TRATAMIENTO ANTITROMBOTICO EN PEDIATRIA Pregunta 2: ¿Cuáles son las pautas de dosificación de las heparinas y la monitorización más idónea en neonatos y niños?

Se han adoptado los protocolos de los adultos TRATAMIENTO ANTITROMBOTICO EN NIÑOS ¿Por qué diferenciar el tto antitrombótico en los niños? La epidemiologia de la enf. Tromboembólica es diferente El sistema hemostático es dinámico La distribución, unión y aclaramiento de los AC son edad dependiente Los accesos venosos son limitados No disponemos formulación específica para la población infantil Cambios en alimentación, especialmente en neonatos, son contínuos El cumplimiento del tto es complicado Necesidad de anestesia general para pruebas diagnósticas Falta de estudios prospectivos en niños. Se han adoptado los protocolos de los adultos ACCP 2012

HEPARINA NO FRACCIONADA Mecanismo de acción anticoagulante: ↑ efecto inhibitorio de ATIII sobre trombina y FXa Factores que afectan la acción de la HNF en niños ACCP 2012

HEPARINA NO FRACCIONADA Difícil manejo: Monitorización Alto grado de variabilidad inter e intra paciente Niveles bajos de ATIII (Tto sustitutivo) Aclaramiento mayor en niños más jóvenes HIT No existen estudios en niños que determinen el rango terapéutico. Extrapolación de los rangos que se utilizan en los adultos (rango de APTT que refleja niveles de antiXa de 0.35-0.7 UI/mL) Actitud posiblemente no válida APTTs basales en niños (especialmente neonatos) son + largos La correlación entre los niveles de heparina (actividad antiXa ) y el APTT no es lineal. Y se han publicado estudios que muestran como el APTT puede ser muy largo o incluso incoagulable con niveles adecuados de actividad antiXa Registro NO-CLOTS 38% y 63% de niños con Tromb venosa o arterial recibieron HNF Young G. Thromb Res 2011; 127:70-74 Monagle P. Thromb Haemost 2006; 95:362-372 IgnjatovicV. J Thromb Haemost 2006; 4:2280-2283 Kuhle S. Thromb Haemost 2004; 96: 939-43

DOSIFICACION HNF ACCP 2012

39% precisó tto con ATIII (1-4 infusiones) Schechter T. J Thromb Haemost 2012; 10: 368-374 100 neonatos (7-39 días) tratados con HNF según indicaciones de ACCP (28UI/Kg/h) 17% nunca alcanzó niveles a pesar de dosis hasta 73 UI/Kg/h y 60 dias de tto. 11% alzanzó niveles terapeuticos de antiXa sin necesidad de modificación 15% alcanzó niveles en las 1ª 24h con dosis escaladas 83% de los niños precisó una media de 69 h para alcanzar niveles (4-720) dosis media necesaria para alzanzar niveles 33 UI/Kg/h r:0.47 Utilizando el APTT:81% alcanzaron niveles en las 1ª 24h frente al 15% utilizando antiXa 39% precisó tto con ATIII (1-4 infusiones) No hubo recurrencias ni progresion de trombosis. 11% de hemorragia >

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR >Volumen de distribución Aclaramiento más rápido > dosis de HBPM < concentración de ATIII Aclaramiento niños > 3m 0.88l/h (adultos 0.74 l/h) Los rangos terapéuticos para las HBPM son extrapolación de los adultos y basados en niveles de anti-Xa. Las guías para la administración subcutánea cada 12h, recomiendan niveles de antiXa de 0.5-1 UI/mL en muestra extraída a las 4-6h. Para profilaxis se recomiendan niveles de 0.1-0.3 UI/mL Prospecto: ADVERTENCIAS!!! Enoxaparina: No se conoce la seguridad y eficacia en niños, Dalteparina: Información limitada en niños. Tinzaparina: No existe experiencia en niños.

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR ACCP 2012 ACCP 2008 .... (Grade 2C) Cada 24h

Incluyen 2251 niños, obtenidos de 32 estudios de 12 paises CONCLUSION: La eficacia y seguridad es similar a la de los adultos. El uso de HBPM en niños tanto en el tratamiento sintomático de la Trombosis, como en la profilaxis primaria es efectivo y seguro. Sin embargo, son necesarios estudios controlados y randomizados Semin Thromb Haemost 2011; 37:815-825

Son adecuadas estas dosis de inicio???? ENOXAPARINA Estudian la capacidad de alcanzar niveles terapéuticos de antiXa con las dosis de enoxaparina publicadas en las guías. Resultados: -Aunque 66% (25/38) alcanzaron niveles terapéuticos tras 2 dosis, en el grupo de niños <2m únicamente 1/6 lo consiguieron -El 63% precisaron ajustes de dosis (nº de ajustes 1-11) Dosis de mantenimiento necesarias: >2m 1.06 mg/Kg/12h (0.56-1.6) <2m 1.69 mg/Kg/12h (0.94-2.36) Ho. J Pediatr Hematol Oncol 2004; 26: 561-566

ENOXAPARINA HBPM t ½ T max Revisión bibliografia 1996-2007. Conclusión: Si no existe un importante riesgo hemorrágico podría ser útil comenzar con dosis de Enoxaparina mayores (1.7 mg/Kg/12h en neonatos a término y 2.0 mg/Kg/12h en neoatos pretérmino Malowany JL. Thromb Res 2008; 122:826-830 Revisión bibliografia 1996-2007. Dosis de mantenimiento de enoxaparina en 240 neonatos: - 1.48-2.27 mg/Kg/12h para todos los < 1 año - Neonatos pretérmino 1.9-2.27 mg/Kg/12h Eficacia 59-100% Hemorragias mayor 5% HBPM t ½ T max Dosis inicial Frecuencia Referencias Enoxaparina 10-12h 3-4h Neonatos pretérmino 1.5-2 mg/Kg Neonato a término 1.5-1.7 mg/Kg > 2 meses 1.0 mg/Kg 12h Malowany 2008 Dix 2000 Massicotte 1996 O´Brien 2007 Massicotte 2003 Payne JH. BJ Haematol 2010; 150:250-277

Dosis standard (mg/Kg/12h) Dosis altas mg/Kg/12h < 3m > 3m >3m 1.5 1 1.7 1.2 149 niños tratados Resultados: - Dosis medias requeridas en <3m: 1.83 mg/Kg. El grupo de dosis altas alcanzó niveles terapéuticos + rápidamente (1 día antes) y menos venopunciones Dosis requeridas por grupos de edad Bauman ME. Thromb Haemost 2009; 101:86-92

Ignjatovic V. Br J Haematol 2010; 149:734-738 De 140 niños que recibieron dosis terapéuticas (81%) o profilácticas (19%)de enoxaparina: - Solamente el 39% de los niños alcanzaron niveles terapéuticos con la 1ª dosis. - 36% nunca alcanzaron rango terapéutico - Niños < 5 años necesitaron dosis significativamente >. - No encuentran diferencia entre prematuros y RN a término - 7% de hemorragia mayor. 29% hemorragia < CONCLUSION: La amplia variación en las dosis requeridas, también dentro de los grupos de edades similares, indica la importancia de la monitorización y la necesidad de individualizar según el riesgo hemorrágico del paciente

Se puede administrar cada 24h???? ENOXAPARINA Dosis recomendadas: niños > 2 meses 1 mg/Kg/12h niños < 2 meses 1,5 mg/Kg/12h 80 niños (>3m). Tras 7-14d con 1mg/Kg/12h 1mg/Kg/12h versus 1.5 mg/24h No encontraron dif. Significativas en cuanto a permeabilidad del vaso ni a la recurrencia Schobess R. Haematologica 2006; 91: 1701-1704 Tto 14 niños >3m con Enoxaparina 1.5 mg/24h Todos alcanzaron niveles terapéuticos (1-2 UI/ml a las 4h) Estudio farmacocinético : 7/8 niveles subterapeuticos en muestra de 12h y 4/8 niveles indetectables a las 18h. Ninguno de los 14 niños sufrió recurrencia o progresión. CONCLUYEN: Administración de ENOXAPARINA en niños cada 24h no es factible O´Brien SH. J Thromb Haemost 2007; 5: 1985-1987

ENOXAPARINA 80 niños con TVP Enoxaparina/12h durante 7-14 días Enoxa/12h Enoxa/24h Conclusiones: La alta variabilidad interindividual en parámetros de PK (54% para Cl. 42% para el V de distribución), obliga a monitorización frecuente. El tto con enoxaparina cada 24h puede ser eficaz en un 50% de la población infantil durante el tto de mantenimiento, con una monitorización frecuente (El 53% de los pacientes el nivel valle de antiXa a las 24h era > 0.1) Niveles objetivo 2-4h 0.5-0.8 UI/mL( pico 1 UI/ml) Niveles valle (24h) > 0.1 mL Trame MN. J Thromb Haemost 2010;8. 1950-1958

Kuhle S. Thromb Haemost 2005; 94: 1164-71 Conclusiones: Los niños menores precisan dosis más altas, el aclaramiento + rápido, alcanzan el pico + tempranamente (Tmax 2.2h en <2m y 4.3 en >10a) y el V distribución > Se encuentran infratratados (niveles de antiXa bajos) hasta en el 75% de < 1a. Recomiendan monitorización bimensual Además, probablemente debido a la vida ½ + corta, los niveles a las 24h eran prácticamente indetectables, por lo que la indicación de una dosis/día puede no ser lo más adecuado

CONCLUSIONES Los pacientes pediátricos que precisen tto anticoagulante deben ser tratados con la combinación del hematólogo y pediatra HNF: Monitorización: Mediante niveles de antiXa (niveles terapéuticos 0.35-0.7 UI/mL) o APTT que reflejen dichos niveles de antiXa. En caso que se utilice el APTT confirmar que el valor basal es similar al control normal. Dosis: Dosis de carga 75 UI/Kg iv en 10 min. Dosis mantenimiento: 28 UI/Kg en < 1 año 20 UI/Kg en > 1 año

CONCLUSIONES HBPM: Enoxaparina Monitorización: Mediante niveles de antiXa: Niveles terapéuticos 0.5–1.0 UI/mL Niveles profilácticos 0.1-0.3 UI/mL Dosis: Niños < 2 meses 1.5 mg/Kg/12h Niños > 2 meses 1 mg/Kg/12h o Neonatos pretérmino: 1.5-2 mg/Kg Neonatos a término: 1.5-1.7 mg/Kg >2 meses: 1.0 mg/Kg Niños < 2 meses 1.5-1.7 mg/Kg/12h Niños > 2 meses 1 mg/Kg/12h

MUCHAS GRACIAS!!

REVIPARINA 30 UI/Kg/12h para >5 Kg (> 3m) Massicotte P. Thromb Res 2003; 109:93-99 30 UI/Kg/12h para >5 Kg (> 3m) 50 UI/ Kg/12 para ≤ % Kg (≤ 3m) Massicotte P. Thromb Res 2003; 109: 85-92 Recurrencia Hemorragia > Exitus Reviparina 2/36 (5.6%) 1/36 (2.8%) HNF+ACO 4/40 (10%) 5/40 (12.5%) Estudio cerrado prematuramente por lento reclutamiento