Estadística básica para la evaluación de medicamentos - Dicen que en Nueva York atropellan a un peatón cada 5 minutos Estadística básica para la evaluación de medicamentos - ¡Imagínate cómo estará ya el pobre…! Emilio Jesús Alegre del Rey Servicio de Farmacia Hospital Universitario de Puerto Real

Sesión-taller OBJETIVO GENERAL - Conocer los elementos básicos de estadística para la evaluación de medicamentos (repaso rápido) OBJETIVOS ESPECÍFICOS Diferenciar la aplicabilidad de los distintos diseños, parámetros y criterios usados en la evaluación de eficacia: diseños time-to-event, no inferioridad, cálculo de NNT, análisis por intención de tratar, etc. Solucionar las dudas específicas que los alumnos han encontrado en el manejo de la estadística para la evaluación de fármacos.

1. variables Variables cualitativas/cuantitativas. Qué se puede medir en cada una de ellas. Variables subrogadas y variables finales

¿variable cualitativa o cuantitativa? Pregunta clave: cuál es el dato obtenido de CADA PACIENTE INDIVIDUAL? Un número: cuantitativa Sí/No, responde/no responde, etc.: cualitativa

¿variables cualitativas o cuantitativas? Pregunta clave: cuál es el dato obtenido de CADA PACIENTE INDIVIDUAL? Un número: cuantitativa Sí/No, responde/no responde, etc.: cualitativa

Dos grandes tipos de variables Variables subrogadas subclínicas intermedias orientadas a la enfermedad (“disease-oriented”) VARIABLES CLÍNICAS FINALES ORIENTADAS AL PACIENTE (“patient-oriented”) preferibles

ALLHAT Major Cardiovascular Events in Hypertensive Patients Randomized to Doxazosin vs Chlorthalidone Final Results From The Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) Estudio ALLHAT de evaluacion de antihipertensivos. Rama de comparacion de doxazosina clortalidona The ALLHAT Collaborative Research Group Sponsored by the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Hypertension. 2003;42:239-246

DBP Results by Treatment Group ALLHAT DBP Results by Treatment Group BL 6M 1Y 2Y 4Y C 84 80.1 79.2 78.2 76.4 D 83.9 80 79.3 Follow-up DBP’s were nearly the same in both groups.

Heart Failure Rates by ALLHAT Treatment Group RR (95% CI) p value D/C 1.80 (1.61- 2.02) <0.001 .15 .1 Chlorthalidone Doxazosin Cumulative HF Rate .05 Heart failure risk was 80% higher among participants randomized to doxazosin compared to chlorthalidone. 1 2 3 4 5 Years to HF

ATOSIBÁN en parto pretérmino Retraso del parto Disminución de la morbi-mortalidad neonatal

2. Análisis de variables cualitativas en estudios de superioridad Incidencia, p, RAR, RR, RRR, NNT, OR, IC95% - medidas absolutas y relativas Interpretación del IC95% - representación gráfica Utilidad del NNT en análisis coste/eficacia incremental NNH-NND Análisis PP-ITT-mITT

RELY (datos a nov 2010) Incidencia anual Dabigatrán 150mg Warfarina N=6.076 N=6.022 Ictus o embolismo sistémico + 1,11% 1,71% Ictus o embolismo sistémico - 98,89% 98,29% ¿Existe diferencia? p<0,001 Resultados absolutos de riesgo: REDUCCIÓN ABSOLUTA DE RIESGO: RAR = 1,71% - 1,11% = 0,60% (0,18%-1,02%) NNTanual= 100/0,60 = 167 Resultados relativos de riesgo RIESGO RELATIVO: Ie (incidencia en expuestos) 1,11% RR= ------------------------------------------- = ----------- = 0,65 (IC95% 0,52-0,81) I0 (incidencia en NO expuestos) 1,71% REDUCCIÓN RELATIVA DEL RIESGO: de 1 (valor neutro) a 0,65: RRR=35% I0 - Ie RRR= --------- % = (1-RR) % I0

Resultados relativos de riesgo: Incidencia de no respondedores: 21,0% vs. 42,4% Riesgo Relativo: Ie (incidencia en expuestos) 21,0% RR= ------------------------------------------- = ----------- = 0,50 I0 (incidencia en NO expuestos) 42,4% Reducción Relativa del Riesgo: de 1 (valor neutro) a 0,50: 50% = RRR I0 - Ie RRR= --------- % = (1-RR) % I0 El uso de ustekinumab reduce un 50% el riesgo de no alcanzar PASI90

Análisis “per protocol” (PP) – “intended to treat” (ITT) Aleatorización Población diana Criterios de inclusión Control Tratamiento “Per protocol” (PP) Ra Rb ----- vs. ----- A’ B’ Más conservador (en estudios de superioridad) A B “Intended-to-treat” (ITT) Ra Rb ----- vs. ----- A B Pa Pb A´ B´ Análisis de respondedores mITT, ITT*: sólo los que han recibido al menos una dosis Ra Rb

3. Análisis de variables cuantitativas en estudios de superioridad Diferencia de medias, IC95% Razón de tasas

Resultados estudio CLEAR Variable evaluada en el estudio Secukinumab 300mg 334 pacientes Ustekinumab 45/90mg 335 pacientes Diferencia de respuesta (IC95%) p NNT (IC95%) Resultado principal PASI 90 semana16 79,0% 57,6% 21,4% (14,6-28,3%) <0,0001 5 (3,5-6,9) Resultados reportados por el paciente DLQI 0/1 semana 16 Cambio medio en la escala de dolor 0-16 sem. Ïd. picor (0-16 sem.) Íd. descamación (0,16 sem.) N=331 71,9% -3,3 -5.0 -5,7 N=333 57,4% -2,8 -4,6 -5,2 14,5% (7,4-21,7) -0,5 -0,4 0,0414 0,0053 0,0001 7 (4,6-13,6) --

4. Análisis de supervivencia (variables time-to-event) Cuándo son especialmente útiles Kaplan-Meier : Diferencia de medianas – HR e IC95% Interpretación del HR Regresión de Cox

Variables de eficacia Verma S, et al.EMILIA Study Group. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367(19):1783-91.

5. Metaanálisis Validez Similitud y Homogeneidad de los estudios incluidos Interpretación del forest-plot

6. Análisis de subgrupos - Error frecuente - Criterios de evaluación: interacción, pocos análisis, preespecificación, plausibilidad biológica, consistencia.

NE Oncology Issue - Verma S, et al. ESMO 2012:LBA12

Se aplica en este caso una calculadora para metaanálisis enlazada en el MADRE 4.0 Primo J, Escrig J. MetaSurv: calculadora Excel para metaanálisis de supervivencia. 2008. Disponible en: http://www.redcaspe.org/herramientas/descargas/MetaSurv.xls (enlazada en MADRE 4.0 de Génesis)

Analizar con criterio: DIFERENCIA + PREESPECIFICACIÓN PLAUSIBILIDAD BIOLÓGICA CONSISTENCIA Así utilizaremos un lenguaje común y podremos debatir con criterio las distintas opiniones

7. Estudios de equivalencia - no inferioridad Diseño – valor delta p de no inferioridad y superioridad análisis PP e ITT

Results   The mean change in BCVA was +1.48 (SD 14.8) in the fixed arm vs −0.17 (SD 13.1) in the PRN arm, with adjusted effect estimate +0.97, 90% confidence interval (−4.01, +5.95), P=0.02 (per protocol analysis). The conclusions of the ITT analysis were primarily supportive, −0.34 (−5.49, 4.81) P=0.07, but sensitive to an alternative assumption on missing data, +0.28 (−4.72, 5.27) P=0.04.

8. Comparaciones indirectas Cuándo son útiles. Ajustadas/no ajustadas. Validez de las CI Criterios que deben cumplir: similitud, homogeneidad Método de Bucher Metaanálisis en red - consistencia

Denosumab en prevención de ERE en cáncer con afectación ósea (Patricia Monje, grupo GHEMA) método de bucher RAR AC= RARab-RARcb

búsqueda selección (criterios) similitud homogeneidad ajuste (método) consistencia

Network meta-analysis - mixed treatment comparisons

9. Alternativas terapéuticas equivalentes (ATE) Búsqueda bibliográfica Elección de la variable Delta Relevancia clínica del mal resultado Casos posibles

¿Qué significa ATE? Dos fármacos pueden ser considerados alternativas terapéuticas equivalentes cuando no hay datos objetivos y clínicamente relevantes de eficacia o seguridad que nos obliguen a preferir uno de ellos. En tal caso, es razonable elegir el de menor coste Esto genera competencia y abaratamiento del precio Se trata, pues, de una estrategia de minimización de costes Requiere un análisis minucioso de la evidencia científica Muchas veces, puede no bastar carecer de evidencia comparativa directa para considerar ATE Definición de la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía

Algoritmo de posicionamiento Interpretación (diferencia con significación estadística + relevancia clínica) Posicionamiento Recomendado situación 1 Cuando la diferencia de eficacia no supone un perjuicio grave/irreversible situación 2 Cuando la diferencia de eficacia supone perjuicio grave /irreversible. A. EQUIVALENTE (estadística y clínicamente) ATE B.CLÍNICAMENTE EQUIVALENTE (diferencia irrelevante) C. PROBABLE EQUIVALENCIA CLÍNICA no ATE D.DIFERENCIA PROBABLEMENTE IRRELEVANTE E. POSIBLE DIFERENCIA RELEVANTE ATE/no ATE* F. DIFERENCIA PROBABLEMENTE RELEVANTE G. DIFERENCIA RELEVANTE Algoritmo de posicionamiento

10. Análisis farmacoeconómico Minimización de costes Coste/eficacia incremental, coste/utilidad, AVAC

Análisis farmacoeconómico Si los fármacos son equivalentes Si un fármaco es mejor que otro Minimización de costes Se trata de calcular bien los costes para elegir el más económico Cote/eficacia incremental Diferencia de coste/diferencia de eficacia Análisis coste/utilidad: cuando la eficacia se expresa en coste/año de vida ganado o coste/AVAC 1,5 años de vida ganados con una calidad de vida del 80% = 1,5 x 0,8 = 1,2 AVAC Si el coste del tto son 45.000€, el coste/AVAC es 45.000/1,2=37.500€/AVAC

Evaluación de la seguridad: “los 5 demasiados” de los ECA Demasiado restringidos (edad, sexo) Demasiado selectos Demasiado breves Demasiado reducidos (pocos pacientes) Demasiado controlados Los ECA no están diseñados para evaluar adecuadamente la seguridad

TEMAS PENDIENTES Y RELACIONADOS Criterios de evaluación de medicamentos (eficacia, seguridad,adecuación, coste) Tipos de estudios (casos/controles, etc.) Clasificación MBE Aleatorización estratificada Errores alfa y beta Cálculo del tamaño de muestra Regresión logística – metarregresión LH-H Uso de calculadoras