Discrasias Plasmáticas Dr Patricio Duarte Sección Hematología Hospital Universitario Saavedra.

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1 Discrasias Plasmáticas Dr Patricio Duarte Sección Hematología Hospital Universitario Saavedra

2 NEOPLASIAS LINFOIDES Definición: Discrasias de células plasmáticas Alteración de uno o más clones de células plasmáticas, con producción de una para-proteína monoclonal (moléculas completas o fragmentos de las mismas). Daño potencial de órganos por infiltración plasmocitaria y/o por exceso de la paraproteína.

3 Células plasmáticas (plasmocitos) Función fisiológica: - Producción de Anticuerpos: Ig G Ig A Ig M Ig E Ig D - <4% de la celularidad de la médula ósea

4 NEOPLASIAS LINFOIDES CLASIFICACION: Discrasias de células plasmáticas “Gamapatía monoclonal de origen indeterminado” (MGUS) Mieloma : - plasmocitoma solitario - indolente - múltiple - difuso (leucemia a células plasmáticas) - Síndrome POEMS Linfoma linfoplasmocítico (Macroglobulinemia de Waldenström) Amiloidosis AL

5 Discrasias Plasmáticas GMOI*Mieloma sintomático Paraproteína < 3 g/dL+ en sangre y/o orina Células plasmáticas < 10 %> 10% Eventos que definen mieloma** NoSí Conducta ObservaciónTratamiento * Gamapatía monoclonal de origen incierto ** HyperCalcemia. Renal impairment. Anaemia. Bone disease Células plasmáticas >60% > de 1 lesión focal por RM Relación cadena liviana anormal/cadena liviana normal >100

6 “ MGUS ” Kyle RA, et al. Cecil textbook of medicine, 22nd edition. Elsevier; 2004. Size of Monoclonal (M) Protein and Risk of Progression to Myeloma or Related Malignancy M-Protein Size, g/dL Risk of Progression at 10 Yrs, % Risk of Progression at 20 Yrs, %  0.5 614 1.0716 1.51125 2.02041 2.52449 3.03464

7 Probabilidad de progresión a Mieloma Múltiple sintomático: NOTA: para GMOI (“MGUS”), la tasa de progresión es de 1% x año

8 FORMAS DE PRESENTACION CLINICA Discrasias de células plasmáticas: Insuficiencia medular Paraproteinemia Compromiso óseo Alteraciones renales Hipercalcemia Infecciones

9 Kyle RA, et al. Mayo Clin Proc. 2003;78:21-33. FORMAS DE PRESENTACION CLINICA: Al diagnóstico 11% of patients are asymptomatic or have only mild symptoms at diagnosis

10 Plan diagnóstico: Proteinograma electroforético Normal Discrasia Plasmática

11 Plan diagnóstico Hipergamaglobulinemia Monoclonal Policlonal

12 Plan diagnóstico Hipergamaglobulinemia monoclonal

13 Inmunoelectroforesis: hipergamaglobulinemia tipo IgG kappa

14 Mieloma múltiple Concepto de clonalidad Inmunohistoquímica o inmunofluorescencia  / > 4:1 ó < 1:2 Cadenas livianas libres en suero (“Freelite”) Relación normal  / : 0,26 - 1,65 Rajkumar SV. ASH 2005

15 Plan diagnóstico Hipergamaglobulinemia policlonal

16 Diagnósticos más frecuentes sobre 148 pacientes: - Enfermedades hepáticas:53 % (79) - Enfermedades del tejido conectivo:18 % (28) - Infecciones 6 % (8) - Neoplasias hematológicas: 5 % (6) - Neoplasias no hematológicas: 3 % (4) - > 1 diagnóstico: 12 % (18) Dispenzieri A. Mayo Clin Proc.2001 Plan diagnóstico

17 Mieloma Múltiple: Epidemiología En estadísticas de EEUU hay 20.000 casos nuevos / año 10% de todas las neoplasias hematológicas Edad media de presentación : 65 años Relación hombre /mujer:2/1 Sobrevida media sin tratamiento : 3 años aprox.

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19 Progresión de enfermedad en gamapatías monoclonales Inestabilidad genómica t 14q32 (50%) del cr 13 (50%) Célula normal Infección? Inflamación? Gamapatía monoclonal de origen indeterminado Aumento de reabsorción ósea Cambios del microambiente medular Aumento de angiogénesis Mieloma Translocaciones secundarias

20 Interacciones del plasmocito anormal: Plasmocito del mieloma múltiple Célula del estroma de la médula ósea osteoblasto Osteoclasto HUESO

21 Clonalidad y evolución clonal en Mieloma:

22 NEOPLASIAS LINFOIDES Discrasias plasmáticas: estudios diagnósticos Hemograma completo - VSG urea, creatinina, ionograma, calcio, hepatograma B2 microglobulina sedimento urinario Proteinograma electroforético e inmunoelectroforesis en sangre y orina cuantificación de IG punción biopsia de médula ósea radiografías de: cráneo, tórax, columna completa, pelvis, húmeros y fémures

23

24 CT Evaluation of MM Bone Disease More sensitive than x-rays Can show bone destruction when MRI negative Low-dose, whole-body CT developed Gleeson TG, et al. Skeletal Radiol. 2009;38:225-236.

25 MRI Evaluation of MM Bone Disease More sensitive than x-rays Detects marrow involvement Characterized by low T1 and high T2 weighted images Number of lesions prognostic MRI of head, spine, and pelvis should be done for patients with solitary plasmacytoma Procedure of choice for assessing spinal cord Pertuiset E, et al. Rev Rhum Engl Ed. 1996;63:837-845.

26 PET/CT Evaluation of MM Bone Disease More sensitive than x-rays Same sensitivity as MRIs May miss small lesions False positive with inflammatory disease Expensive Fonti R, et al. J Nucl Med. 2008;49:195-200.

27 NEOPLASIAS LINFOIDES Criterios diagnósticos de mieloma (1): Task Force 1973 Confirmación del diagnóstico con: 1 criterio mayor y 1 menor o 3 menores en paciente sintomático Citerios MayoresCriterios menores  Plasmocitoma confirmado x biopsia  Médula ósea con = 10% a30% de plasmocitos  Médula ósea con > 30% de plasmocitos  Niveles discretamente elevados de Igs en sangre y orina(< 3 g/dL)  Elevación importante de Igs patológicas en sangre y orina  Osteopenia o lesiones líticas óseas  Disminución de las Igs normales

28 NEOPLASIAS LINFOIDES Criterios diagnósticos de mieloma Fundación Internacional de Mieloma (todos)  10% de plasmocitos en médula ósea o plasmocitoma Proteína monoclonal (PM) en sangre y/u orina Disfunción de órgano blanco: Anemia < 10 g/dl Hipercalcemia> 10.5 mg/l Insuficincia renal> 2 mg/dl de creatinina Lesiones líticas Notas: 1) si no hay PM,  30 % de infiltración.2) Si lesión única con plasmocitoma, se requiere  30 5 de infiltración de médula ósea.

29 Una vez hecho el diagnóstico se debe realizar la “estadificación” Con los resultados de los estudios realizados nos permite: - tener idea de la “cantidad de enfermedad presente” - estimar el pronóstico del paciente Estadificación

30 NEOPLASIAS LINFOIDES Estadio clínico de mieloma ( Durie - Salmon ): Estadío I: Todas las siguientes: - paraproteína IgG < 5 gr/dl o IgA < 3 gr /dl o Bence Jones < 4 gr / 24 hs - ausencia de osteolisis - Hb y calcio normales Estadío III: Una o más de las siguientes: - Ig G > 7 gr / dl, Ig A > 5 gr/ dl o Bence Jones > 12 / 24 hs - Osteolisis múltiple - Hb < 8,5 gr/dl, calcio mayor de 12 mg /dl Estadío II: - no cumple criterios de estadio I o III A o B según tengan creatinina a 2 mg/ dl respectivamente.

31 Mieloma múltiple Indice pronóstico internacional Estadío I:  2 micro < 3.5 mg/dl Albúmina  3.5 g/dl Estadío II:  2 micro < 3.5 mg/dl Albúmina  3.5 g/dl o  2 micro 3.5 – 5.5 mg/dl Estadío III:  2 micro > 5.5 mg/dl Estadío I: sobrevida media de 60 meses Estadío II:sobrevida media de 42 meses Estadío III:sobrevida media de 27 meses

32 Cadenas pesadas: IgG, IgA, IgD –77% de los casos Cadenas livianas: kappa (κ) o lambda (λ) –20% de los casos No secretor: no se detecta inmunoglobulina –3% de los casos Plan diagnóstico: Tipos de Mielomas

33 Distribution of Monoclonal Proteins in Multiple Myeloma  M protein found in serum or urine or both at time of diagnosis in 97% of patients (3% are nonsecretory) – Serum M spike by protein electrophoresis: 80% – Abnormal serum immunofixation: 93% – Abnormal urine immunofixation: 75% – Abnormal urine or serum immunofixation: 97%  Of the 3% with nonsecretory myeloma with negative serum and urine immunofixation, 60% will have detectable serum free light chains on the serum free light chain assay Kyle RA,et al. Mayo Clin Proc. 2003;78:21-33. IMWG. Br J Haematol. 2003;121:749-757. Jacobson Jl, et al. Br J Haematol. 2003;122:441-450.

34 Mieloma múltiple Factores pronósticos adversos Edad > 65 años Insuficiencia renal Estado funcional pobre Trombocitopenia LDH elevada Citogenético de mal pronóstico: del 13q t (4:14) t (14:16) del 17p

35 Terapia Adaptada al Riesgo mSMART Riesgo alto (25%) - del 17p / t(4;14) / t(14;16) /+1q21 - Hipodiploidía / del 13 Riesgo estándar (75%) - t(11;14) / t(6;14) Kumar SK. Mayo Clin Proc 2009

36 MM Risk Categories Risk FactorsStandard Risk (80%) (Expected OS: 6-7 Yrs) High Risk (20%) (Expected OS: 2-3 Yrs) FISHt(11;14), t(6;14)del(17p), t(4;14)* t(14;16), +1q21 CytogeneticsHyperdiploidyHypodiploidy del(13q) β 2 -microglobulin*Low (< 3.5 mg/L)High (≥ 5.5 mg/L) PCLI< 3%High (≥ 3%) Isotype--IgA Gene expression profileGood riskHigh risk *Patients with t(4;14), β 2 -microglobulin < 4 mg/L, and Hb ≥ 10 g/dL may have intermediate-risk disease. Dispenzieri A, et al. Mayo Clin Proc. 2007;82:323-341. Kumar SK, et al. Mayo Clin Proc. 2009;84:1095- 1110. Mikhael JR, et al. Mayo Clin Proc. 2013;88:360-376. NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: multiple myeloma. v.1.2015. Chng WJ, et al. Leukemia. 2014;28:269-277.

37 Discrasias Plasmáticas Criterios de IMWG GMOIMieloma asintomático Mieloma sintomático Paraproteína < 3 g/dL>3 g/dL y/o + en sangre y/o orina Células plasmáticas < 10 %10-60%> 10% Eventos que definen mieloma No Sí Conducta ObservaciónObservación (??)Tratamiento Rajkumar SV. Lancet Oncol 2014

38 Smoldering multiple myeloma requiring treatment: time for a new definition? Angela Dispenzieri, Keith Stewart, Asher Chanan-Khan, et al. Blood 2013 ; 122 : 4172-81 Mieloma sin CRAB pero activo por una de los siguientes: 1- Relación de cadenas livianas libres > 100 2- Plasmocitosis medular > 60% 3- Lesión focal (por RM) > 1

39 NEOPLASIAS LINFOIDES Conceptos terapéuticos: Mieloma Sintomático en mayores de 70 años: - melfalán más prednisona - talidomida con o sin dexametasona - dexametasona - bortezomib sólo o combinado Sintomático en menores de 70 años: - talidomida/dexametasona - bortezomib/dexa/talidomida - bortezomib/dexa/ciclofosfamida * TAMO: trasplante autólogo de médula ósea Consolidación con TAMO*

40 Mieloma Múltiple. Los Ultimos 60 Años 1950: Melfalán (Melf) 1960: Corticoesteroides (Pred- Dexa) 1980: Poliquimioterapia (VAD) 1980: Trasplante autólogo de médula ósea (TAMO) 1990: Talidomida (Tali) 2000: Bortezomib (Bort) 2002:Lenalidomida (Lena) 2010: Nuevos agentes en 1era línea / combinaciones

41 Mieloma Múltiple (MM): El tratamiento en 1844

42 Asymptomatic 20 50 100 Refractory Relapse MGUS* or Smoldering Myeloma Active Myeloma Plateau Remission Symptomatic Relapse Therapy ~53,000 ~19,000 New cases in EU 2 ~15,000 Annual deaths in EU Annual patients in the EU 2 M Protein (g/l) *Monoclonal gammopathy of uncertain significance Therapy

43 Kumar SK, et al. Leukemia. 2014;28:1122-1128. New Treatment Options Have Improved OS in MM OS in Patients Older Than 65 Yrs of Age OS in All Patients 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0246 2001- 2005 2006- 2010 Follow-up From Diagnosis (Yrs) Proportion Surviving 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0246 2001- 2005 2006- 2010 Follow-up From Diagnosis (Yrs) Proportion Surviving

44 Secuencia de tratamiento (menores de 70a) Induction Consolidation Primera Linea Maintenance Mantenimiento Rescue Recaída TAL/BOR DEX TAMO Nada Talidomida Lenalidomida Poliquimioterapia (DCEP) BOR / LENA Carfilzomib

45 Criterios de respuesta al tratamiento Remisión completa (RC): Todas las siguientes: - Inmunofijación negativa (suero y orina) - Ausencia de plasmocitoma - < 5% de plasmocitos en médula ósea Remisión parcial (RP): - Disminución  50% de la paraproteína en suero y < 200 mg/24 hs de paraproteína en orina o - Disminución  50% de la alteración por Freelite o - Disminución  50% de plasmocitos en médula ósea Mieloma múltiple

46 Criterios de respuesta al tratamiento Remisión completa estricta (RCe): - RC + ausencia de clonalidad (por Freelite e inmunohistoquímica) Remisión parcial muy buena (RPmb): - Positividad por inmunofijación pero negatividad por inmunoelectroforesis o - Positividad por inmunofijación pero  90% de disminución de paraproteína en suero con < 100 mg/24 hs de paraproteína en orina Durie BGM. Leukemia 2006 Mieloma múltiple

47 Acción de los nuevos agentes farmacológicos Célula estromal Talidomida Bortezomib Talidomida Bortezomib Agentes alquilantes Glucocorticoides Bortezomib Talidomida Bortezomib Factor de necrosis tumoral alfa Interleuquina-6 células T Células NK Factor nuclear 

48 Mecanismo de acción del Bortezomib Mitchell B.NEJM 2003;348:2597 Proteína Lisina Proteasoma 26S Peptidos Bortezomib (inhibe actividad del Proteasoma 26S)

49 NEOPLASIAS LINFOIDES Conceptos terapéuticos: Mieloma Mieloma Indolente: - no requiere tratamiento, hasta demostrar actividad de enfermedad. Controles cada 2 – 4 meses.

50 NEOPLASIAS LINFOIDES Conceptos terapéuticos: Mieloma (<70a) Trasplante Autólogo de Médula Osea (TAMO) El TAMO logra mejor sobrevida comparado a quimioterapia convencional Mortalidad relacionada al trasplante (MRT) < 5% Por la alta MRT el trasplante alogénico tiene un rol limitado, ya que la edad de la mayoría de los pacientes es >50 años (30-60%)

51 Comparación quimioterapia convencional (QT) vs Trasplante autólogo de médula ósea (TAMO) RC (%) SLE (meses) SG (meses) QTTAMO QT TAMO QT TAMO IFM 90 5 22 18 28 44 57 MRC 7 844 19 31 42 54 Mieloma múltiple : Tratamiento inicial (<70 años) Todas las variables son significativas estadísticamente Harousseau JL. ASH 2004

52 Mieloma múltiple : Quimioterapia convencional (>70a) Melfalán – Prednisona Remisiones globales : 40 % Respuestas completas: 3% Sobrevida media:3 años Alexanian R. JAMA 1969; 208:1680 Ningún otro esquema poliquimioterápico demostró superioridad sobre el anterior en términos de sobrevida global. Gregory WM. JCO 1992; 10:334

53 EstudioRégimenN RC- RPmb SLP Sobrevida global Palumbo (GIMEMA) MPT (T mant.) MP (no mant.) 129 126 28% 2.4% 21.2m 14.6m NS Facon (IFM 99-06) MPT (72 sem) MP (72 sem) 125 196 13% 2% 27.5m 17.8m 51.6m vs 33.2m p < 0.0006 Hulin (IFM 01/01) MPT (72 sem) MP (72 sem) 113 116 7% 1% 24.1m 19m 45.3m vs 27.7m p <0.03 W ijermans (Hovon 49) MPT (T mant.) MP 168 165 12% 2% 14 m 10 mNS Waage (Nordic) MPT (T mant.) MP 182 175 13% 4% 22m 18m NS San Miguel (VISTA) MPB MP 337 331 35% 4% 24m 16.6m NA vs 43m P=0.0008 1. Palumbo. Blood 2008 2. Facon. Lancet 2007 3. Hulin. J Clin Oncol 2009 4. Waage. ASH 2007 5. Wijermans. ASH 2008 6. Mateos. JCO 2010 Tratamiento Inicial (no candidatos a trasplante) MPB: melfalán,prednisona,bortezomib

54 Mieloma múltiple : Tratamiento inicial < 70 años BOR/TAL/Dexa3-4 ciclos TAL/DEXA BOR/CFM/DEXA Combinaciones Recolección de CPH TAMO Mantenimiento (Ensayos clínicos: corticoides/TAL/LENA)

55 Mieloma múltiple : Tratamiento inicial > 70 años MEL/PRED TAL/DEX TAL/MEL/PRED BOR/MEL/PRED LEN /DEX Ensayos clínicos: Lenalidomida Carfilzomib

56 NEOPLASIAS LINFOIDES Conceptos terapéuticos: Mieloma Tratamiento de soporte Bifosfonatos endovenosos mensuales por lo menos por 12 meses Transfusiones de GR y/o rEPO (10.000 U x 3/semana) Manejo de la hipercalcemia Manejo de las complicaciones del tratamiento (corticoides, talidomida, lenalidomida, quimioterápicos) Valorar infusión de gammaglobulina en pacientes con neumonías a repetición

57 Enfermedad ósea: MRI and FDG-PET in Multiple Myeloma > 3 focal lesions or SUV > 4.2 at diagnosis results in shorter PFS and OS [1] 65% of pts PET/CT negative 3 mos after ASCT with longer PFS and OS vs PET positive [1] Complete FDG suppression associated with durable disease control and prolonged OS [1] Skeletal survey (radiography, MRI, or CT) recommended in cases of plasmacytoma, extramedullary disease, suspected spinal cord compression as well as with new symptoms or suspected progression [2] MRI and/or PET/CT indicated when symptomatic areas show no abnormality on radiograph [3] 1. Zamagni E, et al. Blood. 2011;118:5989-5995. 2. Ludwig H, et al. Leukemia. 2014;28:981-992. 3. NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: multiple myeloma. v.2.2014. 4. Boot M, et al. Novel prognostic modalities in multiple myeloma. 2013. MRIFDG PET

58 Impact of Post-ASCT PET/CT Negativity on Clinical Outcomes Zamagni E, et al. Blood. 2011;118:5989-5995. Complete FDG suppression at PET/CT after ASCT = longer PFS and OS PET/CT is a reliable technique for predicting long-term outcomes PFS According to PET-SUV Post ASCT PET/CT OS According to PET-SUV Post ASCT PET/CT 1.00 0.75 0.50 0.25 0 0 12 24 36 48 60 Mos PET-SUV 100% reduction PET-SUV < 100% reduction Log-rank P =.017 47% 32% 1.00 0.75 0.50 0.25 0 0 12 24 36 48 60 Mos PET-SUV 100% reduction PET-SUV < 100% reduction Log-rank P =.0184 79% 66%

59 Current Treatment of Myeloma Bone Disease Bisphosphonates [1] –Pamidronate –Zoledronic acid Surgical procedures [1] –Vertebroplasty –Balloon kyphoplasty Radiotherapy [1] RANKL inhibitor denosumab (investigational in this setting) [2] 1. NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: multiple myeloma. v.2.2014. 2. ClinicalTrials.gov. NCT01345019.

60 Treatment of Myeloma Bone Disease Bisphosphonates (pamidronate and zoledronic acid) –Patients with documented bone disease including osteopenia –Patients with smoldering or stage I disease in doses and schedules used for myeloma only in context of clinical trial and with yearly bone survey – Monitor for renal dysfunction – Monitor for osteonecrosis of the jaw Monitor vitamin D levels Consider vitamin D and calcium supplements Radiotherapy –Low dose (10-30 Gy) as palliative therapy –Limited involved fields to limit effect on stem-cell harvest or future therapy NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: multiple myeloma. v.1.2015. IMWG guidelines for the use of bisphosphonates in myeloma. 2010.

61 Tumor-Related VCFs: Balloon Kyphoplasty Introduction  Allows precise, minimally invasive access to the vertebral body  Provides working channel Balloon inflation  Reduces the fracture  Compacts the bone  May elevate endplates Removal  Leaves a defined cavity and trabecular dam that can be filled with an approved bone void filler of the physician’s choice

62 Osteonecrosis de mandíbula: Examenes odontológicos periódicos Recomendaciones IMWG Considerar bifosfonatos en todos los pts con MM en tto, de manera mensual x 2 años Luego de 2 años evaluar continuar o no, según estado de osificación Re iniciar tto si nuevas lesiones líticas Consulta odontológica antes de iniciar tto ! Terpos E, et al. J Clin Oncol. 2013;31:2347-2357. Morgan GJ. Lancet. 2011;378:768-769. Miceli TS, et al. Clin J Oncol Nurs. 2011;15(suppl):9-23. NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: multiple myeloma. v.2.2013.

63 Factores de riesgo individualesAcciones  Obesity  Previous VTE  Central venous catheter, pacemaker  Associated diseases − Cardiac − Chronic renal disease − Diabetes − Acute infection − Immobilization − Blood clotting disorders  Surgery − Any surgery − Any anesthesia − Trauma  Medications − ESAs HBPM (enoxaparin 40 mg daily or equivalent) Warfarina / acenocumarol (target INR 2-3) In general  Low-risk (1 risk factor) patients should receive AAS 81-325 mg daily  High risk = therapeutic prophylactic anticoagulation with LMWH, warfarin MYELOMA IS A RISK FACTOR Factores de riesgo por mieloma  Hipercoagulabilidad  Hyperviscosity  Myeloma therapy − High-dose dexamethasone − Doxorubicin − Multiagent chemotherapy  LMWH (enoxaparin 40 mg daily or equivalent)  Warfarin (target INR 2-3) Talidomida y Lenalidomida Tromboprofilaxis Trujillo Santos AJ. Med Clin (Barc). 2012;139:31-35. Boyle EM, et al. Expert Rev Hematol. 2012;5:617-626. Larocca A, et al. Blood. 2012;119:933-999.

64 Thrombosis Risk in MM: Considerations for Anticoagulation Thalidomide, lenalidomide, and pomalidomide are associated with thrombosis NCCN guidelines recommend prophylaxis in myeloma patients receiving thalidomide or lenalidomide –LMWH preferred in both acute and chronic management of VTE but should be used with caution in patients with renal dysfunction IMWG recommends reducing VTE risk to < 10% using the safest, least cumbersome prophylaxis available –If no risk factor or 1, then ASA 81-325 mg/day –If ≥ 2 risk factors, then LMWH (equivalent of enoxaparin 40 mg once daily) or full-dose warfarin (target INR: 2-3) NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: multiple myeloma. v.1.2015. NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: cancer-associated venous thromboembolic disease. v.2.2014. International Myeloma Working Group guidelines for prevention of thrombosis. 2010.

65 Infecciones Identificar signos/síntomas e inicio precoz de tto Valorar infusión de IVIG para IgG < 500 mg/dL con infecciones recurrentes (neumonías) Menor respuesta a vacuna anti-neumoccocica, pero igual se recomienda su uso Profilaxis para virus Herpes-Zoster (bortezomib, carfilzomib) –No hay vacuna disponible Valorar profilaxis para hongos con anti-micóticos azólicos Wood SK, et al. J Adv Pract Oncol. 2011;2:356-371.

66 Complicaciones neurológicas en mieloma múltiple (MM) Generalidades Formas de presentación variables y heterogéneas Pueden afectar al sistema nervioso central y/o periférico Mecanismos fisiopatogénicos: - compresión tumoral o infiltración - asociada a paraproteína - metabólica - acúmulo de sust. amiloide - asociada a drogas neurotóxicas Velasco R y col. Eur Assoc NeuroOncol Mag. 2012

67 Complicaciones neurológicas en MM Sistema nervioso periférico Sistema nervioso central Neuropatia asociada a drogas Radiculopatia Neuropatía axonal Neuropatia desmielinizante Neuropatia de pequeña fibra Sindrome de tunel carpiano Miopatia amiloide Compresión del canal medular Plasmocitoma cerebral / dural /cranial Meningitis mielomatosa ACV TV seno dural Paquimeningitis Encefalopatía Convulsiones Neuropatia axonal Encefalitis Convulsiones Neuralgia post herpética Miopatia esteroidea Leucoencefalopatía posterior reversible Velasco R y col. Eur Assoc NeuroOncol Mag. 2012

68 Bladé J. Hematol Oncol Clin N Am. 2007 Complicaciones neurológicas en MM Compresión de Médula Espinal Es la complicación neurológica más frecuente (10-20% pts) Columna dorsal > lumbar > sacra Manifestaciones clínicas: - Dolor dorso-lumbar-sacro - Paraparesia - Nivel sensitivo - Sme de cola de caballo

69 Bladé J. Hematol Oncol Clin N Am. 2007 Complicaciones neurológicas en MM Compresión de Médula Espinal Diagnóstico RMN Nota: en el 3% de los pts es el debut de enfermedad

70 Complicaciones neurológicas en MM Compresión de Médula Espinal Es una EMERGENCIA MEDICA Corticoides sistémicos (dexametasona 40-100 mg/d x 4) Radioterapia localizada 30 Gy en 10 sesiones El rol de la laminectomía descompresiva es controversial Bladé J. Hematol Oncol Clin N Am. 2007 Dispenzieri A. Best Pract Res Clin Haematol. 2005 Rades D. Int J Radiat Oncol. 2006 Prestwich RJ. Clin Oncol. 2011

71 Complicaciones neurológicas en MM Complicaciones craniales MM oseo-dural (“plasmocitoma cranial”) Plasmocitoma cerebral

72 Complicaciones neurológicas en MM MM oseo-dural Es la forma de presentación más frecuente de compromiso craneo/cerebral (5% de los pts) Generalmente se origina en base cráneo, senos paranasales o calota (cefalea, diplopía, exoftalmos, alt. auditivas) Parámetros radiográficos no específicos Factor pronóstico adverso (SG media de 25 meses) Bladé J. Hematol Oncol Clin N Am. 2007

73 Complicaciones neurológicas en MM Plasmocitoma cerebral Extremadamente infrecuente (<1% de los pts) Origen no relacionado a extensión ósea o duramadre Tendencia al sangrado (80% de los pts) Mal pronóstico (SG media de 6 meses) Bladé J. Hematol Oncol Clin N Am. 2007

74 Sonneveld P y col. Hematology. 2012 Complicaciones neurológicas en MM Neuropatía periférica 10% de las neuropatías criptogénicas se deben a paraproteínas La neuropatía paraproteinémica (NPP) se asocia más frecuentemente a: - Ig M (50%) - Ig G(27%) - Ig A(15%) La compresión de las raíces nerviosas es otra causa de neuropatía no paraproteinémica

75 Neuropatía periférica Historia –Evaluar síntomas: adormecimiento, pinchazos, sensación de frío, caminar sobre algodones –Capacidad de desarrollar acciones diarias –Ritmo evacuatorio, incontinencia. Examen físico –Sensibilidad (frio/calor/presión digital..) –Escritura –Abrochar botón Richardson PG, et al. Leukemia. 2012;26:595-608.

76 McCarthy P. J Natl Compr Canc Netw. 2013 Complicaciones neurológicas en MM NPP asociada a la enfermedad: No hay un estándar de tratamiento Se recomienda iniciar tratamiento anti/mieloma con drogas poco neurotóxicas (ciclofosfamida/bendamustina/lenalidomida/corticoides) Plasmaféresis (3-10 sesiones) en los casos severos

77 NeuropatiaSintomasTalidomidaBortezomib SesitivaHipoestesia+++ Parestesia+++ Ataxia++ Dolor neuropatico ++++ MotoraDebilidad+++ Temblor++++ AutonómicaGastrointestinal+++++ OtrasImpotenciaOrtostatismo BradicardiaHypotensión NP Relacionada al Tratamiento anti-mieloma : Síntomas predominantes Complicaciones neurológicas en MM

78 NPRT : Características diferenciales VincristinaTalidomidaBortezomib Incidencia28% 13%>grado3 23-75% 25-30%>grado3 35-47% 9-19%> grado3 InicioGradual 4% PN >2 luego 1er ciclo Gradual 38% a 6 meses 75% a 12 meses Temprano 33% PN >2 luego 2 ciclo Relación con acumulación de dosis SI > 2mg/m2 sensitiva > 8mg/m2 motora SI >20 gr (6 meses de tto) SI > 30 mg/m2 Genética RDM1, CASP9, ALOX12ABCC1, DPYDABCC1, ABCC4, ABCC5 EvoluciónParcialmente reversible (puede demorar 2 años) Reversible 60% resolución a media de 6 meses Adaptado de Velasco R y col. Eur Assoc NeuroOncol Mag. 2012 Complicaciones neurológicas en MM

79 NPRT : Modificación de dosis o esquema terapéutico Talidomida - Reducción de dosis a 50% - No utilizar dosis > 200 mg/d - No utilizar dosis > 100mg/d para mantenimiento Bortezomib - Reducción de dosis (1,3 mg/m2 > 1mg/m2 > 0,7 mg/m2) - Administración sub-cutánea (PN G3-4 : 5% vs 16%) - Administración semanal (PN G3-4: 5-7%) Facon T y col. Lancet. 2007 Hulin C y col. J Clin Oncol. 2009 Attal M y col. Blood. 2006 Richardson P y col. N Engl J Med. 2007 Moreau P y col. Lancet Oncol. 2011 Palumbo A y col. J Clin Oncol. 2009 Complicaciones neurológicas en MM

80 La insuficincia renal medida como creatinina >2 mg/dL: 20 % de los pts al diagnóstico 50 % de los pts durante la evolución de enf 10% de los pts requerirán diálisis Múltiples etiologías Dimopulous D y col. Blood. 2007 Moreau P y col. Lancet Oncol. 2011 Complicaciones renales en MM

81 GUIAS SAH. 2015 Complicaciones renales en MM

82 GUIAS SAH. 2015 Complicaciones renales en MM Otras causas de insuficiencia renal: Hipercalcemia Hiperuricemia Deshidratación Sustancias de contraste AINES u otros nefrotóxicos (ATB) Infecciones

83 GUIAS SAH. 2015 Complicaciones renales en MM Tratamiento: Urgencia: altas dosis de corticoides ± hemodiálisis Tratamiento específico anti-mieloma ( Bortezomib) Evitar y corregir los factores desencadenantes La reversibilidad de daño renal se da en 40-60% de los pts (independientemente si requirió HD al diagnóstico) NOTA: La reversibilidad del daño renal es menor al 10%, si no hay respuesta luego de 3 meses de tratamiento.