HORMONAS HIPOFISARIAS

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1 HORMONAS HIPOFISARIAS

2 Somatotrofas 50% Gonadotrofas 10% Corticotrofas 15% Lactotrofas 15%
Oxitocina, ADH Lactotrofas 15% Tirotrofas 10%

3 HORMONAS HIPOTAL--HIPOFISIS
GHRH …………....… GH GHIH ……………….i GH GHRPs GH-relina ..…. GH PACAP …………….....GH y PRL GnRH……………...….FSH y LH (Gonadotropinas) TRH …………………......TSH y PRL CRH …………….…… ACTH o Corticotropina Dopamina ……………….. i PRL 9. Vasopresina y 10. Oxitocina

4 TRH.. Estimulante PRL ….. inhib LH MSH, POMC

5 HORMONA del CRECIMIENTO
GH Especificidad (primates) 191 aa c somatotrofas 50%

6 HORMONAS HIPOFISARIAS 1. GH, HORMONA del CRECIMIENTO
-Regulada x: GHRH, GHRPs y PACAP (+). GHIH (-). -Producida por c. somatotrofas (50%) -Organos blanco  Hueso, hígado y otros. -50% unida a GHBP (proteina transportadora) -Su gen se localiza en brazo largo del cromosoma 17.

7 GH GHRH GHIH Acciones de crecimiento y anabolicos, mediados x: IGF-l (factor de crecimiento parecido a insulina) o somatomedina C, sintetizada + en Higado.

8 Sci Transl Med. 2011 Feb 16;3(70):70ra13.
Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, Wei M, Madia F, Cheng CW, Hwang D, Martin-Montalvo A, Saavedra J, Ingles S, de Cabo R, Cohen P, Longo VD. Institute of Endocrinology, Metabolism and Reproduction, Quito, Ecuador. Abstract Mutations in growth signaling pathways extend life span, as well as protect against age-dependent DNA damage in yeast and decrease insulin resistance and cancer in mice. To test their effect in humans, we monitored for 22 years Ecuadorian individuals who carry mutations in the growth hormone receptor (GHR) gene that lead to severe GHR and IGF-1 (insulin-like growth factor-1) deficiencies. We combined this information with surveys to identify the cause and age of death for individuals in this community who died before this period. The individuals with GHR deficiency exhibited only one nonlethal malignancy and no cases of diabetes, in contrast to a prevalence of 17% for cancer and 5% for diabetes in control subjects. A possible explanation for the very low incidence of cancer was suggested by in vitro studies: Serum from subjects with GHR deficiency reduced DNA breaks but increased apoptosis in human mammary epithelial cells treated with hydrogen peroxide. Serum from GHR-deficient subjects also caused reduced expression of RAS, PKA (protein kinase A), and TOR (target of rapamycin) and up-regulation of SOD2 (superoxide dismutase 2) in treated cells, changes that promote cellular protection and life-span extension in model organisms. We also observed reduced insulin concentrations (1.4 μU/ml versus 4.4 μU/ml in unaffected relatives) and a very low HOMA-IR (homeostatic model assessment-insulin resistance) index (0.34 versus 0.96 in unaffected relatives) in individuals with GHR deficiency, indicating higher insulin sensitivity, which could explain the absence of diabetes in these subjects. These results provide evidence for a role of evolutionarily conserved pathways in the control of aging and disease burden in humans.

9 The villagers’ condition is called Laron syndrome, which is caused by an insensitivity to growth hormone. They hardly ever get cancer or diabetes. Medical researchers say the villagers’ genetic protection from these diseases could lead to preventative treatments for the general population–and could therefore increase human longevity. Laron syndrome results from a mutation in the gene that codes for growth hormone receptor (GHR), a protein that binds with the human growth hormone and ultimately results in the production of the insulin-like growth factor 1 (IGF1), causing cells to grow and divide. When a person has two of these mutated and non-working genes, they can develop the disease. 

10 GH, su secreción es pulsátil
durante la pubertad con la edad

11 Efectos Farmacológicos de la GH
3 efectos metabolicos 3. Estimulación de la gluconeogénesis en el hígado(+) = Diabetogénica. 1. Anabolico + Síntesis proteica y Gluconeogenesis. 2. Estimulación de lipólisis en tejido adiposo (-)

12 GH, HORMONA del CRECIMIENTO
1. ANABOLICO: Capacidad para estimular el crecimiento. Deficit 1er año de vida: <3 - <4 SD. Exceso ñ = gigantismo. Exceso adultos = acromegalia Agrandamiento de cabeza, pies y manos. Tejidos y organos: lengua, tiroides, piel, corazon, higado, testiculos. Hipertrofia y disfuncion cardiaca.

13 GH HORMONA del CRECIMIENTO
Mejora el balance nitrogenado. Util en pctes con quemaduras severas, politraumatizados, operados, etc. 2. DIABETOGENICA. Secrecion = Resistencia a insulina e intolerancia a la glucosa = diabetes mellitus.

14 MECANISMOS de ACCION GH
A traves de R de membrana de 620 aa. Transmision de la señal dentro de la c. blanco. Acciones de crecimiento y anabolicos, mediados x: IGF-l peptido 70aa(factor de crecimiento parecido a insulina) o somatomedina C, sintetizada + en Higado. Efectos como lipolisis, gluconeogenesis y sintesis proteica en Higado es directo a través de GH.

15 Enfermedad de Creutzfeldt- Jakob o encefalopatía espongiforme fetal
FARMACOPATOLOGIA Antes: Pituitaria de cadáveres HOY: recombinante (rGH) Única fuente de (pit-hGH ) para el tratamiento de deficiencia de GH (1885) Enfermedad de Creutzfeldt- Jakob o encefalopatía espongiforme fetal Leucemia?. Precaucion pctes con linfoma o leucemia. Neoplasias malignas? y tumores intracraneales?.

16 RIESGO de transmisión de la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob con GH de cadáveres

17 GH, FARMACOPATOLOGIA Seudotumor cerebri (!cefalea, nausea, mareo, ataxia o cambios visuales). Desarrollo displasia femoral epifisiaria. Dolor de rodilla o cadera ?. Otros: Ginecomastia puberal, cambios comportamiento, escoliosis o cifosis, hipertrofia amigdalas.

18 USOS CLINICOS 1. Deficiencia GH en niños (ORIGEN HIPOFISIARIO): (temprano, dosis apropiadas, regimen diario, hasta cierre epifisario). Monitoreo?: concentrac de IGF-1 y velocidad de crecimiento. 2. Otras de talla corta: Sd Turner, IRC, pequeño para edad gestacional, talla corta idiopatica, etc. Pegvisonant (antagonista)

19 3. Contrarrestar el envejecimiento? grasa corporal y tejido magro.
GH, USOS CLINICOS 3. Contrarrestar el envejecimiento? grasa corporal y tejido magro. 4. SIDA. FDA Tx emaciacion o caquexia, masa muscular. No prolonga supervivencia. 5. Quemaduras y traumas (balance nitrogenado positivo).

20 GH HORMONA DEL CRECIMIENTO
6. Cardiomiopatia dilatada idiopatica y enf Crohn. 7. ?TX obesidad, osteoporosis, distrofia muscular, infertilidad.

21 GH CONTRAINDICACIONES
Neoplasias malignas. Cierre epifisiario. Diabetes.

22 DOSIS, PREPARADOS y VIAS
mg/kg/sem en 6-7 aplic diarias. En Sd Turner e IRC dosis. Genotropin® de 5.3mg o 16UI. sc o im. lapicero.

23 HORMONA ESTIMULANTE de la TIROIDES
TSH HORMONA ESTIMULANTE de la TIROIDES o TIROTROPINA Thyrogen* o tirotropina alfa Amp 0.9 mg

24 EFECTOS FARMACOLOGICOS: -Crecimento de glandula tiroides
Organo blanco (foliculos T) Estimulada x TRH. Inhibida x PRL (PRL - ) Producida en c. tirotrofas (10%). Retrocontrol negativo por T3 y T4. EFECTOS FARMACOLOGICOS: -Crecimento de glandula tiroides captacion Iodo Sintesis y liberacion de T3, T4

25 MECANISMO de ACCIÓN R Receptor TSH
TSH o Tirotropina se une a R de cel tiroides, es proteina de memb. ligada a prot G q`emplea AMPc y fosfoinositol xa transportar la señal. R de TSH se comporta como Ag en enf. autoinmunes (Graves Basedow) = Ac-R= hipertiroidismo. rTSH o (Tirotropina α) R Receptor TSH

26 Mecanismo de Acción Tiroglobulina R TSH

27 FARMACOPATOLOGÍA Tirotropina:
Nausea (11%), cefalea (7%), cansancio (3%). Urticaria y Reacciones anafilácticas. Inyecciones repetidas: resp inmunitaria y resist a dosis subsecuentes, Hipertiroidismo, mareo, n-v, debilidad, cuadro parecido a Sd gripal. Tirotropina α

28 (inyectamos rTSH---  tiroglobulina = Ca recurrente).
USOS CLINICOS Diagnostico (rTSH), En estudios de imagen con I131 luego de Thyrogen. Tx cancer diferenciado de T. I131 Descartar presencia de Ca residual o recurrente de gland tiroides. (inyectamos rTSH---  tiroglobulina = Ca recurrente).

29 TSH recombinante (Thyrogen) i.m.:
DOSIS, PREPARADOS y VIAS Thyrogen (TSH alfa) amp de 0.9 mg, im. Dosis xa Dg: 0.9 mg/24h o c/72h x 3 dosis

30 ADRENOCORTICOTROPINA
ACTH ADRENOCORTICOTROPINA ACTH Cosyn tropin Corticotropina es preparada de pituitaria de animales. La sintetica (Cosyntropin) se usa en diagnostico.

31 CRH Estim..TRH y PACAP Inhi…Dopamina LH MSH, POMC

32 3. ACTH, ADRENOCORTICOTROPINA
-Sintetizada en adenoHipof x c. corticotrofas (15%). --Estimulada por CRH hipotalamica. --Organo blanco  gland suprarrenales  glucocorticoides (cortisol, cortisona), Mineralo (aldosterona) y Ester sex (testosterona y estrog). --Secrecion es pulsatil. --Tiene ritmo circadeano (hoo a.m.) -  durante estres - Tiene retrocontrol negativo x cortisol.

33 EFECTOS FARMACOLOGICOS
HIPOTALAMO HIPOFISIS GLANDULA SUPRARRENAL (corteza) cortisol

34 EFECTOS FARMACOLOGICOS
ACTH EFECTOS FARMACOLOGICOS Estimula sintesis y liberacion de cortisol y otras H suprarrenales.

35 ACTH ADRENOCORTICOTROPINA
FCOCINETICA Via parenteral (no v.o.), vida ½ <20min, metaboliza en higado. Susp. acuosa, gel o con hidroxido de zinc (18h-varios dias). FCOPATOLOGIA = exceso de glucocorticoides +exceso de androgenos acne, hirsutismo, amenorrea. Reacciones alergicas y anafilaxia. Hiperplasia adrenal. Bloquea eje hipofiso-adrenal.

36 ACTH ADRENOCORTICOTROPINA
USOS DIAGNOSTICO de insuficiencia suprarrenal cosyntropin im o iv, valorar cortisol plasmatico. Respuesta <7ug/ml=. TERAPEUTICA Ninguna (no ofrece ventajas a glucocorticoides).

37 Acthar Acthar gel Corticotrophin-Zinc ACTHAR (ACTH 1-34)
A dosis de 40 mg cada 12 – 24 hoo Acthar Acthar gel Corticotrophin-Zinc

38 HORMONAS GONADOTROPICAS FSH y LH

39 HORMONAS GONADOTROPICAS: FSH y LH
Estimulada por GnRH (Nucleos Arcuato y ventromedial). Sintetizadas x c. gonadotrofas (10-20%). Organo blanco  gonadas Masc y Fem. (producen estrogenos y androgenos) Modulada x retrocontrol (-) por hormonas y peptidos gonadales.

40 HOMBRE Crecimiento y maduracion testicular y de espermatozoides.

41 4. HORMONAS GONADOTROPICAS FSH y LH
Son glicoproteina (too TSH y GonCorionH). La gCH es = estructural y funcionalmente = a LH (placenta, mantener cuerpo luteo, progesterona en embarazo).

42 EFECTOS FARMACOLOGICOS
FSH Fuente de FSH y LH: orina de mujeres postmenopausicas (Urofolitropina® (FSH y poco LH), Metrodin HP® (solo FSH)). Reacciones alergicas y de hipersensibilidad. EFECTOS FARMACOLOGICOS MUJER: maduracion sexual, desarrollo mamario, caracteres sx 2rios, fertilidad, ovulacion, cmto y maduracion de foliculos ovaricos y produccion de esteroides.

43 MUJER X: mutaciones q inactivan R de FSH o mutaciones en la sub B de FSH  Ovario no produce estrógenos suficientes Infantilismo sexual Folículos inmaduros en ovarios -Ausencia de cuerpos lúteos -Ausencia de desarrollo mamario -Amenorrea primaria e infertilidad Ausencia de FSH

44 FSH en HOMBRE FSH estimula a las células de Sertoli a producir nutrientes para las células espermáticas. Crecimiento y maduracion testicular y de espermatozoides. -  de tamaño testicular -  de cantidad de espermatozoides Falta de señal de FSH

45 LH FSH

46 Embarazo multiple (inducir ovulacion).
FSH FARMACOPATOLOGIA Embarazo multiple (inducir ovulacion). Sd estimulacion ovarica, crecimiento ovarios, (liquido en peritoneo, torax, pericardio x permeab vascular), SS: dolor y distension abd, n-v, dificultad respiratoria, hipovolemia, oliguria, shock x ruptura del foliculo). > riesgo de Ca ovarico? Reacciones de hipersensibilidad y anafilaxia

47 FSH. USOS CLÍNICOS 1. Infertilidad femenina
a. En mujeres con hipogonadismo hipogonadotrofico. c. Mujeres con ciclos regulares pero infértiles (clomifeno) b. Inducir ovulación en mujeres con ciclos anovulatorios (Sd ovarios poliquisticos).

48 FSH En reproducciona asistida, estimular el ovario (tecnica de fertilizacion in vitro IVF, e inyeccion intracitoplasmatica de esperma, ICSI)

49 El empleo de FSH es crucial para inducir espermatogénesis adecuada
2. En Infertilidad masculina -Hipogonadismo-hipogonadotrofico - Restablecer capacidad reproductiva: FSH xa espermatogenesis (varios meses). -testosterona?. costo, im, frecuencia, resistencia a gonadotrofinas. El empleo de FSH es crucial para inducir espermatogénesis adecuada Testosterona se mantiene con hCG (es = a LH)

50 FSH, DOSIS, PREPARADOS y VÍAS de ADMINISTRACIÓN
VIA SC UROFOLLITRIPIN MENOTROPINA PREIMOGOLIM

51 LH (hormona luteinizante) y hCG (hormona Gonadotropina Corionica Humana)
Son glicoproteinas, LH: subunidad alfa (92aa = hCG, FSH) y, beta es parecida a hCG (excepto x 30aa). hCG uso sustituto de LH. hCG carece de actividad FSH.

52 EFECTOS FARMACOLOGICOS
LH EFECTOS FARMACOLOGICOS MUJER: a celulas tecales de ovario  Androgenos. MUJER, pico LH  ruptura y luteinizacion de foliculo (1/2 ciclo). LH cuerpo luteo producir progesterona. HOMBRE: estimula c. Leyding →testosterona. 52

53 USOS CLINICOS. Diagnostico:
LH y hCG MECANISMO DE ACCION Receptores = para LH/hCG en celulas diana. USOS CLINICOS. Diagnostico: Dg embarazo. hCG en sangre y orina. Too mola hidatiforme y corioCa. Evaluacion si embarazo esta progresando. Prediccion de ovulacion. Medir LH, ovulacion 36h Diagnostico hipogonadismo en H. Adm hCG varias iny no testosterona=hipogonadismo primario.

54 LH y hGC. USOS CLINICOS. Tratamiento
1. Induccion de la ovulacion M infertil. 1ro FSH (maduracion folicular) hCG (ruptura del foliculo y ovulacion). 2. INFERTILIDAD MASCULINA. En hipogonadismo hipogonadotrofico.  producc testosterona HOMBRE MUJER

55 LH y hCG 3. Criptorquidea 0.8%, espermatogenesis oT, neoplasia.
hCG  produccion androgenos. NO en obstruccion mecanica. Primogonil 3000 UI/m2 c/48h x 6 dosis.

56 USO DIAGNÓSTICO de las GONADOTROPINAS
PREDICCION DE OVULACION DIAGNOSTICO DE EMBARAZO LH y hCG DIAGNOSTICO de HIPOGONADISMO

57 PROLACTINA

58 INICIAR Y MANTENER LACTANCIA LUEGO DE EMBARAZO
PROLACTINA Estimulada x TRH y PACAP Sintetizada en c. lactotropas de hipofisis anterior (15%). Mujer. Inhibida x Dopamina hipotalamica (N tubero-infundibulares). Actua uniendose R D2 de c. lactotropos. Organo blanco  g. mamaria. PRL une a R de tipo citokinas (=GH) en acinos glandulares. Valores basales <20 ug/dl. No tiene aplicaciones clínicas. INICIAR Y MANTENER LACTANCIA LUEGO DE EMBARAZO