Fisiología Tiroidea y Suprarrenal Lic. Stella Hartinger

Anatomía de la glándulas suprarrenales

Glándula Suprarrenal Estimulado por ACTH Localización Glándulas 15% 75% 10% Médula suprarrenal Estimulado por ACTH

Histología de la glándula suprarrenal

Características histológicas Zona Estructura Tamaño celular Contenido lipídico Rpta a ACTH Hormonas Glomerulosa No definida Pequeño Pobre Aldosterona Fascicular Columnar Grande Rico Aguda Glucocorticoides Cortisol Reticular Estrecha Compacto Gránulos de lipofucsina Crónica Estrogenos Androgenos

- - - EJE HIPOTALAMO-HIPOFISO-SUPRARRENAL NPV Hipotálamo : estrés,ADH, Angiotensina II :oxitocina CRH - Hipófisis - Corticotropo :estrés, ADH ACTH Órgano Diana CORTISOL Corteza

Control neuroendocrino del eje H-H-Suprerrenal Ritmo circadiano Respuesta al stress Retrocontrol negativo

Ritmo circadiano Sobreimpuesto a la secreción episódica Cortisol aumenta a las 3-5 horas del sueño Ritmo circadiano de andrógenos suprarrenales (excepto DHEAS) Variabilidad individual: patrón de sueño, exposición luz-oscuridad, ingesta alimentaria Alteración del ritmo: stress físico, psicológico (depresión, manía), enf SNC, enf hepática, enf renal, ciproheptadina

CRH 41 aa Vida media larga: 26 min Potencian su secreción ADH y angiotensina II Inhiben su secreción Oxitocina y ACTH Neuronas CRH núcleo paraventricular con extensión a la eminencia media También es producida por la placenta Sus niveles aumentan al final del embarazo y en el parto

Regulación neuroendocrina de ACTH Estiímulo pulsátil de CRH: secreción pulsátil de ACTH (independiente de cortisol) Factores que estimulan CRH: estress físico, emocional y químico (hipoglicemia), frío, cirugía, dolor, trauma, hipoxia, depresión, pirógenos y vasopresina Aumento de ACTH en el estress: mediado por vasopresina y CRH Niveles fisiológicos de cortisol no inhiben respuesta de ACTH al stress Glucocorticoides exógenos inhiben respuesta al stress

Retroalimentacion de cortisol: Retroalimentacion rápido: hipotálamo y pituitaria Retroalimentacion rápido: sensible a la tasa de cambio de cortisol (no nuclear) Retroalimentacion lento: nuclear:disminución de síntesis de ACTH Retroalimentacion corto: ACTH inhibe secreción de CRH

Retroalimentación - Ritmo circadiano Estress, información nerviosa Hipotálamo Estimulos nerviosos lib. CRH ACTH Retroalimentación - Hipófisis Glucocorticoides Gluconeogénesis Movilización de ac. grasos libres Perdida de aa

Corteza Adrenal Fasicular Glomerular 2 grupos: Glucocorticoides Cortisol Corticosterona Glomerular Mineralocorticoides Aldosterona Afectan el metabolismo de carbohidratos, proteínas, grasas, electrolitos y agua Metabolismo de glucosa, movilización de aa y presenta acciones anti-inflamatorias

Glucocorticoides Actúan sobre el hígado incrementado la síntesis de las enzimas que promueven la gluconeogénesis síntesis de glucosa a partir de otras moléculas no carbohidratadas La mayor parte se libera a la circulación: Incrementa los niveles de glucosa sanguínea Reducen la captación de glucosa y aa por los tejidos periféricos. Músculos y ac. grasos

Cortisol Mas importante en el hombre, responsable de 95% de la actividad y esta regulada por el hipotálamo y por el ritmo diario Su secreción máxima en la la mañana antes de despertar. Asegurar la disponibilidad de ATP: Gluconeogénesis Resistencia al estrés: ayuno, miedo, temp, altura, hemorragias, infecciones Anti-inflamatorios; inhibe secreciones que producen el efecto inflamatorio El SN estimula secreción de ACTH estimulando la corteza adrenal.

Mineralocorticordes - Aldosterona Homeostasis hidroelectrolítica, [ ] de Na+ y K+ Actúa sobre células tubulares para reabsorción de Na+; Cl- y HCO3- retención del H2O secreción de K+ y H+ en la orina, eliminando ácidos del cuerpo evitando acidosis. Factor determinante de la síntesis de aldosterona son: angiotensina II, niveles plasmáticos de K+ y Na+, ACTH, dopamina y péptido natriuretico artrial

Médula Adrenal Origen neural SN simpático Células cromafinicas: células productoras de hormonas, situadas alrededor de los vasos sanguíneos. Intervención directa de neuronas preganglionares del SNA, donde se desarrollan a partir de esta fuente las posganglionares SNA controla la liberación de las hormonas de acción rápida: Noradrenalina Adrenalina

Adrenalina & Noradrenalina Acción Diferencias Control de secreción Adrenalina Noradranlina Aceleración del latido cardiaco Aumenta presión sanguínea Aumento de la azúcar en la sangre a través de la conversión de glucógeno a glucosa Vasodilatación Aumento de flujo sanguíneo al corazón, músculos, pulmones y músculos esqueletado Vaso constricción y disminución del flujo sanguíneo al músculo liso tracto digestivo y piel Diferencia en la potencia del efecto Recetores: : noradrenalina : adrenalina Las Neuronas proganglionares simpáticas estimulan la secreción por las células cromafínicas

ACTH Sintetizada y secretada por corticotropo 39 aa Porción aminoterminal responsable de acción biológica Vida media corta: 7-12 min Secreción episódica

Regulación de las zonas de la corteza suprarrenal Zona Glomerular: Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Zona Fascicular y Reticular: ACTH

Biosíntesis Esteroidea de la zona Fascicular y Reticular Colesterol P450scc p450c17 p450c17 SK Pregnenolona 17 OH pregnenolona DHEA DHEAS 3HSD/isom p450c17 Progesterona 17OH progesterona Androstenediona p450c17 P450c21 Deoxicorticoxterona 11 Deoxicortisol P450c11 P450c11 Corticosterona Cortisol P450c21

17- hidroxilasa 3-HSD 11-hidroxilasa

Biosíntesis esteroidea en la zona glomerulosa Colesterol Pregnenolona 11 deoxicorticosterona Corticosterona 18 hidroxicorticosterona Aldosterona Activado por la Proteincinasa C 11hidroxilasa (P450 aldo) 18 hidroxilasa (P450 aldo) 18 oxidasa (P450 aldo)

Tasa de Secreción Esteriode Tasa de Secrecion [ ] Plasmatica Transporte Plasmatico Cortisol 20 mg/dia 150ng/ml CBG o transcortina (70%) Albumina (20%) Aldosterona 0.15mg/dia 0.15ng/ml Transcortina (10%) Albumina(40%) DHEA 2mg/dia 1.8ng/ml

Control de la Síntesis y Secreción de Aldosterona Angiotensina II  K ACTH

Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona  Na, K, PA, estímulo simpático Aparato yuxtaglomerular Renina Propranolol iECA Angiotensinógeno Angiotensina I ACE (Pulmón. Circulación) Angiotensina II Saralasina Aldosterona  PA Zona glomerular

Acciones Fisiológicas de la Aldosterona Estimula absorción de Na y secreción de potasio en el tubo distal y colector del Rinon 30-90 de latencia entes de observar los efectos Carencia: Deshidratación, acidosis, hipercalemia, disminución de la volemia, hipotensión, shock circulatorio. Exceso: Hipertensión, Hipocalemia Depleción de potasio debilidad muscular

ACTH Glucocorticoides Hormona lipolitica ACTH MSH

Efecto Glucocorticoides en el Metabolismo Intermediario Gluconeogénesis, depósito de glucógeno hepático en el ayuno Aumento de la producción hepática de glucosa Disminuye captación y metabolismo de glucosa muscular, disminuye síntesis proteica muscular y aumenta liberación de aa Aumenta lipólisis en tejido adiposo

Efectos Metabólicos de los Glucocorticoides Inhibición de fibroblastos, colágeno y tej. Conectivo Inhibición de formación ósea Estimulación de resorción ósea (aumenta excreción de hidroxiprolina) Potencia acción de PTH y Vitamina D3 en el hueso Reduce absorción intestinal de calcio Aumenta excreción urinaria de calcio

Efectos Biológicos de los Glucocorticoides Acelera desarrollo de órganos fetales Inhibe crecimiento de niños (en exceso por inhibición de GH) Disminuye linfocitos, monocitos y eosinófilos de circulación Disminuye migración de células inflamatorias a la lesión Aumenta gasto cardiaco Aumenta tono vascular (potencia efecto de catecolaminas) Regula la expresión de los receptores adrenérgicoas Regula la síntesis de renina

Efectos Biológicos de los Glucocorticoides Retención de sodio, excreción de potasio, aumento de la PA (receptores mineralocorticoides) Aumento de la FG (r. Glucocorticoides) Efecto farmacológico en SNC: euforia, depresión, psicosis, disminución de memoria, aumento de apetido, insomnio, disminución de libido. Inhibición farmacológica de TRH, TSH y T4 Inhibición farmacológica de LH y rpta de LH a GnRH Incrementa tono intraocular (dosis farmacológica)

Efectos biológicos de los Andrógenos Adrenales Precursoes de testosterona y DHT En varones conversión de A4 a Testosterona (5% de producción de T) En mujeres: en fase folicular: A4-testosterona (60% de producción de T y 50% de producción de DHT) En mujeres: a mitad del ciclo: 40% de producción de T

Evaluación funcional de la glándula suprarrenal (I) Cortisol sérico (8 AM) Cortisol urinario Pruebas de supresión con dexametasona Evaluación de la reserva pituitario-adrenal Prueba de estimluación con ACTH Prueba de metirapona Prueba de hipoglicemia insulínica Prueba de estmulación con CRH

Evaluación funcional de la glándula suprarrenal (II) DHEA, DHEAS y Androstenediona séricos Testosterona libre Prueba de supresión con dexametasona

Glándula Tiroidea Caracterizan por su contenido de iodo Tiroxina (T4) : contiene 4 iodos Triodotirinina(T3): contiene 3 iodos Liberación de las hormonas en respuesta a la H. liberadora de Tirotropina (TRH) Efecto principal en vertebrados: estimular el metabolismo oxidativo La glándula obtienen el iodo y lo almacena para la producción de las hormonas.

Diferenciación y maduración SNC Regulan consumo de O2 Crecimiento somático Diferenciación y maduración SNC Regulan consumo de O2 Metabolismo de lípidos proteínas e hidratos de carbono Coloide

Consumo de oxigeno incremento y producción de calor Somatostatina - Dopamina - Estímulos nerviosos Procedentes de los centros termorreguladores Temperatura estimula Hipotalamo Retroalimentación - Estimula TRH Niveles bajos T3 - T4 Hipófisis TSH + Hormonas tiroideas Consumo de oxigeno incremento y producción de calor

TRH Tripéptido (Glu-His-Pro) Síntesis: N. Supraóptico y paraventricular Almacenamiento: eminencia media Vía portal: estimula tirotropo y lactotropo Estimula la síntesis de TSH y PRL Efecto sobre tirotropo es bimodal:  liberación de TSH almacenado  síntesis de TSH

Estimulan la síntesis y secreción de TRH Disminución de T4, T3 e intraneuronal de T3 Secreción pulsátil y ritmo circadiano Frío Estimulación  adrenérgica Arginina vasopresina Inhiben la síntesis y secreción de TRH  conversión intraneuronal de T4 a T3 Bloqueadores  adrenérgicos

RECEPTOR DE TRH NH2 Dominio ligante Dominio transmembranoso COOH

Secreción sostenida de TSH Transcripción de TSH Glicosilación de TSH MECANISMO DE ACCION DE TRH TRH Proteina Gi PLC PIP2 DAG IP3 Ca intracelular PKC Secreción inicial de TSH Transcripción de TSH Secreción sostenida de TSH Transcripción de TSH Glicosilación de TSH

Respuesta de TSH a la administración de 400 g de TRH T3(15)-T4(60)

TSH Glicoproteina(PM 28,000, 204 aa) Sub unidades  y  Glicosilación de TSH (RER, Golgi): actividad biológica y  tasa de depuración Receptor :7 dominios transmembrana y 2 sub unidades  (ligando) y (acción) Activación de proteina G, AC y PKC Ab estimuladores e inhibidores

Factores que estimulan la síntesis y secreción de TSH TRH Disminución de T4 y T3 y de T3 en tirotropo Disminución de deiodinasa tipo 2 Estrógenos (unión de receptor de TRH) Factores que inhiben la secreción de TSH  conversión de T4 a T3 en tirotropo  deiodinasa tipo 2 Somatostatina Dopamina Glucocorticoides Enfermedad crónica o aguda

Ritmo circadiano de la secreción de TSH sueño

TSH: acciones  actividad lisosómica: secreción de T4 y T3 Inducción de seudópodos en el borde célula-coloide:resorción de TG y coloide Formación de lisosomas: hidrólisis de TG  tamaño y vascularidad de celula folicular  captación de I (AMPc)  iodinación de TG (PIP2-Ca)  mRNA para TG y TPO  incorporación de I en MIT, DIT, T3 y T4  actividad lisosómica: secreción de T4 y T3  actividad de diodinasa-1:conservación de I intratiroideo  metabolismo tiroideo: captación y oxidación de glucosa, consumo de O2, producción de CO2.

Biosíntesis Hormonal Tiroidea Aporte de yodo Atrapamiento de yodo por celulas foliculares Síntesis de tiroglobulina (TGB); RER Peroxidasa tiroidea (TPO); oxida I- I2 Iodación de los residuos tirosina de la TGB; T1y T2 Acoplamiento de los residuos y formación de iodotiroininas Proteólisis de la TGB; Deiodinación intratiroidea; lib de las moleculas Secreción hormonal Transporte por TBG

Tiroperoxidasa, sistema generador tirosito

Síntesis de las hormonas tiroideas Enlace eter Sintesis ocurre Dentro de la molecula Tiroglobulina Enlace eter

Transporte de yodo Symporter Na/I de membrana Energía de Na-K ATPasa Estimulado por TRH y por TSH Saturado por cantidades elevadas de I Inhibido por ClO4, SCN, NO3 y TcO4

Transporte de I a la célula tiroidea ClO4 SCN PTU MMI Na Na Sym I TPO I Celula tiroidea Na Na ATP asa K K

Peroxidasa tiroidea (TPO) Tiroglobulina Glicoproteina de 5496 aa (PM 660,000) 140 residuos tirosilos Contenido de I: 0,1-1% No. Moléculas:T4(3),T3(1) Síntesis en RER Glicosilación en A. Golgi Vesículas exoxíticas: luz folicular Peroxidasa tiroidea (TPO) Síntesis en RER Oxidación del I Incorporación de I a los residuos de TG Acoplamiento de DIT y MIT

Factores que modifican TBG Estimulan Estrógenos Gestación Hepatitis infecciosa aguda Hipotiroidismo Disminuyen Andrógenos Glucocorticoides Malnutrición proteica S. Nefrótico Cirrosis Hipertiroidismo

Iodinación de la tiroglobulina Oxidación de yoduro en presencia de H2O2 en interfase célula-coliode (TPO) Incorporación de yodo oxidado a residuos tirosilos Estimulado por TSH Acoplamiento de los residuos tirosilos Oxidación de residuos tirosilos Acoplamiento de residuos tirosilos dentro de la TG Formación de iodotironinas Importante rol de la TPO Inhibido por thiocarbamidas (inhiben TPO)

Proteolisis de la TG y secreción de hormonas tiroideas Pinocitosis en la interfase Enzimas proteolíticas de lisosomas Hidrólisis de la TG (> si ingesta de I es <) Liberación de T3, T4, MIT y DIT Secreción de T4 y T3 Estimulado por TSH Inhibido por exceso de I y por Li

Factores que controlan la síntesis y secreción de hormonas tiroideas Estimulatorios TSH Estimuladores del receptor de TSH Inhibitorios Bloqueadores del receptor de TSH Exceso de yodo Litio

Ligazón proteica de T4 y T3 % T3

T4 T3 rT3

Autorregulación Tiroidea Deficiencia de yodo: secreción preferencial de T3 Exceso de yodo: inhibición de capación de I, síntesis y secreción de T4 y T3 Efecto Wolff-Chaikoff: escape de efecto inhibitorio de exceso de yodo, disminuyendo sintesis de TGB. Hipotiroidismo y bocio

- - Eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo NSO : VP, adren,frío NPV :bloq  TRH - TIROTROPO :E2 :DA,Glucocor, Somatostatina TSH TIROIDES : Ab : I,Li, SCN,ClO4 T3,T4

Efectos fisiológicos de las hormonas tiroideas Mielinización del SNC Desarrollo fetal Consumo de O2 Producción de calor Contracción diastólica del corazón Aumenta receptores beta adrenérgicos cardiacos, tej. muscular, tej adiposo y linfocitos Mantiene control hipóxico e hipercápnico del centro respiratorio

Efectos fisiológicos de las hormonas tiroideas Incrementa producción de EPO Incrementa contenido de 2, 3DPG en eritrocitos Estimula motilidad intestinal Estimula crecimiento esquelético y reabsorción ósea Estimula catabolismo proteico en músculo esquelético Aumenta la contracción muscular esquelética Estimula la gluconeogenesis y glucogenolisis hepática Aumenta los receptores LDL hepáticos Incrementa la lipolisis Favorece la secreción de las hormonas de la pituitaria anterior