Resistencias a antimicrobianos José María Molero García Grupo de enfermedades infecciosas semFYC, SoMaMFyC.

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1 Resistencias a antimicrobianos José María Molero García Grupo de enfermedades infecciosas semFYC, SoMaMFyC

2 Streptococcus pneumoniae

3 Betalactámicos Macrólidos Fluorquinolonas Resistencia del neumococo

4 Resistencia a antibíóticos de los principales microorganismos respiratorios Estudios faringocat [2007], Skar [2005], Sauce-4[ 2006]. Oteo J. J Antimicrobial Chemotherapy 2001. 47,215-218 Oteo J. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2003: 21(1):12-9 Antibióticos Stp. pyogenes NeumococoH. influenzaeM. catharralis Penicilina00,9-25%*15,7 %88-100% Amoxicilina01-5%* Amox-Clavul01-4%*0,1%0 Cefuroxima Ax020-30%00 Eritr/Clar/Azitr19.4%25-35% Eritro/Claritr 20-30% Resto < 1-5% 0 Josa/Midecam9%0 Clindamicina10%0 Telitromicina5%<1%00 Levo/Moxiflox0<1%00 [*] Dosis altas de amoxicilina

5 N=2559 2006-7 SusceptibleIntermediaResistenciaPunto corte Penicilina (oral) 77.122.00.9 ( ) 0.06, 0.12-1, 2 Penicilina (parenteral) 99.80.20.0( ) 2, 4 8 Ampicilina 93.4NA1,5 ( ) 2 Amoxicilina-clavul 94.84.01.2 ( ) 2, 4, 8 Cefuroxima axetilo 94.54.31.3 1, 2, 4 Cefaclor 79.12.019.0 1, 2, 4 Eritromicina 78.9-21.1 0.25, 0.5, 1 Claritromicina 78.20.920.9 0.25, 0.5, 1 Azitromicina 77.61.620.8 0.5, 1, 2 Ciprofloxacino 97.0NA2.2 1 Levofloxacino 97.61.90.5 2, 4, 8 Pérez-Trallero E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:2953 – 9. Actividad in vitro frente a Streptococcus pneumoniae en España

6 Neumococo: evolución de las resistencias SAUCE IV

7 Neumococo. Factores de riesgo de cepas resistentes a ß-lactámicos Edad: > 65 años, niños 65 años, niños < 5 años, procedentes de guarderías Tratamiento reciente (3 meses) con betalactámicos y/o esteroides Inmunosupresión Alcoholismo Sospecha de aspiración Presencia de 2 ó más comorbilidades (EPOC, ICC, VIH) Institucionalizado / asistencia a centro de día Hospitalización reciente Episodio de neumonía durante el año previo (presentación grave de la neumonía)

8 Neumococo. Resistencia a Macrólidos Asociación entre resistencia a MACRÓLIDOS y disminución de la sensibilidad a PENICILINAS Oteo J. J Antimicrobial Chemotherapy 2001. 47,215-218

9 Mecanismos de resistencia a Macrólidos a Streptococos Mecanismos de resistencia a Macrólidos a Streptococos Fenotipo MLSB (gen ermB)Fenotipo M (gen mefA) Acción de las metilasas, sobre la subunidad 23S del ARN ribosomal Unión deficiente a la molécula diana Alteraciones en los mecanismos de expulsión activa o bombeo del antibiótico. Resistencia de alto nivel (CMI > 64 µg/ml). No se vence aumentado la dosis del macrólido Resistencia de nivel bajo-intermedio. Podría compensarse aumentando de las dosis del macrólido Resistencia TOTAL Resistencia TOTAL: cruzada a todos los macrólidos (M), Lincosamidas (L) y estreptograminas B (SB). Resistencia PARCIAL: Resistencia PARCIAL: Macrólidos 14 y 15 átomos (eritro/claritro/ azitromicina) Sensibilidad lincosamida Sensibilidad: Macrólidos 16 átomos (josa/midecamicina), lincosamidas y estreptograminas. No resistencia frente a Ketólidos Neumococo : 80%-90% S. pyogenes: 30.5% Neumococo: 10%-20% S. pyogenes : 67.8% Asociado a fracasos terapéuticos (neumococo) 22 TOTAL PARCIAL

10 Resistencia a la penicilina Edad inferior a 5 años Adquisición nosocomial de la NAC Raza blanca Ingresos hospitalarios previos Factores de riesgo de neumococo resistentes a macrólidos

11 Actividad de macrólidos frente a Streptococus Pneumoniae y atípicos Streptococus Pneumoniae (CMI90 g/L)Penicilina sensible Penicilina resistente Eritromicina sensible Erictromicina resistente Eritromicina0,03 - 10,03 - > 640,03> 64 Claritromicina< 0,20,03 - > 640,03> 32 Azitromicina< 10,1 - > 641> 64 Telitromicina< 0,03< 0,06< 0,03< 0,5 Patógenos atípicos (CMI90 mg/L)Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae Eritromicina0,2< 0,010,25 Claritromicina0,01< 0,010,5 Azitromicina< 1< 0,010.5 Telitromicina0,06< 0,010,25

12 Factores de riesgo de patógenos no habituales resistentes PatógenoFactores de Riesgo Neumococo resitente a FQ Edad avanzada Domicilio institucionalizado Adquisición nosocomial de la infección Exposición previa a fluoroquinolonas (4 meses antes) Aislamiento de la cepa en esputo Resistencia a la penicilina EPOC Bacilos entéricos Gram(-) Institucionalizados en residencias Enfermedad cardiopulmonar de base Comorbilidad múltiple ( 2) Antibioterapia reciente Pseunomona aeruginosa Enfermedad estructural del pulmón (bronquiectasies) Corticoterapia mantenida (10 mg prednisona/día Antibioterapia de amplio espectro durante 7 días (último mes) Malnutrición

13 Streptococcus pyogenes

14 Pérez-Trallero E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:2953 – 9. Actividad in vitro frente a Streptococcus pyogenes en España N= 2,287 2006-07 SusceptibleIntermediaResistenciaPunto corte (μg/ml) Penicilina100--0.12 Ampicilina100--0.12 Eritromicina80.60.419.00.25, 0.5, 1 Claritromicina80.92.616.50.25, 0.5, 1 Azitromicina81.17.311.60.5, 1, 2 Levofloxacino100--2, 4, 8 Telitromicina: 5.8% (95% por gern ERM)

15 Mecanismos de resistencia a Macrólidos a Streptococos Mecanismos de resistencia a Macrólidos a Streptococos Fenotipo MLSB (gen ermB)Fenotipo M (gen mefA) Acción de las metilasas, sobre la subunidad 23S del ARN ribosomal Unión deficiente a la molécula diana Alteraciones en los mecanismos de expulsión activa o bombeo del antibiótico. Resistencia de alto nivel (CMI > 64 µg/ml). No se vence aumentado la dosis del macrólido Resistencia de nivel bajo-intermedio. Podría compensarse aumentando de las dosis del macrólido Resistencia TOTAL Resistencia TOTAL: cruzada a todos los macrólidos (M), Lincosamidas (L) y estreptograminas B (SB). Resistencia PARCIAL: Resistencia PARCIAL: Macrólidos 14 y 15 átomos (eritro/claritro/ azitromicina) Sensibilidad lincosamida Sensibilidad: Macrólidos 16 átomos (josa/midecamicina), lincosamidas y estreptograminas. No resistencia frente a Ketólidos Neumococo : 80%-90% S. pyogenes: 30.5% Neumococo: 10%-20% S. pyogenes : 67.8% Asociado a fracasos terapéuticos (neumococo) 22 TOTAL PARCIAL

16 Evolución de la resistencia a eritromicina de Str. pyogenes por fenotipo MLSB en España Pérez-Trallero E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:2953 – 9.

17 Haemophilus influenzae

18 N= 2,736 2006-07 SusceptibleIntermediaResistente Ampicilina/amoxicilina 83.92.913.3 Amoxicilina-clavulanico 99.7-0.3 Cefuroxima axetilo 99.30.60.1 Cefaclor 97.82.2- Claritromicina 99.30.7- Azitromicina 100-- Ciprofloxacino 99.8-0.2 Levofloxacino 99.9-0.1 Actividad in vitro frente a Haemophilus influenzae en España Pérez-Trallero E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:2953–9 J Antimicrob Chemother 2005 56(4):780-782 Richter SS. J Antimicrob Chemother. 2008;61(3):603-11.

19 Pérez-Trallero E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:2953 – 9. Evoluciòn de la resistencia de Haemophilus influenzae a amoxicilina en España. SAUCE 4 BLNAR Betalactamasas % de Resistencias

20 Escherichia coli

21 Uropatógenos. Resistencias de interés clínico E. coli Todas las enterobacterias GRAM (-) Quinolonas Betalactámicos Betalactamasas de espectro entendido

22 Estudio ARESC E. coli (n= 515) Proteus mirabilis (n = 28) Klebsiella pneumoniae (n = 15) Otras enterobacterias (n= 16) Staph.saprophyticus (n= 29) Otros GRAM (+) (n = 33) Otros (n = 14) Ácido nalidíxico 73,5%85,7%93,3%91,6%NT-100,0% Ciprofloxacino88,1%96,4%100,0% 82,3%100,0% Fosfomicina trometamol 97,2%92,5%93,3%91,6%NT95,2%75,0% Nitrofurantoína94,1%0%6,6%33,3%96,5%97,00% Ampicilina35,3%60,7%0% 68,9%86,6%0% Amoxicilina-Ac. clavulánico 77,6%100,0% 41,6%100,0%92,8%100,0% Cefuroxima Ax. 75,3%100,0% 75,0%100,0% 50,0% Cotrimoxazol66,2%57,1%100,0%83,3%93,1%84,6%50,0% Sensibilidad de los uropatógenos identificados a diversos antibióticos ITU no complicada (mujeres) J. Palou et al / Med Clin (Barc). 2011;136(1):1–7 784 mujeres españolas con ITU baja no complicada, entre 18 y 65 años Amoxi/Clavulanico: 18,6% cepas con sensibilidad intermedia y 3,6% cepas resistentes. Cefuroxima axetilo: 22,9% cepas con sensibilidad intermedia y 1,7% cepas resistentes. NT: no se testó la sensibilidad frente a estos antibióticos.

23 Sensibilidad de Escherichia coli en función de la edad de la paciente AntibióticoPremenopáusica (n = 380) Posmenopáusica (n = 135) Ampicilina35,0%36,2% Amoxicilina- Ac. clavulánico 79,9%73,2% Cefuroxima78,3%69,6% Ciprofloxacino90,3%83,3% Cotrimoxazol67,6%65,9% Fosfomicina trometamol 97,4%97,8% Nitrofurantoína93,8%93,5% J. Palou et al / Med Clin (Barc). 2011;136(1):1–7

24 Resistencias de enterobacterias a ß-lactamasas de espectro extendido (BLEE) Enzimas producidas por bacilos Gram (-) E. coli, klebsiella pneumoniae Enterobacter sp Pseudomonas aeruginosa Inactivan a casi todos los betalactámicos Penicilinas Cefalosporinas de 1ª,2ª G y 3ª G (ceftriaxona, ceftazidima) Monobactámicos (aztreonam) Menor sensibilidad de otros antibióticos Aminoglucósidos, Tetraciclina TMP-SMX Quinolonas Mayor sensibilidadCarbapenemas (Impenden, Meropenem, Ertapenem) Cefamicinas (Cefoxitina, cefotetán) Fosfocina ß-lactámico con inhibidor de ß-lactamasas

25 Actividad se antibióticos frente a BLEE

26 Cepas E. coli, productoras de betalactamasas de espectro extendido 2000: Prevalencia: 0.47% (E. coli) 50% comunitario 2003: Prevalencia: 1.7% (E. coli) 79.5% comunitario 2006: Prevalencia: 5.2% (E. coli), 2.4% (Klebsiella spp), 2.2% (P. aeruginosa) y 1% (Proteus mirabilis) 70% de E. coli BLEE presentan multirresistencia Factores de riesgo Edad avanzada (> 65 años) Diabetes mellitus Hospitalización previa Infecciones urinarias de repetición Administración previa de antibióticos Sondaje vesical y anormalidades del TUo Journal of antimicrobial Chemotherapy 2006; 57:780-3