Dr. Adrián Montealegre.

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1 Dr. Adrián Montealegre

2 Definición Es un grupo de Trastornos del estado de ánimo, en el que se pueden presentar, episodios maniacos, hipomaniacos, depresivos o mixtos. Entre estos episoidios el paciente puede estar por tiempos eutímico.

3 HISTORIA Los antiguos griegos ya hacían mención a un estado de locura delirante con ánimo exaltado. Kraepelin fue el primero en agrupar todas las formas de melancolía y manía en el término de enfermedad maníaco-depresiva. Para él todas las formas tenían una base hereditaria común, se alternaban una a otra, permitían intervalos libres de síntomas, recurrían y podían presentarse juntos en un mismo episodio.

4 Cade en 1949, descubre las propiedades antimaniacas del Litio.
En 1957 Leonhard observó que algunos pacientes tenían historia tanto de depresión como de manía, mientras que otros solo tenían historia de depresión. Los pacientes con historia de manía (aquellos a los cuales llamó bipolares) tenían una alta incidencia de manía en sus familias cuando los comparaba con aquellos que tenían solamente historia de depresión (a los cuales llamó monopolares).

5 Dunner et al. en 1976, sugieren subdividir el Trastorno bipolar
tipo I, pacientes con historia de manía lo suficientemente severa como para requerir hospitalización (muchos de estos cuadros se acompañan de síntomas psicóticos). tipo II, que tienen una historia de hipomanía además de tener una historia previa de depresión mayor que requirió hospitalización

6 Akizkal, 1999. describe varios tipos de Bipolar:
TAB1/2: TEA, Episodio maniaco. TABI: al menos una manía. TAB I1/2: depresiones con hipomanías prolongadas. TAB II: depresión recurrente con Hipomanía. TAB II1/2: depresiones ciclotímicas.

7 TABIII: depresiones mas hipomanias por antidepresivos.
TABIII1/2: depresiones mas ciclotimia, mas abuso de sustancias. TABIV: depresiones en hipertimia o historia familiar para TAB.

8 Epidemiología 10% de las personas con algún trastorno depresivo desarrollan algún tipo de TAB. TABI tiene una prevalencia, de 0,6 a 2% en muestras poblacionales, sin diferencia de género, manteniendose el hallazgo estable entre culturas y grupos étnicos. TABII: 0,2 a 3% mas frecuente en mujeres. Ciclotimia: 1%

9 Puede iniciarse a cualquier edad, siendo más frecuente el inicio entre los 15 y 25 años, con una media de aparición a los 21 años. El inicio posterior a los 60 años esta más relacionado con patología médica y menos incidencia familiar.

10 La edad de inicio temprano se ha asociado con un curso mas severo, una historia familiar de TAB, mayor influencia genética y tendencia a padecer de múltiples episodios. Las tasas de recurrencias en los primeros 5 años son de 73% y dos terceras partes de los pacientes tienen múltiples recaíadas.

11 Se ha calculado que la latencia de hacer el diagnóstico de TAB es de 8 años y cerca del 50% de los casos se diagnostican errónea-mente con depresiones, de un 18 a 40% con esquizofrenia, dado que se tiende a pensar que los síntomas psicóticos son exclusivos de la esquizofrenia.

12 El riesgo de suicidio a lo largo de la vida es de cerca del 15%.
El estrés ambiental se ha relacionado con el desencadenamiento de episodios maniacos o depresivos, así como abuso de OH, sustancias y alteraciones persistentes del sueño.

13 ETIOPATOGENIA Se desconoce la causa y al momento no se dispone de marcadores biológicos, ni de pruebas de laboratorio que confirmen el diagnóstico. Hasta mediados del siglo XIX se consideraron solo los factores psicológicos en la génesis de la enfermedad, teoría que se ha complemen-tado con anomalías endocrinológicas y estructurales.

14 Se calcula que un paciente bipolar tiene una probabilidad de un 75% de tener un familiar bipolar.
El riesgo de un sujeto con familiares bipolares es de un 3,7% a 17,5% de desarrollar la enfermedad.

15 Un padre con TAB el riesgo para el hijo es de un 25%.
Si ambos padres son TAB el riesgo aumenta a un 75%. En gemelos monocigotos el riesgo es de un 70%, para los dicigotos la concordancia media es de 16%. Los cromosomas que mayormente han mostrado ligamiento para TAB son, 18, 21, 12, 4 y X.

16 Lesiones estructurales que llevan a síntomas maníacos, éstas se ubican generalmente a nivel de la región basotemporal, estructuras paratalámicas y lóbulo frontal medial inferior. Estudios con PET de pacientes con manía después de una lesión cerebral revelan un metabolismo reducido en la porción inferior del lóbulo temporal derecho.

17 En la TAC se ha encontrado atrofia cerebelosa (Lippman et al
En la TAC se ha encontrado atrofia cerebelosa (Lippman et al., 1982); en la RM, disminución bilateral del lóbulo temporal medial (controversial) (Altshuler et al., 1991), aumento de los ventrículos laterales (o rango ventrículo/ cerebro aumentado) principalmente en varones y de carácter progresivo.

18 A los 5 años el 75% de los pacientes ha tenido un episodio recidivante, principal-mente pacientes con TAB tipo I [1.5 veces más]; la polaridad del primer episodio y el recidivante es concordante en un 80.8% (Faedda et al., 1993).

19 el 90% o más de los pacientes maníacos se mostraban hiperactivos, tenían una disminución de la necesidad de sueño, o tenían aumento de la fluidez verbal. La autoestima estaba aumentada entre un 70-80% (incluida la grandiosidad) y el % de los pacientes presentaban algún grado de desinhibición (sexual o social)

20 Entre el 90-100% de los pacientes presentaban distraibilidad.
Las ideas delirantes se presentan en un 48% de los casos, de los cuales aproximadamente la mitad son de tipo grandioso y de 1/4 a 1/3 son de tipo persecutorio.

21 En promedio el 15% de los pacientes presenta alucinaciones principalmente auditivas, menos frecuentemente visuales y excepcionalmente olfatorias. Un 58% de los pacientes presentan historia de síntomas psicóticos.

22 Otros síntomas comunes son: comporta-miento errático y desinhibido (promiscui-dad, gasto excesivo de dinero...), baja tolerancia a la frustración, anorexia y disminución de peso, hiperexcitabilidad euforia, apetito sexual incrementado, ropas coloridas y mal combinadas (inatención a la apariencia personal), actitud amenazante, fuga de ideas,

23 Graforrea, lenguaje incoherente por mo-mentos con tangencialidad, neologismos, circunstancialidad y juicio alterado. Puede acompañarse de síntomas catató-nicos (estupor, mutismo, negativismo, y posturismo) o de síntomas depresivos en forma concomitante. En algunos casos, el disturbio puede manifestarse como irri-tabilidad.

24 El primer episodio de un paciente con TAB puede ser maníaco, hipomaníaco, mixto o depresivo. Hasta dos tercios de los pacientes con TAB presentan un episodio depresivo como primera manifestación del trastorno. Este episodio depresivo suele darse con características atípicas como retardo psicomotor e hipersomnia, durando unas pocas semanas o meses.

25 Cuando el episodio depresivo presenta características psicóticas o se da en edades tempranas (pubertad) o es secundario a un parto, la predictibilidad de un curso bipolar es mayor aún. El otro tercio de los pacientes exhibe un episodio maníaco psicótico severo con características esquizofreniformes como primera manifestación.

26 Los estresores psicosociales están impli-cados en la aparición de los primeros episodios en un 60% de los casos, pero pasan a ser poco importantes para el desencadenamiento de episodios posteriores (36%). El episodio maníaco también puede ser desencadenado por el tratamiento con antidepresivos.

27 El curso del TAB es variable, pero en general los ciclos pueden hacerse más cortos con cada recurrencia, es decir que los episodios se vuelven más frecuentes con el paso del tiempo, aunque se alcan-za cierta estabilidad en la frecuencia luego de 3 a 5 episodios.

28 Depresión Bipolar El trastorno bipolar suele comenzar en torno a un 60% de los casos por un episodio depresivo. Por lo que resulta frecuente la confusión diagnóstica.

29 Depresión Bipolar Fenomenológicamente se han tratado de diferenciar los episodios depresivos de la enfermedad bipolar de la enfermedad unipolar. A la fecha no se han determinado síntomas patognomónicos de la depresión bipolar, se han propuesto una serie de síntomas o factores que podrían sugerir al clínico que se está frente a un paciente con depresión bipolar.

30 Depresión Bipolar Curso de la enfermedad: inicio mas temprano, duración corta de los episodios y mas episodios previos. Sintomatología: minusvalía, baja autoestima, aislamiento, hipersomnia, hiperfagia y ganancia de peso, labilidad afectiva y síntomas psicóticos. Examen mental: Hipobulia y retraso psicomotor. Historia familiar: positivo para Enfermedad Bipolar.

31 Depresión Unipolar Curso de la enfermedad: inicio tardío, episodios mas prolongados, menos episodios previos. Sintomatología: insomnio inicial, pérdida de apetito, quejas somáticas. Examen mental: Niveles altos de actividad. Historia familiar negativa para Enfermedad Bipolar.

32 El trastorno afectivo bipolar I
Es el más diagnosticado de todos los subtipos. Esto posiblemente se debe a la severidad de sus episodios y a la frecuente necesidad de intervención urgente y hospitalización durante las crisis. Se caracteriza por la presencia de episodios maníacos (de diversos grados de severidad) que suelen alternarse con episodios depresivos mayores.

33 El trastorno afectivo bipolar II
Puede ser más común que el TAB I, pero menos diagnosticado. Hasta un 30% de los pacientes con un trastorno depresivo mayor inicialmente diagnosticado puede culminar con este nuevo diagnóstico. Se diferencia del TAB I por la ausencia de episodios maníacos y la presencia de episodios hipomaníacos que suelen alternarse con episodios depresivos mayores.

34 El trastorno ciclotímico
Es una forma menos severa del trastorno bipolar con inicio insidiosos y episodios de depresión leve (subsindromal) e hipomanía, pero con alto riego suicida y altas tasas de depresión personal y fami- liar y menor respuesta al tratamiento.

35 SUBTIPOS Subtipos de trastornos bipolares tales como ciclaje rápido, ciclaje estacional y manía de inicio temprano o tardío pueden ser usados para diferenciar grupos de pacientes posiblemente con diferentes trastornos neurobiológicos.

36 . Episodio mixto (manía disfórica)
El episodio mixto puede ser definido como la presencia simultánea de síntomas maníacos y depresivos. Su aparición es más frecuente en individuos jóvenes y en mayores de 60 años con trastorno bipolar y son más comunes en hombres que en mujeres.

37 Su comienzo es más gradual que el de un episodio maníaco puro y puede evolucio-nar a partir de un episodio maníaco o de un episodio depresivo (71% de las veces) o ser la primera manifestación. Se ha observado una predominancia de polaridad depresiva en el episodio subsecuente al estado mixto (57%).

38 Se caracteriza por disforia, rabia, ataques de pánico, habla apresurada, agitación, ideación suicida, insomnio severo, grandiosidad, hipersexualidad, ideas de persecución y confusión . La manía disfórica parece pertenecer a un subtipo de manía de mayor severidad

39 Ciclaje rápido Un 15% a 20% de los pacientes, principalmente mujeres (70%-90%, quizá por el efecto de las hormonas gonadales sobre el ciclo circadiano), con trastorno bipolar son cicladores rápidos, ya que presentan 4 o más episodios de depre-sión, manía o hipomanía al año, a veces sin períodos de eutimia.

40 El ciclado rápido se presenta más tardíamente en la enfermedad (80%) y se inicia más frecuentemente con un episodio depresivo. Son factores que favorecen su aparición el hipotiroidismo, la menopausia, las epilepsias del lóbulo temporal, el retardo mental, el consumo de sustancias psicoactivas y medicaciones.

41 Criterios Diagnósticos
A. Un período diferenciado de un estado de ánimo anormal y persistentemente elevado, expansivo o irritable, que dura al menos 1 semana (o cualquier duración sí es necesaria la hospitalización). B. Durante el período de alteración del estado de ánimo han persistido tres (o más) de los siguientes síntomas (cuatro si el estado de ánimo es sólo irritable) y ha habido en un grado significativo:

42 1. autoestima exagerada o grandiosidad 2
1. autoestima exagerada o grandiosidad 2. disminución de la necesidad de dormir (ej., se siente descansado tras sólo 3 horas de sueño) 3. más hablador de lo habitual o verborreico 4. fuga de ideas o experiencia subjetiva de que el pensamiento está acelerado

43 5. distraibilidad (ej., la atención se desvía dema-siado fácilmente hacia estímulos externos banales o irrelevantes). 6. aumento de la actividad intencionada (ya sea socialmente, en el trabajo o los estudios, o sexualmente) o agitación psicomotora. 7. implicación excesiva en actividades placente-ras que tienen un alto potencial para producir consecuencias graves (ej., enzarzarse en compras irrefrenables, indiscreciones sexuales o inversio-nes económicas alocadas)

44 C. Los síntomas no cumplen los criterios para el episodio mixto.
D. La alteración del estado de ánimo es suficientemente grave como para provocar deterioro laboral o de las actividades sociales habituales o de las relaciones con los demás, o para necesitar hospitalización con el fin de prevenir los daños a uno mismo o a los demás, o hay síntomas psicóticos.

45 E. Los síntomas no son debidos a los efec-tos fisiológicos directos de una sustancia (p.ej. una droga, un medicamento u otro tratamiento) ni a una enfermedad médica (p. ej., hipertiroidismo). Nota: Los episodios parecidos a la manía que están claramente causados por un tratamiento somático antidepresivo (ej: un medicamento, terapia electroconvulsiva, terapéutica lumínica) no deben ser diagnosticados como trastorno bipolar I.

46 Criterios para el episodio mixto
A. Se cumplen los criterios tanto para un episodio maníaco como para un episodio depresivo mayor (excepto en la duración) casi cada día durante al menos un período de 1 semana. B. La alteración del estado de ánimo es suficientemente grave para provocar un importante deterioro laboral, social o de las relaciones con los demás, o para necesitar hospitalización con el fin de prevenir los daños a uno mismo o a los demás, o hay síntomas psicóticos.

47 C. Los síntomas no son debidos a los efec-tos fisiológicos directos de una sustancia (p. ej., una droga, un medicamento u otro tratamiento) ni a enfermedad médica (p. ej., hipertiroidismo). Nota: Los episodios parecidos a los mixtos que están claramente causados por un tratamiento somático antidepresivo (ej: un medicamento, terapia electroconvulsiva, terapia lumínica) no deben ser diagnostica-dos como trastorno bipolar I.

48 Criterios para el episodio hipomaníaco
A. Un período diferenciado durante el que el estado de ánimo es persistentemente elevado, expansivo o irritable durante al menos 4 días y que es claramente diferente del estado de ánimo habitual. B. Durante el período de alteración del estado de ánimo, han persistido tres (o más) de los siguientes síntomas (cuatro si el estado de ánimo es sólo irritable) y ha habido en un grado significativo:

49 1. autoestima exagerada o grandiosidad 2
1. autoestima exagerada o grandiosidad 2. disminución de la necesidad de dormir ( ej: se siente descansado tras sólo 3 horas de sueño) 3. más hablador de lo habitual o verborreico 4. fuga de ideas o experiencia subjetiva de que el pensamiento está acelerado

50 5. distraibilidad (ej: la atención se desvía dema-siado fácilmente hacia estímulos externos banales o irrelevantes) 6. aumento de la actividad intencionada (ya sea socialmente, en el trabajo o los estudios o sexual-mente) o agitación psicomotora 7. implicación excesiva en actividades placen-teras que tienen un alto potencial para producir consecuencias graves (ej:, enzarzarse en compras irrefrenables, indiscreciones sexuales o inversio-nes económicas alocadas)

51 C. El episodio está asociado a un cambio inequívoco de la actividad que no es caracte-rístico del sujeto cuando está asintomático. D. La alteración del estado de ánimo y el cambio de la actividad son observables por los demás.

52 E. El episodio no es suficientemente grave como para provocar un deterioro laboral o social importante o para necesitar hospitalización, ni hay síntomas psicóticos. F. Los síntomas no son debidos a los efectos fisiológicos directos de una sustancia (ej: una droga, un medicamento u otro tratamiento) ni a una enfermedad médica (ej: hipertiroidismo). Nota: Los episodios parecidos a los hipomaníacos que están claramente causados por un tratamiento somático antidepresivo (ej: un medicamento, terapia electroconvulsiva, terapia lumínica) no deben diagnosticarse como trastorno bipolar II.

53 Un gran número de pacientes bipolares no son adecuadamente diagnosticados o tratados, lo que agrava el curso de su enfermedad y la comorbilidad y carga económica que suponen.

54 Annals of General Psychiatry 2007, 6;27
El tratamiento esta limitado por que los medicamentos pueden ser eficaces en una fase y no ser efectivo para la otra fase por lo que la decisión terapéutica debe ser determinada específicamente para cada episodio y cada fase de la enfermedad (aguda, tratamiento a largo plazo y mantenimiento). Annals of General Psychiatry 2007, 6;27

55 Guías de Tratamiento Las Guías de Tratamiento facilitan la decisión clínica a la hora de prescribir un tratamiento. Existen problemas potenciales asociados como elevado costo-beneficio. Sesgo inducido. Evidencia insuficiente. Dificultades de seguimiento del algoritmo. Demandas por mala practica al desviarse del algoritmo.

56 Am J Psychiatry 161:1 January 2004
Definición Se considera a un medicamento regula- dor del afecto sí este es eficaz en el tratamiento de los síntomas de la fase aguda maniacal o depresiva y sí es efectivo en la profilaxis de los síntomas depresivos o maniacales de la enferme- dad bipolar (Bauer M. and Mitchner L., 2004) Am J Psychiatry 161:1 January 2004

57 Litio Es efectivo en todas las fases de la enferme-dad y en la prevención del suicidio. Su uso es fuertemente recomendado en todas las guías existentes. Aunque parece ser mas efectivo en la manía clásica que en la depresión. Su inicio de acción es relativamente lento, la mejoría clínica aparece entre 1 y 3 semanas.

58 Litio Su uso se limita al perfil de efectos secundarios y se reporta una tasa de abandono de 15% por efectos secundarios. Se supone buena respuesta en pacientes con curso episódico, con buen funcionamiento entre crisis y ausencia de ciclado rápido.

59 Litio En cuanto a efectos adversos sólo el 30% de los pacientes se queja de efectos leves y 20% no presentan efectos secundarios del todo.

60 Carbonato de Litio Rápida absorción por difusión pasiva.
Se recomienda tomar después de una comida con abundante agua, para prevenir la acción laxante, disminuir las molestias gastrointestinales (náuseas y diarrea) y los temblores en extremidades y aumentar la absorción. La deshidratación podría incrementar los niveles plasmáticos de Litio con dosis similares

61 No se une a proteínas plasmáticas.
Se alcanzan concentraciones estables a los 4 días (5-7) En LCR las concentraciones son aproximadamente la mitad de las plasmáticas, mientras en saliva, cerebro y glándula tiroides las concentraciones son más elevadas que las plasmáticas

62 No es metabolizado por ninguna vía y no posee acciones inhibitorias o estimulantes del sistema de la citocromo P450 Se excreta por vía renal en un 95%, pero es reabsorbido en un 80% a nivel del túbulo contorneado proximal, compitiendo con la diuresis del Na+ (ya que poseen un radio iónico de hidratación similar) Por esto debe administrarse con una dieta rica en sal.

63 Es más eficaz en el manejo profi-láctico del trastorno afectivo bipolar que en el manejo agudo del episodio maníaco, ya que su acción sólo viene a observarse al cabo de 7 a 10 días Este período de latencia se debe a que los efectos terapéuticos del Litio involucran la activación y modulación de una serie de proteínas intraneuronales.

64 la acción del Litio permite la regulación de las vías de transducción de señales en regiones críticas del cerebro. Tanto el efecto antimaníaco (alcanzado en días o semanas) como el antidepresivo (en semanas) pueden mantenerse indefinidamente sin desarrollar tolerancia e incluso un tiempo después de suspendida la terapia, ya que el Litio se acumula en la célula siendo su remoción menos eficiente que la del Na+ la acción del Litio permite la regulación de las vías de transducción de señales en regiones críticas del cerebro. Tanto el efecto antimaníaco (alcanzado en días o semanas) como el antidepresivo (en semanas) pueden mantenerse indefinidamente sin desarrollar tolerancia e incluso un tiempo después de suspendida la terapia, ya que el Litio se acumula en la célula siendo su remoción menos eficiente que la del Na+

65 INDICACIONES GENERALES
Tratamiento episódico del trastorno afectivo bipolar: En pacientes con episodios maníacos o depresivos en curso se ha observado una respuesta parcial o completa hasta en un 60% a 80% de todos los pacientes, con una latencia de inicio de respuesta de 5 a 10 días y requiriéndose de 6 a 8 semanas para una respuesta completa.

66 Profilaxis del TAB En un período de 2 años, cerca del 58% de los pacientes con TAB que tuvieron una respuesta inicial al litio y lo continúan tomando, estarán protegidos de una recurrencia. El Litio también ha demostrado ser eficaz en el control del trastorno ciclotímico

67 PREDICTORES DE BUENA RESPUESTA
Manía eufórica o grandiosa Manía con rasgos psicóticos consistentes con el afecto. Antecedente familiar de manía Ausencia de Trastornos de personalidad Personalidad premórbida ciclotímica Regreso a la normalidad entre los episodios de la enfermedad Secuencia episódica manía - depresión – eutimia Comienzo rápido de una depresión retardada Red social y familiar de apoyo adecuadas,

68 Profilaxis Los pacientes que necesitan ser hospitalizados una vez al año o cada dos años, necesitarán un tratamiento profiláctico ; de lo contrario, hasta un 73% de estos presentarán recaídas Existe evidencia para realizar la recomendación de utilizar la terapia profiláctica con Litio por un mínimo de 3 años en los pacientes que presenten un solo episodio maníaco.

69 DOSIFICACIÓN El Litio posee el más estrecho índice terapéutico de tods las medicamentos utilizadas en psiquiatría, por lo que es necesario el control regular de sus niveles plasmáticos. Iniciar con dosis de 600 mg al día en dosis fraccionadas, solicitar litemia a la semana niveles de 0,6 a 1,2 mEq/litro y readecuar la dosis, controlar con litemias semanales, 4 semanas y posteriormente mensuales por tres meses y posteriormente en forma semestral.

70 ANTES DE INICIAR TRATAMIIENTO
Pruebas tiroideas (Repitir cada 6 meses) Hemograma Electrolitos BUN y creatinina (depuración de creatinina > 100 ml. / min.) EKG (en mayores de 40 años) Sub unidad beta Control de peso cada 3 meses, posterior-mente de forma anual.

71 EVENTOS ADVERSOS Polidipsia [35.9%] y poliuria [30.4%] que obliga a descartar una diabetes insípida nefrogénica por una respuesta renal disminuida al estímulo de la hormona antidiurética (vasopresina). Se requiere bajar la dosis de Litio en un 50% y dar un diurético. En un 10-20% de los pacientes tratados por más de 10 años pueden presentarse nefritis intersticial, atrofia tubular o esclerosis glomerular y acidosis tubular renal, pero son cambios inespecíficos reversibles que no conducen a un compromiso de la función renal. Estos efectos al parecer, se disminuyen con la administración del ion en una sola toma diaria

72 EVENTOS ADVERSOS Trastornos cognitivos [28.2%] (memoria, procesos asociativos, razonamiento semántico, capacidad creativa) se han reportado como la principal causa de abandono de la medicación por parte del pacientes Los estudios han mostrado resultados contradictorios Estas quejas cognitivas corresponden a la atribución que el paciente ha hecho a los períodos hipomaníacos, como de ser fuente de creatividad

73 EVENTOS ADVERSOS La neurotoxicidad causada por el Litio puede ir desde el trastorno cognitivo, de memoria, dificultad para la concentración, confusión, debilidad, temblor y letargia, hasta el delirium, ataxia, convulsiones, coma y muerte, y puede presentarse más frecuentemente en pacientes con daño neurológico previo o en aquellos que toman CBZ concomitantemente En cuanto a otras entidades neurológicas, el Litio produce temblor fino [15%] que cede a b-bloqueadores (Propranolol, mg. antes de cada toma) y debilidad muscular al inhibir la síntesis y liberación de Acetilcolina, alterando la despolarización y la repolarización de la placa motora terminal

74 EVENTOS ADVERSOS Incremento de peso (de 2 a 12 kilos) [18.9%] que se produce en los primeros 6 a 12 meses y puede deberse a varias causas: Retención de fluidos que induce edema Polidipsia que conduce a ingesta de bebidas de alto contenido calórico, Hipotiroidismo inducido o exacerbado por el Litio Efectos sobre el metabolismo de carbohidratos y lípidos o aumento del apetito

75 El Litio prolonga el tiempo de recuperación del nodo sinusal, por lo que se pueden apreciar cambios reversibles del EKG Se han descrito arritmias supraventriculares y ventriculares debidas al Litio casi siempre en pacientes con enfermedad cardíaca preexistente

76 EVENTOS ADVERSOS Litio induce bocio benigno difuso hasta en el 3.6% de los pacientes Datos recientes hablan de prevalencias de hipotiroidismo en 5-35% de los pacientes. En un 2% a 30% de pacientes se pueden detectar autoanticuerpos tiroideos, disminución de la tiroxina sérica y niveles elevados de TSH posiblemente debido a la disminución en el acople de la hormona con el receptor Se maneja con Tiroxina y la descontinuación del Litio permite la desaparición del problema.

77 EVENTOS ADVERSOS Nauseas, vómitos, anorexia, diarrea y dolor abdominal que se presentan al comienzo del tratamiento, especialmente cuando se da el pico de concentración plasmática del litio y son de carácter transitorio

78 INTOXICACIÓN Cuando es temprana se manifiesta como temblor marcado, leve ataxia, náuseas, diarrea, visión borrosa, vértigo, confusión, rigidez en rueda dentada e incremento de los reflejos osteotendinosos. Se sospecha severidad cuando el paciente exhibe marcado temblor en las manos (intencional, con el movimiento), somnolencia, inquietud, mareo, lenguaje arrastrado (disartria), visión borrosa, tinnitus, vértigo, náuseas, vómito, diarrea severa, poliuria, hiperreflexia, espasmos musculares, ataxia, nistagmus, letargia, pérdida de concentración, estupor o coma, convulsiones, arritmias ventriculares, signos neurológicos focales y daños neurológicos que pueden ser irreversibles.

79 INTOXICACIÓN Diagnóstico: Litemia mayor de mEq / Lt. La diferencia en la relación litio intracelular y plasmático es importante en la determinación de la toxicidad, pues en las reacciones tóxicas varia la concentración de litio intracelular y no la concentración extracelular Tratamiento: El tratamiento para la toxicidad leve es la descontinuación del litio por 48 horas con hidratación adecuada

80 En caso de intoxicación severa o ingesta masiva (envenenamiento con Litio)
Hospitalizar Practicar lavado gástrico si la ingesta masiva es aguda Medir litemia cada 3 horas hasta llevar las concentraciones a < 1 mEq/Lt Líquidos abundantes I.V. (S.S. Al 0.9%) Diuréticos (Manitol o Acetazolamida) Hemodiálisis intermitente (Litemia mayor de 4 mEq / Lt) Bicarbonato de Na+.

81 CONTRAINDICACIONES En pacientes geriátricos el aclaramiento del Litio se disminuye al igual que su volumen de distribución, se recomienda reducir la dosis. falla renal crónica estable, el Litio podría usarse cautelosamente basándose en la determinación de la depuración de creatinina El Litio ha sido clasificado por la FDA en categoría D

82 Anticonvulsivantes Específicamente algunos de estos agen- tes impresionan mayor espectro de efectividad incluyendo episodios mixtos, disforia y ciclado rápido.

83 Carbamacepina Aprobada por FDA sólo para el tratamiento de la manía, la tasa de respuesta es similar a la reportada con el ácido valproico. En depresión la tasa de respuesta impresiona ser menor. La acción profiláctica en la depresión bipolar parece ser menor que la reportada para manía/episodios mixtos.

84 Carbamacepina Por otro lado induce el metabolismo de los antidepresivos, antipsicóticos y otros anticonvulsivantes.

85 CARBAMAZEPINA Posee una estructura similar a la Imipramina.
Su absorción es lenta, errática e impredecible por V.O. (principalmente en dosis vespertinas) Alcanza su Cmáx. a las 4 a 6 horas. Posee una biodisponibilidad del 75% a 85% que mejora con la administración concomitante con alimentos.

86 Su metabolismo es hepático (97%) dando lugar a un metabolito tan activo como el compuesto original pero más neurotóxico, CBZ-10,11-epóxido. Tiene una vida media inicial de hasta 3 días, En tratamientos prolongados es menor o igual a 20 horas (5-26) por la autoinducción enzimática, que presenta una máxima actividad a las 3 a 4 semanas de iniciado el tratamiento y persiste hasta por 2 a 3 meses.

87 Se une a las proteínas plasmáticas (albúmina) en un 73%-88%.
Tiene una amplia distribuciónen los tejidos. Las concentraciones plasmáticas estables se alcanzan después de 2 semanas

88 farmacodinamia En los primeros días de administración bloquea los canales de Na+ dependientes de voltaje tipo 2 disminuyendo el influjo de sodio e inhibiendo las descargas repetitivas de alta frecuencia o potenciales de acción en una forma dependiente de voltaje, frecuencia y uso.

89 Su efecto antimaníaco depende de mecanismos diferentes a los anticonvulsivantes
No se produce a los pocos días de iniciado el tratamiento, sino al cabo de varias semanas. La CBZ tiene la capacidad de incrementar la acetilcolina, disminuir el recambio de dopamina, disminuir la liberación de noradrenalina, el recambio de GABA y la actividad del AMPc y el GMPc, lo que podría ser relevante para sus efectos antimaníacos

90 Indicaciones En el manejo agudo de los episodios maníacos la CBZ ha demostrado ser tan eficaz como el Litio, pudiendo ser medicamento de primera elección cuando se presenta intolerancia al Litio, cuando hay historia o hallazgos de disfunción renal, cuando se presentan estados mixtos, en pacientes con marcada impulsividad y alto riesgo suicida o en cicladores rápidos

91 La Carbamazepina también exhibe respuestas similares al Litio en el manejo profiláctico
La Carbamazepina también ha probado ser efectivo asociada al Litio en el manejo de pacientes con trastorno afectivo bipolar refractario al Carbonato de litio solo, con reducciones de hasta un 83% en el número de episodios

92 Dosis Iniciar con 400 mg./día (6-8 mg./kg./día) e ir incrementando la dosis paulatinamente en 200 mg cada pocos días hasta alcanzar dosis cercanas a mg./día (14-16 mg./kg./día) Divididir en 2 a 3 tomas. La administración en una sola toma de la dosis diaria incrementa significativamente la presentación de efectos adversos.

93 ANTES DE INICIAR TRATAMIIENTE
Hemograma completo antes de iniciar la terapia (si el recuento de blancos es menor a 4000/mm3, pedir diferencial) y cada 2 semanas en los primeros 2 meses, para finalmente solicitarlo cada 2 a 3 meses. Pruebas de función hepática y renal. Niveles de hierro sérico y calcio. BUN Uroanálisis Electrolitos EKG Examen oftalmológico

94 Eventos adversos Los efectos adversos más comunes son mareos, ataxia, nistagmus, fatiga, visión borrosa, diplopia, náuseas y vómitos, que son dosis dependientes (30-50%) La neurotoxicidad (20%) puede resultar por niveles elevados Anemia aplástica y agranulocitosis (granulocitos < 1500 no relacionada con la dosis y que se presentan en un 80% de los casos en los 2 primeros meses de tratamiento

95 La sobredosis puede ser fatal, especialmente cuando se presentan ingestiones mayores de 6 gramos o se alcanzan niveles plasmáticos mayores de 80 mmol./Lt. Se acompaña de nistagmus, oftalmoplejia, signos extrapiramidales y cerebelosos, trastornos de conciencia, convulsiones y disfunción respiratoria. Por tener actividad anticolinérgica leve debe evitarse en lo posible en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho

96 Ácido Valproico Aprobado por la FDA para el tratamiento de la manía aguda con una tasa de respuesta de 50% comparada con placebo de 20-30%. Los pacientes responden relativamente rápido 1-2 semanas y se reporta mayor acción antimánica que el litio en pacientes con ciclado rápido y episodios mixtos.

97 Ácido Valproico En relación con la depresión bipolar sólo un estudio reporta efectividad ( Davis, L., Bartolucci A. and Petty F. , 2005) Estudios no controlados reportan menor efectividad en manía clásica cercana a un 30%, aunque parece tener propiedades antimánicas y su acción profiláctica en la depresión es de leve a moderada.

98 ÁCIDO VALPROICO - DIVALPROATO SÓDICO
Biodisponibilidad cercana al 100% con todas las presentaciones. Con el incremento de los niveles plasmáticos se observa un incremento exponencial de la fracción libre por saturación de las proteínas de unión. Unión a albumina del 70-90%, la cual se incrementa al ingerirlo con una dieta baja en grasas. l

99 El metabolismo hepático se lleva a cabo por glucuronización y por oxidación (CYP 3A4) dando lugar a varios metabolitos que se comportan como toxinas Cuando estos metabolitos se acumulan pueden conducir a la necrosis hepática y a veces, a la muerte

100 Farmacodinamia El efecto se debe posiblemente a cambios en el metabolismo del GABA, inhibiendo las enzimas que llevan a su catabolismo, incrementando su liberación, disminuyendo su recambio, activando la glutamato- descarboxilasa e incrementando la densidad de los receptores GABA.

101 Es particularmente efectivo en síntomas como ánimo elevado, disminución de la necesidad de sueño, excesiva actividad, grandiosidad y psicosis Puede ser superior al Litio en episodios de manía mixta con altos niveles de disforia

102 El espectro de eficacia del Valproato en pacientes cicladores rápidos ha sido determinado para manejo episódico y profiláctico del TAB Se utiliza solo, asociado o posterior al uso del Litio para la prevención Los efectos antimaníacos pueden incrementarse con la asociación de otros estabilizadores del estado de ánimo como Litio, Carbamazepina, hormona tiroidea y antipsicóticos

103 Dosis Diversos autores concuerdan en que inicialmente se utilicen dosis de 20 mg./kg./día en 3 tomas y para el sostenimiento, hasta 60 mg./kg./día ( mg./día en una sola toma en caso de Valproato). Una agresiva titulación de la dosis de Valproato para alcanzar las concentraciones terapéuticas al comienzo del tratamiento puede incrementar las oportunidades de respuesta al medicamento

104 Se ha determinado que los niveles plasmáticos deben encontrarse entre (150) mgr./ml. con el fin de saturar las proteínas plasmáticas, los cuales pueden ser alcanzados desde las primeras 24 horas sin mayores efectos adversos.

105 Efectos adversos Náuseas (23%)
Dispepsia, anorexia, diarrea, vómito (14%) (que se manejan con un anti-H2 como Famotidina o que disminuyen cuando se cambia el Ácido Valproico por Divalproato Sódico). Somnolencia (19%) Temblor en manos (en pacientes que toman más de 30 mg./kg./día, pero manejable con betabloqueadores), ataxia, vértigo (16%) Incremento de peso (hasta 44%)

106 Caída de pelo transitoria (2.6% a 12%)
Elevación de transaminasas y hepatopatía necrotizante fatal idiosincrática que puede ceder con la inmediata suspensión del anticonvulsivante. Pueden presentarse ocasionalmente leucopenia y trombocitopenia reversibles. Algunos recomiendan controles hepáticos y sanguíneos cada 6 meses con suspensión del Valproato en caso de elevaciones mayores de las transaminasas 2 a 3 veces los valores normales, pero pudiendo reinstaurarse tras la normalización

107 Journal of Psychiatry Research 2008; 1016
Lamotrigina Se inicia mas frecuentemente cuando los pacientes están eutímicos o presentan un episodio o subepisodio depresivo. La proporción de pacientes con síndrome depresivo disminuyó significativamente mientras la proporción de pacientes con eutimia y con subsíndrome depresivo aumento. Journal of Psychiatry Research 2008; 1016

108 LAMOTRIGINA Tiene una moderada unión a proteínas y no induce su propio metabolismo Estudios in vitro han postulado que disminuye la liberación de glutamato al activar canales de Na+ dependientes de voltaje en su fase refractaria estabilizando la neurona presináptica e inhibiendo la liberación patológica de glutamato.

109 LAMOTRIGINA Varios estudios plantean que en la depresión se presentan anormalidades en el sistema glutaminérgico y sugieren que el complejo del receptor NMDA sirve como una vía final común de la acción antidepresiva del medicamento Los antagonistas NMDA también producen un "down-regulation" de los receptores beta adrenérgicos a una magnitud similar a la de la Imipramina. Tiene un efecto dopaminérgico, al parecer por el bloqueo de los receptores NMDA.

110 Indicaciones Trastorno afectivo bipolar resistente (tipo I y II) en fase maníaca, mixta o depresiva (respuesta antidepresiva o estabilizadora del ánimo). Dosis de 100 a 250 mg. (141 mg. en promedio). Algunos pacientes requieren hasta 400 mg./ día para alcanzar una buena respuesta antidepresiva. Iniciar con 25 mg. (1 o 2 veces / día), incrementándola en 25 o 50 mg. cada 1 a 2 semanas. Si el paciente viene tomando Valproato iniciar con 12.5 mg./día con incrementos similares

111 Efectos adversos Mareo (38%) Ataxia (22%) Visión doble (28%)
Visión borrosa (16%) Sedación (14%) Cefalea (29%) Agitación, ansiedad, problemas de concentración, confusión, labilidad emocional, irritabilidad o manía Puede conducir a un severo rash cutáneo hasta en el 10% de los pacientes que la consumen a dosis elevadas desde el inicio, sola o concomitantemente con Valproato. Puede tener un robusto efecto antidepresivo y estabilizador del estado de ánimo, pero puede también precipitar un cambio de polaridad a un episodio maníaco

112 Antipsicóticos Los Típicos han sido tradicionalmente aceptados como primera línea de tratamiento en la manía aguda especialmente en Europa, se utilizan por su rápida acción pero se reporta en forma anecdótica que estos agentes inducen depresión.

113 Antipsicóticos Los Típicos han sido tradicionalmente aceptados como primera línea de tratamiento en la manía aguda especialmente en Europa, se utilizan por su rápida acción pero se reporta en forma anecdótica que estos agentes inducen depresión.

114 Antipsicóticos Los de segunda generación se considera que no inducen depresión, existen estudios que soportan su utilización en todas las fases de la enfermedad bipolar, ya sea como monoterapia o bien en forma combinada. Olanzapina, Risperidona, Quetiapina, Ziprasidona y Aripiprazol han sido aprobados por FDA para el manejo de la fase aguda de la manía.

115 Antipsicóticos Olanzapina es el que tiene mas estudios en el tratamiento de la enfermedad bipolar, ha sido aprobado por la FDA pero no por la EMEA para el manejo de la depresión bipolar pero sólo en combinación con fluoxetina, y para mantenimiento de aquellos pacientes que respondieron en la fase aguda del episodio maniacal.

116 Antipsicóticos Quetiapina es efectiva en ambas fases de la enfermedad bipolar siendo el único antipsicótico aprobado como monotera- pia, aunque aún no es clara su acción en los episodios mixtos y en el ciclado rápido.

117 Antidepresivos Sólo la combinación de Fluoxetina con Olanzapina ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de la depresión bipolar. Las guías recomiendan ser cauteloso, ya que el uso de antidepresivos es controversial en la enfermedad bipolar. Se recomienda la utilización de un eutimizante para prevenir el viraje a la manía/hipomanía que ha sido reportado especialmente con el uso de antidepresivos triciclicos.

118 Actas Esp Psiquiatr 2008;36 (suppl.2):53-61
Episodios depresivos leves o moderados Las medidas a tomar de forma escalonada serían las siguientes: 1. Usar eutimizantes. Las alternativas más recomendables son el litio, el valproato, la lamotrigina, la combinación olanzapina-fluoxetina y la quetiapina en monoterapia Combinación con otros eutimizantes, y en un segundo nivel se puede optar por la carbamazepina sola o en combinación Actas Esp Psiquiatr 2008;36 (suppl.2):53-61

119 Actas Esp Psiquiatr 2008;36 (suppl.2):53-61
2. Pacientes tratados con litio ajustar dosis en función de los niveles séricos. Optimizar los tratamientos que el paciente esté tomando (valproato o carbamazepina, Lamotrigina), dosis hasta el límite máximo, antes de asociar o cambiar a nuevos tratamientos. Actas Esp Psiquiatr 2008;36 (suppl.2):53-61

120 Actas Esp Psiquiatr 2008; 36(suppl.2):53-61
3. Si el empleo de eutimizantes no es suficiente añadir un antidepresivo. El riesgo de viraje a manía inducido por antidepresivos parece ser mayor en los pacientes con trastorno bipolar tipo I que en los tipo II. Actas Esp Psiquiatr 2008; 36(suppl.2):53-61

121 Actas Esp Psiquiatr 2008;36(suppl 2):53-61
4. El uso de antidepresivos sólo estaría justificado en los casos graves o resistentes, en los que podría pensarse también en la TEC como alternativa. Pacientes con trastorno bipolar parece que responden de forma más rápida y presentan menos recaídas que cuando se emplean antidepresivos. Actas Esp Psiquiatr 2008;36(suppl 2):53-61

122 Actas Esp Psiquiatr 2008;36(suppl.2):53-61
Episodios depresivos graves Deben considerarse como tales aquellos en los que aparezcan los siguientes marcadores de gravedad: Un nivel clínico de gravedad suficiente o ideación o tentativas suicidas. Resistencia a los tratamientos indicados para el tratamiento de la depresión bipolar leve o moderada o síntomas residuales subclínicos. Síntomas psicóticos. Ciclado rápido. Síntomas mixtos o manía disfórica. Actas Esp Psiquiatr 2008;36(suppl.2):53-61

123 Actas Esp Psiquiatr 2008;36(suppl.2):53-61
Las medidas a tomar de forma escalonada serían las siguientes: 1. Se recomienda el empleo preferente de litio, por su acción en la reducción del riesgo de suicidio. Actas Esp Psiquiatr 2008;36(suppl.2):53-61

124 Actas Esp Psiquiatr 2008; 36(suppl.2)53-61
2. Un segundo escalón estaría constituido por los antipsicóticos atípicos que han demostrado eficacia en el tratamiento de la depresión bipolar. Quetiapina: eficaz en ambas fases de la enfermedad, tanto en fase aguda como en mantenimiento, en monoterapia o combinación con otros eutimizantes. Actas Esp Psiquiatr 2008; 36(suppl.2)53-61

125 Actas Esp Psiquiatr 2088; 36(suppl.2)53-61
La combinación fluoxetina-olanzapina igualmente cuenta con estudios suficientes como para demostrar su eficacia en las formas graves de depresión bipolar. En este segundo escalón estaría también situada la lamotrigina, que ha demostrado también una cierta eficacia en el tratamiento agudo de la depresión. Actas Esp Psiquiatr 2088; 36(suppl.2)53-61

126 Actas Esp Psiquiatr 2008;36(Suppl.2):53-61
3. El valproato parece mejorar varias dimensiones de la morbilidad depresiva y reduce la probabilidad de recaídas depresivas en el trastorno bipolar en aquellos pacientes que han respondido al valproato en las fases de manía y en pacientes con un curso más grave de la enfermedad. Su mayor eficacia en los pacientes con ciclado rápido no ha sido demostrada en los estudios controlados. Actas Esp Psiquiatr 2008;36(Suppl.2):53-61

127 Actas Esp Psiquiatr 2008; 36(suppl.2):53-61
4. La carbamazepina parece ser eficaz en el tratamiento de la manía tanto aguda como mixta y en la prevención de nuevos episodios en el trastorno bipolar tipo II, pero no está tan clara su eficacia en la depresión bipolar. Actas Esp Psiquiatr 2008; 36(suppl.2):53-61

128 Actas Esp Psiquiatr 2008; 36(suppl.2):53-61
5. La hospitalización de los casos graves debe considerarse como una opción En pacientes con riesgo suicida. Pacientes inhibidos Pacientes con agitación psicomotora Si hay dudas respecto a la adherencia al tratamiento o si no cuenta con apoyo familiar. Actas Esp Psiquiatr 2008; 36(suppl.2):53-61

129 Actas Esp Psiquiatr 2008;36 (suppl.2):53-61
6. En caso de gravedad se pueden utilizar antidepresivos. La duración del tratamiento antidepresivo deberá ser menor que en el trastorno unipolar y se recomienda su retirada tras 3 meses de eutimia. En las depresiones bipolares que se cronifican hay datos que sugieren la eficacia de una combinación con antipsicóticos atípicos Actas Esp Psiquiatr 2008;36 (suppl.2):53-61

130 Actas Esp Psiquiatr 2008;36 (suppl.2):53-61
7. La terapia electroconvulsiva es igualmente una opción válida en los casos graves o resistentes o en aquellos que no toleren un tratamiento convencional. Actas Esp Psiquiatr 2008;36 (suppl.2):53-61

131 Actas Esp Psiquiatr 2008;36 (suppl.2):53-61
9. Si hay ansiedad asociada puede emplearse una benzodiazepina como el clonazepam, cuya utilización estaría justificada tan sólo en la fase aguda. 10. Cuando hay síntomas psicóticos asociados al cuadro depresivo deben emplearse antipsicóticos atípicos o aplicar terapia electroconvulsiva. Actas Esp Psiquiatr 2008;36 (suppl.2):53-61

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