármaco en la circulación sistémica.

64 1. Velocidad de absorción y cantidad absorbida. La velocidad de absorción medida como el número de moléculas de un fármaco que se absorbe en la unidad de tiempo, depende de la constante de absorción y del número de moléculas del fármaco que se encuentran en solución en el lugar de la absorción. La constante de absorción indica la probabilidad que tiene una molécula de absorberse en la unidad de tiempo elegida.

65 Ejemplo: K ab de 0,03 hr -1 indica que en una hora se absorberá aproximadamente el 3% de las moléculas en solución. La semivida de absorción (t 1/2a ) es el tiempo que demora en reducirse a la mitad el número de moléculas que deben absorberse y corresponde a: t 1/2a = 0,693 / K ab Por lo tanto, cuanto más rápida sea la absorción de un fármaco, mayor será su K ab y menor su vida media.

66 2. Tipos de cinética de absorción. a. Absorción de orden 1 Este tipo es característico de la absorción de la mayoría de los fármacos. En este caso la velocidad de absorción disminuye con la cantidad de fármaco que queda por absorberse. Por lo tanto, el número de moléculas que se absorbe en la unidad de tiempo disminuye con el tiempo en forma exponencial. Dicha curva se puede linealizar si se expresan las concentraciones en una escala semilogarítmica, siendo la K ab la pendiente de dicha recta.

67 b. Absorción de orden 0 Es característica de las formas de administración como la perfusión intravenosa continua, la administración de gases anestésicos, los preparados de absorción mantenida intramusculares, subcutáneas o dérmicas y los preparados orales de liberación lenta. El número de moléculas que se absorbe en la unidad de tiempo permanece constante durante todo o la mayor parte del proceso de absorción. Esto sucede porque las moléculas absorbidas se reponen desde el depósito externo.

68 Por vía intramuscular, la cantidad de fármaco absorbida se considera que es igual a la administrada y suele expresarse por el área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas (AUC). Por cualquier otra vía es posible que la cantidad absorbida sea inferior a la dosis administrada debido a la preparación farmacéutica y a la eliminación pre- sistémica.

69 Así, la cantidad de droga absorbida por vía extravascular corresponde al producto de la dosis administrada (D) por la fracción de absorción correspondiente a la forma farmacéutica y a la vía de administración utilizadas (f): Cantidad absorbida = D x f

70 CINÉTICA DE ORDEN 1 Y 2 Investigue: Para una reacción de orden 1 y una de orden cero: ¿Cómo sería el gráfico directo: Porcentaje del fármaco que queda por absorberse vs tiempo?

71 La fracción de absorción biodisponible (f) es la fracción de la dosis administrada que llega a la circulación sistémica inalterada. Se calcula dividiendo el área bajo la curva obtenida tras la administración extravascular (AUC ev ) por la obtenida por vía intravenosa (AUC iv ), teniendo en cuenta la dosis administrada por cada vía y el clearence (Cl) del individuo. (AUC ev) (Dosis iv / (peso x Cl iv] f = ---------- x ------------------------------ (AUC iv)(Dosis ev / (peso x Cl ev)

72 Biodisponibilidad: indica la velocidad y la cantidad inalterada de un fármaco que accede a la circulación sistémica y por lo tanto, está disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto. La biodisponibilidad de un fármaco depende no sólo de los procesos de absorción, sino además, de los de distribución y eliminación. Cuando la distribución y la eliminación permanecen constantes, las variaciones reflejan diferencias en la absorción del fármaco, ya sea en la velocidad de absorción y/o en la cantidad absorbida.

73 “Nunca enseño a mis alumnos; lo único que hago es darles los medios para que aprendan” Albert Einstein (1879 - 1955)