Eficacia, relevancia y aplicabilidad JORNADA Posicionamiento de los medicamentos en guías y protocolos clínicos Eficacia, relevancia y aplicabilidad Dr. Pere Ventayol Hospital Universitario Son Dureta Hospital Son Llàtzer, 8 de abril 2008

El ECA: paradigma para demostrar eficacia

Demostrar eficacia no siempre es demostrar superioridad Disponible Nada Tratamiento Buen tratamiento Objetivo Eficacia Mejor eficacia/seguridad Igual eficacia y mejor en otros aspectos Comparador Placebo Otros tratamientos Tratamiento estándar Ensayos Superioridad Equivalencia/ No-inferioridad ¿Para qué realizar ensayos de moléculas con eficacia similar? Mayor seguridad Mayor comodidad, menor duración, facilitar adherencia, reducir coste Tratamientos alternativos o segundas líneas Éticamente no es aceptable utilizar placebo. Los tratamientos han de compararse con el tratamiento estándar

Si demuestra eficacia; se puede recomendar en la práctica clínica? Grado de evidencia Ensayo individual "Cuerpo" de evidencia Variabilidad en “catalogar” evidencia +40 escalas para evaluar grados de evidencia Diferencias inter- e intra-escalas (AHRQ) elementos clave: Criterios de calidad, cantidad y consistencia -> sólo 7 La calidad de la evidencia científica es la confianza que se tiene en la estimación del efecto que reflejan La graduación de la fuerza de la recomendación: hasta qué punto se puede confiar en que si se pone en práctica una determinada recomendación, ésta conllevará más beneficios que riesgos

La aplicabilidad en la práctica clínica Grado de evidencia Calidad Cantidad Consistencia Variable Diferencia de la magnitud Gradación de la fortaleza de la recomendación La calidad de la evidencia científica es la confianza que se tiene en la estimación del efecto que reflejan La graduación de la fuerza de la recomendación: hasta qué punto se puede confiar en que si se pone en práctica una determinada recomendación, ésta conllevará más beneficios que riesgos relevancia Sistema de clasificación: Uniforme, sencillo, directo. Ejemplos: SORT, GRADE, SIGN

La calidad del estudio: Validez interna ? ? ? Si un estudio no se realiza correctamente el resultado observado puede carecer de validez La asignación aleatoria ES EL PROCESO QUE GARANTIZA UNA DISTRIBUCIÓN HOMOGÉNEA DE LOS PACIENTES EN cada brazo. El método más simple consiste en tirar Una moneda al aire. Tb lo es a través de una aleatorización generada por ordenador. No es aleatorizado por fecha de nacimiento, par/impar de Hª Clínica; fecha de nacimiento. Lo apropiado es que el investigador en ningún momento pueda predecir que tratamiento le toca al siguiente paciente. Existen distintos tipos de aleatorización simple (por azar únicamente), bloques o estratos (subgrupos) (dado), lista cerrada. Debe DESCRIBIRSE EL MÉTODO DE ALEATORIZACIÓN 2. El cegado es el proceso por el cual el investigador y/o paciente desconocen que tratamiento que estan recibiendo (simple ciego, doble ciego, triple ciego, etc…). 3. El enmascaramiento es una técnica utilizada para conseguir un cegado adecuado, los límites a un cegado adecuado los invalida el hecho de que determinados efectos secundarios, organolepticos, físicos (volumen, color, tamaño) delaten el tratamiento, 4. Todos los pacientes incluidos en el estudio deben ser evaluados aunque no finalicen el periodo de observación previsto. Deben definirse las pérdidas y retiradas en cada brazo El análisis por ITT (as-randomized) es conservador y es el mínimo exigido en ensayos de superioridad Por otra parte el análisis per protocol es importante en estudios de equivalencia. el porcentaje de perdidas definirá la validez del estudio, algunos autores aceptan que con un 20% de pérdidas es dificil asegurar la validez del estudio, de otro modo un % de perdidas inferior al 20% tampoco garantiza la validez, si el % de perdidas es similar, puede no ser válido, todo depende del motivo ?

Variables ¿son importantes? Cualidad:¿Qué se mide? Cantidad: ¿Cúal es la magnitud? Riesgo basal: ¿En que pacientes?

Variables ¿son importantes? Algunos ejemplos de variables intermedias y variables clínicas finales Medicamentos Variables intermedias, subclínicas, subrogadas, u orientadas a la enfermedad Variables clínicas finales, u orientadas al paciente Antihipertensivos Reducción de tensión arterial Disminución de la incidencia de infarto de miocardio, mortalidad cardiovascular, etc. Hipocolesterolemiantes Reducción de colesterol-LDL, reducción de placa de ateroma Antidiabéticos Reducción de hemoglobina glicosilada Reducción de complicaciones vasculares de la diabetes Anticoagulantes en prevención tromboembólica Disminución de la incidencia de tromboembolismo subclínico, detectado por venografía Disminución de la incidencia de tromboembolismo sintomático Tocolíticos en el parto pretérmino Retraso del parto Disminución de la morbimortalidad perinatal y neonatal Antineoplásicos Aumento de la respuesta Aumento de la supervivencia Antibióticos Mayor espectro antibacteriano Aumento del índice de curación Protectores gástricos en tratamientos con AINE Disminución de ulceraciones subclínicas, detectadas por endoscopia Disminución de la incidencia de úlcera gastroduodenal y hemorragia digestiva Anestésicos locales Mayor potencia sobre receptores Eficacia analgésica en escala visual analógica

Magnitud de la diferencias Diferencias clínicamente relevantes Valorar: la magnitud del efecto: hay evidencias de superioridad y tienen relevancia clínica? subgrupos de pacientes valorar si hay evidencias de equivalencia terapéutica.

Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento es de relevancia clínica Desde el punto de vista clínico No es sencillo pero nos pueden ayudar algunos criterios: la opinión del clínico el contexto tipo de variable (intermedia, final), riesgo basal del proceso patológico concreto. En los estudios de superioridad orienta la estimación de la diferencia de eficacia para el que se ha calculado el tamaño muestral del ensayo. En los estudios de no inferioridad y de equivalencia, orienta el llamado valor “delta” Debe tenerse en cuenta la variabilidad propia de los resultados de la aplicación de la terapéutica en un medio asistencial determinado

Tratamiento estándar superior ¿Con quién nos comparamos? ¿Cuánta debe ser la diferencia? Tratamiento estándar superior Tratamiento nuevo superior -% Tratamiento nuevo no inferior 0%

Tratamiento estándar superior Tratamiento nuevo superior El problema intelectual de la superioridad Tratamiento estándar superior Tratamiento nuevo superior -% +% Superior Equivalencia Inferior No-Inferior 0%

Diferenciar entre significación estadística y significación clínica relevante RAR (IC 95%): ¿Atraviesa el valor de relevancia clínica? - -Ejemplo C: Ensayos que muestran diferencias estadísticas, pero no se consideran importantes clínicamente -Ejemplo D: Ensayos que no muestren diferencias estadísticas y tampoco clínicas

¿Cuánta diferencia es irrelevante? Tema clínico Ejemplo: El antirretroviral “A” produce un 70% de cargas virales indetectables a las 48 semanas. Opiniones de los clínicos de que valor de RAR consideran relevante para concluir que el tratamiento B es mejor. Lugar Delta Barcelona 6% Valencia 5% Zaragoza 5% Málaga 5% Madrid 10% S. Sebastian 5% Sevilla 10%

¿Cuánta diferencia es irrelevante? Estudios Expósito J et al: Informe 2/2003, Agencia Evaluación Tecnologías Sanitarias Andalucía: “ ...mejora de la Mediana de Supervivencia (SM) de, al menos, 3 ó 4 meses a un mínimo del 20 % de los enfermos tratados. “

La clave: el valor delta Delta no deriva de una regla matemática, se basa en el razonamiento clínico y características estudio La clave: el valor delta Máxima diferencia entre los tratamientos que vamos a considerar clínicamente irrelevante Es un intervalo definido entre dos límites: 1 y 2 Se establece al inicio del estudio. Elección complicada: valor distinto para cada tipo de fármacos  requiere debate, consenso clínico y aprobación de las agencias reguladoras Las directrices de FDA y EMEA orientan pero no especifican un valor predefinido

Valores utilizados FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no inferioridad para nuevos trombolíticos FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales: 10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta

Comparaciones: cuidado con los IC

SORT: grados de evidencia y consistencia Fig. 3. Algoritmo para calificar el nivel de evidencia de un estudio sobre farmacoterapia. Adaptado del consenso SORT22 La variable clave del estudio, ¿consiste en resultados orientados al paciente? (p. ej., mejora de morbilidad, mortalidad o calidad de vida) ¿Se fundamentan los resultados del estudio en opiniones de expertos, guías de consenso, práctica habitual, experiencia clínica, o series de casos? Nivel de evidencia = 3 ¿Corresponde el estudio a uno de los siguientes tipos? Meta-análisis o revisión sistemática de ensayos clínicos de alta calidad con resulados consistentes. Ensayo clínico controlado y aleatorizado Asignación oculta Ciego si es posible Análisis por intención de tratar Tamaño de muestra adecuado Seguimiento adecuado (>80%) Nivel de evidencia = 2 Nivel de evidencia = 1 SI NO

SORT: fuerza de recomendación

La evidencia de la eficacia: ¿a quién aporta ventajas? En base a beneficio-riesgo por subgrupos En segundas líneas A veces estudiado y definido Pocas evidencias: Uso compasivo Contraindicaciones, interacciones, alergias En base a vía de administración, comodidad, posología

Para aplicar los resultados... Los 5 demasiados: Selectos restringidos breves reducidos controlados Pluripatología, polimedicados Edad, sexo, condición FP Ef 2º tras largo tiempo Ef 2º graves pero poco frecuentes Adherencia, seguridad, efecto Hawthorne

Preguntas para establecer la validez externa: ¿Considera adecuado el comparador? ¿Son importantes clínicamente los resultados? ¿Considera adecuada la variable medida utilizada? ¿Considera adecuados los criterios de inclusión/exclusión de los pacientes ¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica? Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio

Resumen sobre eficacia Identificar resultados principales Identificar resultados secundarios, subgrupos. Expresar los resultados de forma comprensible RAR y NNT siempre que sea posible Expresar los resultados haciendo constar el valor p y el IC 95% Dimensionar la magnitud de la diferencia y relevancia clínica Catalogar la calidad de la evidencia y establecer fuerza de recomendación en base a algoritmos (SORT) Determinar la validez externa