S ECCIÓN I. B ASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FISIOLOGÍA MÉDICA Capítulo 7. Neurotransmisores y neuromoduladores.

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1 S ECCIÓN I. B ASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FISIOLOGÍA MÉDICA Capítulo 7. Neurotransmisores y neuromoduladores

2 M C G RAW- H ILL E DUCACIÓN Todos los derechos reservados. S ECCIÓN I. B ASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FISIOLOGÍA MÉDICA Capítulo 7. Neurotransmisores y neuromoduladores FIGURA 7-1 Biosíntesis de algunos neurotransmisores de molécula pequeña comunes. A) El glutamato es sintetizado en el ciclo de Krebs mediante la conversión de cetoglutarato α en el aminoácido por medio de la enzima transferasa de ácido aminobutírico γ (GABA-T) o en las terminaciones nerviosas mediante la hidrólisis de glutamina por la enzima glutaminasa. GABA se sintetiza por la conversión de glutamato por la enzima ácido glutámico descarboxilasa (GAD). B) La acetilcolina es sintetizada en el citoplasma de una terminación nerviosa de acetil Co-A y la colina por la enzima colina acetiltransferasa.

3 M C G RAW- H ILL E DUCACIÓN Todos los derechos reservados. S ECCIÓN I. B ASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FISIOLOGÍA MÉDICA Capítulo 7. Neurotransmisores y neuromoduladores FIGURA 7-1 (continuación) Biosíntesis de algunos neurotransmisores de molécula pequeña comunes. C) La serotonina se sintetiza a partir del aminoácido triptófano en un proceso de dos pasos: la hidroxilación enzimática de triptófano en 5-hidroxitriptófano y la descarboxilación enzimática de este producto intermedio para formar 5-hidroxitriptamina (también llamada serotonina).

4 M C G RAW- H ILL E DUCACIÓN Todos los derechos reservados. S ECCIÓN I. B ASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FISIOLOGÍA MÉDICA Capítulo 7. Neurotransmisores y neuromoduladores FIGURA 7-1 (continuación) Biosíntesis de algunos neurotransmisores de molécula pequeña comunes. D) Las catecolaminas son sintetizadas a partir del aminoácido tirosina mediante un proceso de múltiples pasos. La tirosina se oxida a dihidroxi- fenilalanina (DOPA) por la enzima tirosina hidroxilasa en el citoplasma de la neurona; DOPA es descarboxilada luego en dopamina. En las neuronas dopaminérgicas el proceso se detiene allí. En las neuronas noradrenérgicas, la dopamina es transportada hacia las vesículas sinápticas donde es convertida en noradrenalina por la dopamina-β- hidroxilasa. En las neuronas que también contienen la enzima feniletanolamina-N- metiltransferasa, la noradrenalina es convertida en adrenalina.

5 M C G RAW- H ILL E DUCACIÓN Todos los derechos reservados. S ECCIÓN I. B ASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FISIOLOGÍA MÉDICA Capítulo 7. Neurotransmisores y neuromoduladores FIGURA 7-2 Cuatro sistemas de neuromoduladores centrales conectados de manera difusa. A) Neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus inervan la médula espinal, el cerebelo, varios núcleos del hipotálamo, el tálamo, el telencéfalo basal y la neocorteza. B) La neurona serotoninérgica en los núcleos del rafe se proyectan al hipotálamo, el sistema límbico, la neocorteza, el cerebelo y la médula espinal.

6 M C G RAW- H ILL E DUCACIÓN Todos los derechos reservados. S ECCIÓN I. B ASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FISIOLOGÍA MÉDICA Capítulo 7. Neurotransmisores y neuromoduladores FIGURA 7-2 (continuación) Cuatro sistemas de neuromoduladores centrales conectados de manera difusa. C) Las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra se proyectan al cuerpo estriado, y las de la zona tegmentaria ventral del mesencéfalo se proyectan a la corteza prefrontal y al sistema límbico. D) Las neuronas colinérgicas en el complejo proencefálico basal se proyectan al hipocampo y la neocorteza y las del complejo colinérgico pontomesencéfalo tegmentario se proyectan al tálamo dorsal y al proencéfalo. (Reproducida con autorización de Boron WF, Boulpaep EL: Medical Physiology. Elsevier, 2005.)

7 M C G RAW- H ILL E DUCACIÓN Todos los derechos reservados. S ECCIÓN I. B ASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FISIOLOGÍA MÉDICA Capítulo 7. Neurotransmisores y neuromoduladores FIGURA 7-3 Destino de las monoaminas secretadas en las uniones sinápticas. En cada neurona secretora de monoaminas, la monoamina se sintetiza en el citoplasma y su concentración en los gránulos secretorios se mantienen gracias a los dos transportadores de monoaminas microvesiculares (VMAT). La monoamina es secretada mediante exocitosis de los gránulos y actúa sobre receptores acoplados a las proteínas G. En este ejemplo, la monoamina es la noradrenalina que actúa sobre los receptores adrenérgicos. Muchos de estos receptores son postsinápticos, pero algunos son presinápticos y algunos están situados en la glia. Además, hay una reabsorción considerable de la monoamina hacia el citoplasma de la terminal presináptica por medio de un transportador de monoamina, en este caso el transportador de noradrenalina (NET). (Modificada con autorización de Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ: Basic and Clinical Pharmacology, 11th ed. McGraw-Hill, 2009.)

8 M C G RAW- H ILL E DUCACIÓN Todos los derechos reservados. S ECCIÓN I. B ASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FISIOLOGÍA MÉDICA Capítulo 7. Neurotransmisores y neuromoduladores FIGURA 7-4 Fenómenos bioquímicos que ocurren en la sinapsis glutamatérgica. El glutamato (Glu) es liberado hacia la hendidura sináptica mediante exocitosis dependiente de Ca 2+. El Glu liberado puede actuar sobre los receptores ionótropos y acoplados a la proteína G en la neurona postsináptica. La transmisión sináptica es terminada por el transporte activo de Glu por medio de transportadores de glutamato dependientes de Na + situados en las membranas de la terminación presináptica [Gt(n)] y glia [Gt(g)]. En la glia, el Glu es convertido en glutamina (Gln) por la enzima glutamina sintetasa; la Gln se difunde luego hacia la terminación nerviosa donde es hidrolizada de nuevo a Glu por la enzima glutaminasa. En la terminación nerviosa, el Glu se concentra en alto grado en microvesículas sinápticas por la acción de un transportador de glutamato microvesicular.

9 M C G RAW- H ILL E DUCACIÓN Todos los derechos reservados. S ECCIÓN I. B ASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FISIOLOGÍA MÉDICA Capítulo 7. Neurotransmisores y neuromoduladores FIGURA 7-5 Representación esquemática del receptor de NMDA. Cuando la glicina y el glutamato se unen al receptor, se abre el conducto iónico cerrado (izquierda), pero en el potencial de membrana en reposo, el conducto es bloqueado por Mg 2+ (derecha). Este bloqueo se elimina si la despolarizacion parcial es producida por otros impulsos que llegan a la neurona que contiene el receptor, y Ca 2+ y Na + entran en la neurona. El bloqueo también puede ser producido por el fármaco maleato de dizocilpina (MK-801).

10 M C G RAW- H ILL E DUCACIÓN Todos los derechos reservados. S ECCIÓN I. B ASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FISIOLOGÍA MÉDICA Capítulo 7. Neurotransmisores y neuromoduladores FIGURA 7-6 Esquema de receptores GABAA y GABAB, que muestra sus principales acciones. Dos moléculas de GABA (cuadros) se unen al receptor GABAA para permitir la entrada de Cl −. Una molécula de GABA se une al receptor GABAB, el cual se acopla a la subunidad α de la proteína G. Gi inhibe a la adenilil ciclasa (AC) para abrir un conducto de K + ; Go retrasa la abertura de un conducto de Ca 2+. (Reproducida con autorización de Bowery NG, Brown DA: The cloning of GABAB receptors. Nature 1997;386:223.)

11 M C G RAW- H ILL E DUCACIÓN Todos los derechos reservados. S ECCIÓN I. B ASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FISIOLOGÍA MÉDICA Capítulo 7. Neurotransmisores y neuromoduladores FIGURA 7-7 Fenómenos bioquímicos en una sinapsis colinérgica.

12 M C G RAW- H ILL E DUCACIÓN Todos los derechos reservados. S ECCIÓN I. B ASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FISIOLOGÍA MÉDICA Capítulo 7. Neurotransmisores y neuromoduladores FIGURA 7-7 (continuación) Fenómenos bioquímicos en una sinapsis colinérgica. La colina es transportada hacia la terminación nerviosa presináptica por un transportador de colina dependiente de Na + (CHT), el cual puede ser bloqueado por el fármaco hemicolinio. La acetilcolina (ACh) se sintetiza a partir de colina y acetil Co-A (AcCoA) por la enzima colina acetiltransferasa (ChAT) en el citoplasma. La ACh es transportada luego desde el citoplasma hasta las vesículas por el transportador asociado a microvesiculas (VAT) junto con péptidos (P) y trifosfato de adenosina (ATP). Este paso puede ser bloqueado por el fármaco vesamicol. La ACh es liberada en la terminación nerviosa cuando se abren los conductos de Ca 2+ sensibles a voltaje, lo que permite la entrada de Ca 2+, que conduce a la fusión de las vesículas con la membrana de superficie y la expulsión de ACh y cotransmisores hacia la hendidura sinaptica. En este proceso participan proteínas relacionadas con el sinaptosoma (SNAP) y proteínas de membrana relacionadas con microvesículas (VAMP) y puede evitarse con el fármaco toxina botulínica. La ACh liberada puede actuar sobre los receptores muscarínicos acoplados a proteína G en el sitio postsinaptico (p. ej., músculo liso) o en los receptores ionotropos nicotínicos en los ganglios autónomos o en la placa terminal del músculo estriado (no se muestra). En la unión sináptica, la ACh es metabolizada rápidamente con la enzima acetilcolinesterasa. Los autorreceptores y los heterorreceptores en la terminación nerviosa presináptica modulan la liberación de neurotransmisor.

13 M C G RAW- H ILL E DUCACIÓN Todos los derechos reservados. S ECCIÓN I. B ASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FISIOLOGÍA MÉDICA Capítulo 7. Neurotransmisores y neuromoduladores FIGURA 7-8 Modelo tridimensional del conducto iónico nicotínico controlado por acetilcolina. El complejo receptor- conducto consta de cinco subunidades, todas las cuales contribuyen a formar el poro. Cuando dos móleculas de acetilcolina se unen a porciones de las subunidades α expuestas a la superficie de membrana, el complejo receptor-conducto modifica su configuración. Esto abre el poro en la porción del conducto que esta embebida en la bicapa lipídica y tanto K + como Na + fluyen por el conducto abierto a través de su gradiente electroquímico. (De Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editors]: Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000.)

14 M C G RAW- H ILL E DUCACIÓN Todos los derechos reservados. S ECCIÓN I. B ASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FISIOLOGÍA MÉDICA Capítulo 7. Neurotransmisores y neuromoduladores FIGURA 7-8 (continuación) Modelo tridimensional del conducto iónico nicotínico controlado por acetilcolina.

15 M C G RAW- H ILL E DUCACIÓN Todos los derechos reservados. S ECCIÓN I. B ASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FISIOLOGÍA MÉDICA Capítulo 7. Neurotransmisores y neuromoduladores FIGURA 7-9 Fenómenos bioquímicos que ocurren en la sinapsis noradrenérgica.

16 M C G RAW- H ILL E DUCACIÓN Todos los derechos reservados. S ECCIÓN I. B ASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FISIOLOGÍA MÉDICA Capítulo 7. Neurotransmisores y neuromoduladores FIGURA 7-9 (continuación) Fenómenos bioquímicos que ocurren en la sinapsis noradrenérgica. La tirosina (Tir) se transporta hacia la terminación nerviosa noradrenérgica por un transportador dependiente de Na+ (A). En la figura 7-1 se describen los pasos que intervienen en la conversión de Tir en dopamina y de dopamina en noradrenalina (NE). La dopamina es transportada desde el citoplasma hasta la microvesícula por el transportador de monoamina microvesicular (VMAT), el cual puede ser bloqueado por el fármaco reserpina. La noradrenalina y otras aminas también pueden ser transportadas por el VMAT. La dopamina es convertida en noradrenalina en la vesícula. Un potencial de acción abre los conductos de Ca 2+ sensibles a voltaje y permite la entrada de Ca 2+ y luego las microvesículas se fusionan con la membrana de superficie para desencadenar la expulsión de noradrenalina junto con péptidos (P) y trifosfato de adenosina (ATP). En este proceso participan las proteínas asociadas a sinaptosoma (SNAP) y las proteínas de membrana asociadas a microvesículas (VAMP); puede ser bloqueado por fármacos como la guanetidina y el bretilio. La NE liberada hacia la terminación nerviosa puede actuar sobre los receptores acoplados a proteína G en la neurona postsináptica o en el órgano neuroefector (p. ej., vasos sanguíneos). La noradrenalina también se puede difundir fuera de la hendidura o ser transportada de nuevo hacia la terminación nerviosa por el transportador de noradrenalina (NET). El NET puede ser bloqueado por la cocaína y los antidepresores tricíclicos. Los autorreceptores y los heterorreceptores en la terminación nerviosa presináptica modulan la liberación del neurotransmisor.

17 M C G RAW- H ILL E DUCACIÓN Todos los derechos reservados. S ECCIÓN I. B ASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FISIOLOGÍA MÉDICA Capítulo 7. Neurotransmisores y neuromoduladores FIGURA 7-10 Fenómenos bioquímicos que ocurren en las sinapsis serotoninérgicas. El triptófano es transportado hacia la terminación nerviosa serotoninérgica por un transportador de L-aminoácido aromático dependiente de Na +. Los pasos que intervienen en la conversión de triptófano en serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) se describen en la figura 7-1. La 5-HT es transportada desde el citoplasma hasta las microvesículas por el transportador de monoamina microvesicular (VMAT). La liberación de 5-HT ocurre cuando un potencial de acción abre los conductos de Ca 2+ sensibles a voltaje y permite la entrada de Ca 2+ y la fusión de las microvesículas con las membranas de superficie. La 5-HT liberada hacia la terminación nerviosa puede actuar sobre los receptores acoplados a proteína G en la neurona postsináptica (no se muestra). La 5-HT también se puede difundir fuera de la hendidura o ser transportada de nuevo hacia la terminación nerviosa por el transportador de 5-HT. La 5-HT puede actuar sobre los autorreceptores presinápticos para inhibir la liberación adicional del neurotransmisor. El 5-HT citoplásmico se secuestra en las vesículas como se describió o es metabolizado a 5-hidroxiindol acetaldehído mediante la monoaminooxidasa (MAO) mitocondrial.