Fisiopatología general del sistema endocrino Misión y funciones del sistema endocrino Mecanismos de acción hormonal. Sistema ligando-receptor Fisiopatología de los trastornos hormonales Transmisión de las señales a la célula. Trastorno de sensibilidad a las hormonas. Clasificación de los trastornos del sistema endocrino. Los organismos unicelulares están expuestos a los cambios fisicoquímicos que se producen en el medio externo y sucumben fácilmente si éste no les es favorable. Por el contrario, los organismos multicelurales, son capaces de mantener un medio interno óptimo en presencia de un medio externo cambiante (allostasis). Cuanto más especializadas estén las funciones celulares y mayor sea su coordinación más fácil le será a un organismo mantener su medio interno relativamente constante (homeostasis). Los organismos más complejos disponen de sistemas de tres sistemas de comunicación y coordinación celular: el endocrino, el nervioso y el inmunitario, cuya función última es mantener la homeostasis.

Funciones controladas por el Sistema Endocrino Crecimiento y desarrollo División y diferenciación celular Reproducción Desarrollo de órganos sexuales; caracteres sexuales 2º; gametogénesis; ciclo menstrual Conducta sexual Función corporal Efectos hormonales Respuesta al estrés Reacción general de adaptación Conducta social Homeostasis del medio interno Control de procesos digestivos Presión sanguínea; excreción de agua Concentración sanguínea de glucosa, minerales, gases, hidrogeniones y células sanguíneas Conducta alimentaria Producción, utilización y almacenamiento de energía Metabolismo intermediario Los mamíferos, entre los que se encuentra el hombre, son organismos altamente especializados en lo referente al mantenimiento de la vida. La reproducción requiere formación de gametos, fertilización y la implantación del producto de la concepción. Después, el nuevo ser debe multiplicar sus células, formar órganos y diferenciarse sexualmente. Tras el parto, el recién nacido tiene que crecer y madurar sexualmente, para que así el ciclo se repita. El sistema endocrino influye o controla la mayor parte de estos procesos. La hormonas participan en todas las funciones fisiológicas como la actividad muscular, la respiración, digestión, hematopoyesis, funcionamiento de los órganos de los sentidos, el pensamiento, el humor y la conducta. El objetivo último de esta coordinación, regulación, integración, estimulación, supresión o modulación ejercida por el sistema endocrino es la homeostasis. Por eso las enfermedades del sistema endocrino se manifiesta en áreas tan diversas como fundamentales para el organismo: - Crecimiento y desarrollo. - Reproducción y mantenimiento de la especie - Producción, utilización y almacenamiento de energía (metabolismo intermediario). - Homeostasis [1] o mantenimiento dentro de unos márgenes más o menos estrechos las condiciones fisicoquímicas del medio interno Respuesta al estrés. [1] Homeostasis (del griego “permanecer igual”): conjunto de fenómenos de autorregulación, conducentes al mantenimiento de una relativa constancia en la composición y propiedades del medio interno de un organismo.

Mecanismos de acción hormonal Célula endocrina Sistema de transporte Célula diana El sistema endocrino utiliza hormonas para transmitir la información de una célula a otra. Una hormona es un mensajero químico liberado desde una glándula endocrina (o tejido con células endocrinas) que viaja por la circulación hasta llegar a otros tejidos sobre los que actúa regulando funciones preexistentes. Las glándulas y tejidos endocrinos secretan sustancias biológicamente activas al medio interno; en contraposición a las glándulas exocrinas que secretan sustancias fuera del organismo. El sistema endocrino es diverso, complejo y con gran variedad de mecanismos de autocontrol que actúan sobre; a) la síntesis, liberación y activación hormonal, b) el transporte en la circulación y la llegada de las hormonas a la superficie, o al interior, de las células sobre las que actúan; y c) la intensidad de la respuesta celular tras la unión de la hormona con su receptor. Cuando cualquiera de estas etapas falla, el sistema intenta compensarlo. Si no lo consigue se alterará la homeostasis y aparecerá la enfermedad. El mecanismo de acción de los sistemas nervioso e inmunitario tienen muchas similitudes, con el del sistema endocrino. Neuronas y linfocitos producen neurotransmisores y citocinas, respectivamente, como mensajeros químicos que actúan sobre otras células del organismo (cél diana) gracias a que estas últimas están dotadas de unas proteínas especializadas llamadas receptores que recogen el mensaje, lo transmiten a su interior y modifican su actividad. R R

El sistema endocrino está formado por células secretoras especializadas Además de las glándulas endocrinas existen otros órganos que contienen células secretoras. Cuando fracasa la función principal de ese órgano puede fracasar también su función endocrina. ¿Cree que este puede ser el caso de… las gónadas?  del riñón?.  del páncreas?  la piel?.

Glándulas y órganos que contienen tejido endocrino Hipotálamo Hipófisis Tiroides Paratiroides Timo Testes Adrenal Páncreas Riñón Ovario Útero Glándulas y órganos que contienen tejido endocrino El sistema endocrino está formado por células especializadas (cel endocrinas) capaces de secretar sustancias biológicamente activas (hormonas) al interior del organismo (medio interno). Las células del sistema endocrino están distribuidas por todo el organismo. Cuando estas células se agrupan para constituir un órgano cuya función principal es sintetizar hormonas se denomina glándula endocrina. Sólo son glándulas endocrinas: la adenohipófisis, tiroides, paratiroides y adrenales pues realizan una función exclusivamente endocrina. Tan importantes como las glándulas endocrinas son otros órganos que contienen tejido endocrino pero cuya función principal no es la producción hormonal. Pe las gónadas producen además de gametos hormonas sexuales; el riñón secreta eritropoyetina y activa la vit. D además de depurar el plasma; la piel sintetiza Vit. D además de servir de barrera al medio externo. En algunas situaciones patológicas se producen hormonas a nivel de un tejido no endocrino. A esta situación se la denomina secreción ectópica en contraposición a la síntesis en lugares fisiológicos (secreción eutópica). La secreción ectópica de hormonas es responsable de los llamados síndromes paraneoplásicos. Un ejemplo típico de sd paraneoplásico es la secreción de ACTH (adrenocorticotropina) en el carcinoma pulmonar de células pequeñas.

Hígado, hueso y partes blandas Hipotálamo Tiroides Hígado, hueso y partes blandas TSH GH ACTH Prolactina LH/FSH Corteza adrenal Mama y Ovarios o Testículos El funcionamiento de la mayoría de las glándulas y algunos tejidos endocrinos está dirigido desde el sistema nervioso central (SNC) y organizado en ejes neuro-endocrinos que funcionan en cascada. Cada eje está formado por: Neuronas hipotalámicas especializadas que captan información del medio externo como del interno y producen neuropéptidos (neurohormonas) que controlan la función de la adenohipófisis La hipófisis que produce hormonas que, a su vez, controlan la producción hormonal de la mayoría de los órganos endocrinos periféricos. Glándulas y tejidos endocrinos cuya secreción hormonal, además de retroalimentar la función del eje neuroendocrino al que pertenecen, controlan diversas funciones orgánicas. Ovarios o Testículos Organización en cascada de los ejes neuroendocrinos

Sistema 1 Sistema 1 - + + + Sistema 2 Sistema 2 Mecanismos de control hormonas: retroalimentación Sistema 1 Sistema 1 - + Sustancia 2 Sustancia 2 Sustancia 1 Sustancia 1 + + El sistema endocrino se autorregula por medio de tres tipos de mecanismos: Control neural, ya que tanto estímulos sensoriales como vegetativos con capaces de modular los niveles plasmáticos de las hormonas; Control metabólico, ya que numerosos nutrientes o iones controlan la secreción hormonal (pe cambios en la glucemia modifican el nivel de insulina en plasma; nivel Na y K plasmáticos la de aldosterona); y Control hormonal, el más común y mejor conocido. El control endocrino se realiza, fundamentalmente, a través de sistemas que utilizan el principio de retroalimentación o feed-back, definido como “un método de control de un sistema mediante la reinserción en él del resultado de su actividad anterior”. La mayor parte de los sistemas de retroalimentación son de tipo negativo y además cerrados (la información describe un bucle). Sistema 2 Sistema 2

Características que deben cumplir los órganos endocrinos Contienen células secretoras especializadas Responden a estímulos endocrinos, nerviosos o metabólicos Liberan hormonas con acciones especificas sobre células concretas … por tanto, para establecer que un órgano tiene función endocrina se requiere que cumpla los siguientes criterios: Deben contener células secretoras especializadas en sintetizar y liberar hormonas directamente al torrente circulatorio. Estas células secretoras pueden estar distribuidas de forma difusa en todo un órgano (pe. tubo digestivo), en islotes celulares inmersos dentro de un órgano (pe. el páncreas endocrino) o constituir una glándula discreta independiente (pe. tiroides). La función secretora de estas células debe estar controlada por estímulos nerviosos, hormonales o metabólicos (osmolaridad del plasma, niveles sanguíneos de glucosa, Na, K). La pérdida, generalmente parcial, de control da lugar síndromes de secreción hormonal inadecuada. Pe. sd de Cushing, acromegalia, SIADH… La hormona liberada por estas células debe tener acciones concretas sobre células específicas. Algunas hormonas actúan exclusivamente sobre un tipo celular (tejido diana específico) mientras que otras lo hacen sobre distintos tipos celulares, siempre que estos dispongan de moléculas de reconocimiento específico (receptores). La patología del tejido endocrino produce alteraciones físicas o bioquímicas. Su patología produce alteraciones funcionales y/o estructurales

La química de las hormonas La mayoría de las hormona, no todas, se almacenen en gránulos de secreción intracelulares; viajan libres por el plasma; y no entran en sus células diana sino que se unen a receptores de membranas. ¿A qué categoría química que cree que pertenecen la mayoría de las hormonas?  Son derivados de aminoácidos  Son péptidos o proteínas  Son derivados del colesterol  Son derivados de ácidos grasos

Clasificación de las hormonas según su naturaleza química Aminas (Derivados de Aa) Adrenalina (tirosina) Noradrenalina (tirosina) Dopamina (tirosina) Triyodotironina (T3) (tirosina) Tiroxina (T4) (tirosina) Histamina (histidina) Melatonina (triptófano) Serotonina (triptófano) Esteroides (Derivados de colesterol) Testosterona 5--dihidrotestosterona (DHT) Estradiol Progesterona Cortisol Aldosterona 1,25 dihidroxicolecalciferol Péptidos (<20 Aa) TRH (3) Oxitocina (8) ADH (8) Angiotensina II (8) GnRH (10) MSH (13) Sonatostatina (14) Gastrina (17) -endorfina (17) Proteínas (>20 Aa) CCK (22) -MSH (22) VIP (28) Glucagón (29) -endorfina (31) Calcitonina (32) Secretina (33) ACTH (39) GHRH (40) CRH (41) Insulina (50) PTH (84) -LPH (58) -LPH (91) PRL (199) LH (204) FSH (210) TSH (211) Leucotrienos (Derivados de ác grasos) Prostaglandinas Tromboxanos La mayoría de las hormonas se clasifica en una de las siguientes categorías químicas: Derivados de aminoácidos: Son pequeños compuestos hidrosolubles (pe: triptófano serotonina y melatonina; tirosina  dopamina, noradrenalina, adrenalina, triyodotironina y tiroxina; ác L-glutámico ác -aminobutírico; histidina  histamina), sintetizados en el citoplasma y almacenados en gránulos de secreción. Su liberación esta controlada a nivel de secreción aunque su velocidad de síntesis está limitada por la conversión de tirosina pe. en dopa. Péptidos y proteínas:. A este grupo pertenecen la gran mayoría de las hormonas (pe. TRH; insulina, hormona de crecimiento; factor de crecimiento neural). Son sintetizadas por transcripción y traducción del DNA y almacenadas en gránulos de secreción. Su liberación está regulada a nivel de secreción. Viajan libres en el plasma. Esteroides: Son lípidos que derivan del colesterol (pe. Progesterona, andrógenos, estrógenos, corticoides, Vit D y sus metabolitos). Se sintetizan en mitocondrias y retículo endoplásmico liso, no se almacenan prefabricadas en la célula y la velocidad de secreción depende de la velocidad de síntesis. En plasma necesitan circular unidos a proteínas transportadoras y atraviesan la membrana plasmática para unirse a Eicosanoides: Derivan del ácido araquidónico (prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos); actúan como hormonas locales (paracrinas) y como mensajeros intracelulares; se sintetizan en la membrana celular y no se almacenan.

Hormonas bajo control Los órganos endocrinos no sólo responden sino que están controlados por mecanismos de tipo hormonal, metabólico o nervioso. ¿Cree que estos mecanismos forman parte de sistemas complejos que…  integran señales neurológicas y hormonales  se organizan en cascada  Amplifican la señal hormonal  utilizan retroalimentación negativa en ciertos momentos y positiva en otros

Amplificación en cascada de la producción hormonal Centros superiores del SNC Hipotálamo Hipófisis Glándulas diana Centros superiores del SNC Amplitud Frecuencia Hipotálamo fM femto (10-15) pM pico (10-12) Hipófisis nM nano (10-9) La secreción hormonal esta regulada de forma que las concentraciones en sangre sean las apropiadas para desencadenar la repuesta necesaria. Pe, en niños, la hormona de crecimiento coordina los procesos de crecimiento pero su secreción excesiva produce gigantismo y su disminución enanismo. Cada eje neuro-endocrino además de un sistema en cascada es un sistema de amplificación de la señal hormonal. Concentraciones muy bajas de las hormonas hipotalámicas (del orden de fento [10 -15] a picomolar [10 -12]) actúan en la hipófisis que responde secretando hormonas a concentraciones ligeramente superiores (nanomolar [10 -9]). Las hormonas hipofisarias actúan a su vez sobre glándulas apartadas del SNC, las glándulas diana que en general secretan hormonas en cantidades micromolares (10-6). La homeostasis se consigue mediante la retroalimentación (feed-back) de las hormonas periféricas en los centros superiores. En la mayoría de los casos el feed-back es inhibitorio y las hormonas periféricas actúan disminuyendo la producción de las hormonas centrales. En otros casos, como en el sistema reproductivo femenino, el feed-back puede ser positivo. Integrado en el funcionamiento de los ejes neuroendocrinos está la pulsatilidad que es a la vez un sistema de transmisión de información y un mecanismo de regulación. Por ejemplo, los efectos de la retroalimentación negativa pueden estar mediados por una reducción de la frecuencia de las señales hipotalámicas o de la respuesta hipofisaria. Glándulas diana M micro (10-6)

Actuación de hormonas y neurotransmisores Célula endocrina Célula neurotransmisora R Autocrina Auto- crina Paracrina Célula diana de hormonas Célula diana de hormonas y neurotransmisores Axón Vaso sanguíneo En función de la distancia, mayor o menor, entre la célula que produce la hormona y sus células diana, se distinguen mecanismos de acción hormonal autocrinos (una sustancia actúa sobre la secreción de la célula que la produce), paracrinos (una sustancia actúa sobre la secreción de la células próximas), y endocrinos (una sustancia actúa sobre la secreción de la células distantes). Pe la hormona insulina tiene un efecto autocrino cuando inhibe su propia secreción independientemente de los niveles de glucosa; paracrino cuando actúa sobre otras células de los islotes pancreáticos y endocrino al actuar sobre el tejido graso, el músculo o el hígado. La separación entre los sistemas endocrino, neurológico e inmunitario es más académico que real pues una misma molécula puede actuar como mensajero químico en varios sistemas. Aunque la mayoría de las hormonas se producen en células de estirpe epitelial, la neurohipófisis y el hipotálamo están compuestos por neuronas (células nerviosas), que secretan hormonas (neurohormonas). La médula adrenal también está compuesta por células nerviosas simpáticas modificadas que secretan hormonas (adrenalina y noradrenalina). Algo parecido ocurre en las células del sistema inmune. Células inmunitarios producen péptidos considerados tradicionalmente como hormonas (pe. ACTH, PRL) que ejercen un papel local de tipo paracrino. Por otro lado, la respuesta inmune está sometida a control hormonal (pe, el cortisol bloquea la función de las células del sistema inmune y en el sd de Cushing está reducida la respuesta inmune e inflamatoria; los estrógenos pueden aumentar la producción de anticuerpos y la enfermedades autoinmunes son más frecuentes en mujeres) Actuación de hormonas y neurotransmisores

Representación de una respuesta 100 Representación de una respuesta hormonal sinérgica 75 Función celular (% del máximo) 50 25 El mensaje de una hormona se transmite únicamente a las células que contienen moléculas especializadas en el reconocimiento de dicha hormona, llamadas receptores. El efecto de una hormona sobre una célula no sólo es específico de cada hormona sino también de cada célula. El papel de una hormona termina al unirse a su receptor para activarlo y a partir de ahí el resultado depende de la maquinaria de respuesta celular (sistemas efectores). La especificidad de una hormona por su receptor no es absoluta. Hormonas de estructura similar pueden unirse a un mismo receptor y distintas hormonas pueden estimular o inhibir una misma función celular, lo que da lugar a interacciones hormonales. La interacción entre el efecto de dos hormonas constituye un importante mecanismo de control endocrino y de mantenimiento de la homeostasis. Entre dos hormonas puede haber distintos tipos de interacción: sumatoria; sinérgica (el efecto conjunto de dos hormonas es mayor del esperado por la suma de las respuestas de ambas hormonas por separado); antagónica (el efecto de una hormona contrarresta el de otra); moduladora (el efecto inhibitorio de una hormona aislada puede ser contrarrestado por otra hormona que, a su vez, puede o no tener un efecto significativo por si sola). Basal (preexistente) Respuesta a hormona 1 Respuesta a hormona 2 Respuesta a ambas hormonas

Características que deben cumplir las hormonas Mensajeros químicos secretados por células endocrinas en cantidades muy pequeñas Sustancia que liberada por una célula actúa sobre otra tanto cercana como lejana, independientemente de la vía empleada para su transporte Actúan sobre distintos tipos celulares siempre que tengan moléculas de reconocimiento específico (receptores) Las hormonas son los mensajeros químicos del sistema endocrino. Por tanto, para establecer que una sustancia es una hormona se requiere que cumpla los siguientes criterios: - Las hormonas son secretadas por células especializadas (glándulas o tejido endocrino) al espacio extracelular en cantidades muy pequeñas y actúan sobre tipos celulares específicos (órganos o tejidos diana) catalizando reacciones preexistentes. - La mayoría de las hormonas se transportan a través de la circulación sanguínea pero pueden también utilizar el flujo axoplásmico o el espacio intersticial. Algunas hormonas actúan sobre un tipo celular exclusivamente (tejido diana específico) mientras que otras lo hacen sobre distintos tipos celulares, siempre que estos dispongan de moléculas de reconocimiento específico (receptores). El papel de las hormonas termina al unirse al receptor para activarlo. Lo que ocurra a partir de entonces dependerá de la programación genética previa de célula que responde. Actúan sobre células de tejidos específicas catalizando reacciones preexistentes Su secreción está controlada por mecanismos endocrinos, metabólicos o nerviosos

Sistema ligando/receptor Célula endocrina Célula diana R Las hormonas son secretadas a la sangre en concentraciones muy pequeñas y son reconocidas por proteínas específicas localizadas en la superficie o el interior de ciertos tipos celulares (cél diana). Los receptores tienen una doble función: - Reconocer a su hormona entre millones de moléculas circulantes y distinguir entre pequeñísimas variaciones de concentración. Transmitir la información al interior de la célula poniendo en marcha diversos sistemas efectores preexistentes. Una hormona y se receptor se reconocen mutuamente porque sus estructuras espaciales encajan en algún punto de sus respectivas moléculas. La fijación de la hormona al receptor produce un cambio en la conformación de la proteína receptora que puede estimular la síntesis proteica directamente (receptores intracelulares) o desencadenar una cascada de respuestas citoplasmáticas (receptores extracelulares). La sensibilidad de una célula ante una hormona depende no sólo de la existencia de receptores sino del nº de estos. Cada célula diana tiene entre 2.000 y 100.000 receptores para una determinada hormona. Estos receptores se sintetiza y degradan constantemente, pudiendo regularse al alta o a la baja el nº de receptores de cada célula para aumentar o disminuir así el efecto de la hormona.

REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE RECEPTORES Basal  Regulación descendente normal descendente excesiva Regulación descendente deficiente Receptor Efector Respuesta REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE RECEPTORES La sensibilidad de una célula ante una hormona depende no sólo de la existencia de receptores sino del nº de estos. Cada célula diana tiene entre 2.000 y 100.000 receptores para una determinada hormona. Estos receptores se sintetiza y degradan constantemente, pudiendo regularse al alta o a la baja el nº de receptores de cada célula para aumentar o disminuir así el efecto de la hormona.

Características que deben cumplir los receptores hormonales Proteínas celulares, localizadas en la membrana o en el interior de la célula Reconocen su hormona entre millones de moléculas Discriminan entre pequeñas variaciones de concentración hormonal Los receptores son mediadores de la acción hormonal. Por tanto, para establecer que una proteína es un receptor se requiere que cumpla los siguientes criterios Estar localizado en las células diana Reconocer a su hormona entre otras muchas moléculas del plasma Diferenciar entre pequeñísimas variaciones de concentración hormonal. Transmiten señales al interior de la célula. Lo que ocurra a partir de entonces dependerá de la programación genética previa de célula que responde no del receptor. Una misma hormona puede tener diferentes acciones sobre diferentes tejidos. Pe, la insulina estimula la gluconeogénesis en las células hepáticas, pero promueve la lipogénesis en el tejido adiposo. Transmiten información al interior de la célula

Glándula Prohormona Hormona Degradada Receptor Hipofunción Hiperfunción Destrucción Hormona Prohormona Glándula Receptor Defectos congénitos de la síntesis hormonal Bloqueo Degradada Estimulación La patología del sistema endocrino puede afectar tanto a glándulas, hormonas como a células o tejidos diana. La causa más frecuente de destrucción glandular es la autoinmune (pe.DM tipo 1, hipotiroidismo, insuficiencia adrenal, hipogonadismo, hipofisitis autoinmune). Cuando la destrucción autoinmune interesa a varias glándulas en pacientes de una misma familia, el cuadro se denomina poliendocrinopatía. Estos trastornos pueden acompañarse de otras manifestaciones autoinmunes como vitíligo o anemia perniciosa. Otros mecanismos, no-autoinmunes, de destrucción glandular son tumores, infecciones, enfermedades por depósito (pe la hemocromatosis) y hemorragias. Defectos congénitos en la síntesis hormonal debidos a mutaciones en genes que codifican o regulan la síntesis de hormonas (pe. deficiencia de GH, una forma rara de DM), genes que codifican enzimas implicadas en la síntesis de hormonas (pe. producción insuficiente de cortisol en caso de deficiencia de 21-hidroxilasa) o están implica-dos en el metabolismo hormonal. - Defectos en tejidos extraglandulares implicados en la activación de las hormonas (pe. la no activación de la vitamina D en enfermedades hepáticas o renales, el hipoaldosteronismo hiporreninémico asociado a la destrucción del aparato yuxtaglomerular del riñón). La deficiencia congénita de 5-reductasa (enzima implicada en el paso de testosterona a dihidrotestosterona en tejidos diana de la testosterona) produce una deficiencia parcial de andrógenos. Factores que influyen en la degradación o la sensibilidad a las hormonas pueden desenmascarar o empeorar un estado de deficiencia hormonal preexistente (pe. la corticoterapia puede precipitar una diabetes latente; las hormonas tiroideas aumentan el metabolismo del cortisol; el tratamiento con fenitoina aumenta la degradación de los corticoides) - Aparición en el plasma de sustancias bloqueantes de la acción hormonal (pe. Ac antiinsulina durante el tratamiento de la diabetes mellitus) Anticuerpos Antagonistas

Degradada Hormona Prohormona Glándula Receptor Degradada Hipofunción Hiperfunción Destrucción Bloqueo Degradada Estimulación Anticuerpos Antagonistas Defecto congénito Hormona Prohormona Glándula Receptor Tumor/hiperplasia Estimulación autoinmune Producción ectópica Iatrogenia Degradada Bloqueo La causa más común de los síndromes por exceso de hormonas es la hiperplasia o los tumores. Los tumores productores de hormonas suelen ser adenomas bien diferenciados. Sin embargo, en la mayoría de los tumores tiroideos (bocio multinodular normofuncionante) y testiculares no se encuentra un exceso de hormonas. La hiperplasia puede afectar a cualquier órgano endocrino y se caracteriza por aumento de la celularidad y sobreproducción hormonal. Cuando en una misma familia se agrupan tumores secretores de hormonas o hiperplasia de varias glándulas endocrinas se denominan neoplasia endocrina múltiple (MEN). Otros defectos genéticos cursan con hiperplasia glandular e hipersecreción hormonal (pe, hiperparatiroidismo familiar). - En ciertas ocasiones se producen hormonas en tejidos (endocrinos o no) que normalmente no sintetizan esa hormona. La producción ectópica es propia de sd paraneoplásicos. - La hiperestimulación autoinmune con resultado de hiperfunción se encuentra con frecuencia en el hipertiroidismo (enf de Graves-Basedow). En este caso se producen anticuerpos con capacidad para unirse y estimular el receptor de TSH de la glándula tiroides. El hiperinsulinismo por el ataque autoinmune de la célula beta pancreática se puede ver de forma transitoria en la fase temprana de la DM tipo 1. El mecanismo de este tipo de estimulación es incierto. Cualquier forma de estimulación autoinmune de una glándula que no afecta a tiroides o páncreas es rara. Anticuerpos

G Tipos de receptores hormonales Enzima Canal iónico Enzima o canal (b) G (c) Canal iónico (d) Enzima o canal Los receptores se clasifican por: su localización (intracelulares o de membrana); el mecanismo que utilizan para transmitir señales a la célula; y la respuesta biológica que son capaces de provocar. La super-familia de receptores de membrana reconocen sustancias hidrosolubles (neurotransmisores, péptidos, proteínas y catecolaminas) que tienen una vida media (Vm) de segundos o minutos. La unión de un ligando a su receptor de membrana permite que se dispare la señalización y amplificación de los mensajeros intracelulares, lo que finalmente se traduce como cambios del metabolismo celular: variación de la actividad de determinadas enzimas, cambios selectivos de la permeabilidad celular a determinados iones. Los receptores de membrana transmiten su mensaje (señal) al interior de la célula: directamente (receptores que es si mismos son enzimas o canales iónicos); a través de una proteína G (transductor) que interactúa con diferentes moléculas efectoras (adelilato ciclasa, fosfolipasa C), generando segundos mensajeros (AMPc, Ca2+ ); o a través de una proteína G que se acopla a canales iónicos (K+, Ca2+) de la membrana celular. La super-familia de receptores nucleares reconocen sustancias lipofílicas (esteroides, hormonas tiroideas, vitamina D) que tienen una Vm de horas-días y la duración de su acción es prolongada. Cuando este tipo de receptores están unidos a su hormona se localizan en el núcleo celular y el complejo ligando-receptor se fija a secuencias específicas del DNA para regular la trascripción de genes. Tipos de receptores hormonales

Receptores unidos a proteinas G EFECTOR Segundos mensajeros Proteín-cinasas Fosforilación de enzimas Fosforilación de factores de trascripción Cambios metabólicos inmediatos Variaciones en la Trascripción génica, Proliferación Los receptores acoplados a proteínas G inducen las repuestas citoplasmáticas mediante sistemas de segundo mensajero. Las moléculas que actúan como segundos mensajeros intracelulares son: adenosín monofosfato cíclico (AMPc), el inositol trifosfato (IP3), el diacil glicerol (DAG) y los iones Ca++. Las vías de segundo mensajero amplifican el efecto de la hormona al receptor. Por cada complejo hormona-receptor formado se activan 109 de moléculas de sustrato. Receptores unidos a proteinas G

Conversación entre distintos componentes del sistema ligando/receptor H1 R1 G1 E1 H2 R2 G2 E2 Hormona Receptor Proteína mediadora Efector Los sistemas de respuesta de dos o más hormonas pueden interaccionar a nivel del receptor o mecanismos post-receptor. Un receptor puede ligar no sólo su hormona específica sino también, aunque con menor afinidad, otras hormonas de estructura similar (existen secuencias homólogas entre miembros de una misma familia hormonal), provocando así un cruce entre los sistemas de respuesta. La mayoría de los receptores de superficie utilizan una proteína mediadora (transductor), llamada proteína G, capaz de interactuar no sólo con diferentes tipos de receptor sino también con distintas moléculas efectoras. Algo parecido ocurre con distintos tipos de receptores nucleares, que son capaces de utilizar el mismo elemento de respuesta nuclear (ERH). Esta flexibilidad en el proceso de señalización genera una diversidad de respuestas tremenda que depende del tipo de receptor, subtipo de proteína G y de las moléculas efectoras disponibles en cada célula diana en particular.

Relación Ligando/efecto biológico Tipo de acción (receptor) Sistema de respuesta ERH Efecto Ligando Efecto biológico Glucocorticoide Mineralocorticoide ERG/API Agonista Cortisol ERM Agonista Agonista Progestágeno Glucocorticoide ERP Agonista Progesterona Agonista parcial-antagonista parcial ERG Agonista parcial Estrógenico ERE Antagonista Agonista mixto- antagonista mixto Tamoxifeno API Agonista Los receptores, ya sean de membrana o intracelulares, tienen la característica de unir el ligando (hormona o fármaco) con una afinidad muy alta y ser saturables (finitos). Sin embargo, la especificidad (capacidad para unir un único ligando) no puede considerarse absoluta, porque los receptores pueden unir moléculas estructuralmente afines (de la misma familia hormonal). Lo que realmente define la especificidad es que el ligando nativo se une a un receptor con una afinidad mucho más alta que otros compuestos estructuralmente parecidos. Esto conlleva a que, en situación de normalidad, prácticamente no exista competición por el receptor entre el “ligando específico” y el resto de los ligandos. Sin embargo, si una hormona se produce en exceso puede ocupar no sólo sus propios receptores sino desplazar del suyo a otras hormonas afines. Un agonista es una hormona o una sustancia estructuralmente similar que se fija a un receptor y desencadena la respuesta normal. Una antagonista es una molécula que impide la respuesta normal, fijándose al receptor hormonal e impidiendo la fijación de la hormona o bloqueando la transducción de la señal. Un agonista parcial (o antagonista parcial) que se fija al receptor hormonal pero que es biológicamente menos activa que la hormona. De ahí que en ausencia de hormona actúe como agonista, pero cuando esté presente la hormona compita con ella por la fijación y reduzca su efecto biológico Mineralocorticoide Androgénico ERM Antagonista Espironolactona Antagonista ERA Antagonista

H HSP R HSP H R H R ERH TATA Membrana plasmática Proteína RNAm AAAA meG Pre-RNAm SEÑALIZACIÓN A TRAVÉS DEL COMPLEJO ESTEROIDE-RECEPTOR H R Membrana nuclear Las hormonas lipofílicas actúan, a través de receptores específicos, alterando la transcripción. El receptor de las hormonas tiroideas (R-HT) y los estrógenos (R-E) se encuentra en el núcleo, mientras que en el caso de los receptores glúcocorticoides (R-GC), mineralocorticoides (R-MC), andrógenos (R-A) y progestágenos (R-PG), está en el citoplasma. En estado inactivo, las subfamilias de R-GC, R-E, R-A y R- PG, está unido a una proteína llamada HSP (heat shock protein). Cuando la hormona se liga al receptor, la HSP se disocia y el complejo hormona-receptor es capaz de unirse a lugares específicos del DNA (elementos de respuesta hormonal = ERH) y alterar la transcripción y subsecuentemente la síntesis proteica. Las subfamilias de R- HT y receptores de vitamina D y ácido retinoico (R- AR) en estado inactivo no están unidos a una HSP y se asocian de forma constitutiva al ERH del DNA. Al unirse la hormona, el receptor se activa, por un mecanismo de fosforilación no bien conocido hasta el momento. Núcleo de factores de transcripción Alteración de fase nucleosómica/ estructura cromatínica ERH TATA H: hormona R: receptor HSP: heat shock protein ERH: elemento de respuesta hormonal RNAm: RNA mensajero Trancripción: producción de RNA a partir de un gen

Transmisión de señales a la célula La unión de L-R regula la transcripción génica El Receptor es un factor de transcripción El Receptor regula un 2º mensajero  expresión génica La unión de L-R regula el flujo de iones El Receptor es un canal iónico El Receptor genera un 2º mensajero  abre un canal La unión de L-R regula una enzima El Receptor es una enzima El Receptor regula un enzima, vía proteína G

Hormona Receptor Efector Respuesta Pseudo-Hiperfunción Pseudo-Hipofunción Pseudo-Hiperfunción Hormona Receptor Efector Respuesta Defecto Célula diana Daño tisular Estimulación Los defectos genéticos o adquiridos de la sensibilidad a las hormonas causan síndro-mes de resistencia a las hormonas y se deben a defectos primarios del receptor o del sistema post-receptor, o son secundarios a influencias extrínsecas al complejo receptor-postreceptor. - Entre los defectos genéticos del receptor se incluyen la resistencia a los glucocorti-coides, hormonas tiroideas, andrógenos, estrógenos, vitamina D, PTH, ADH, GH, insulina y a la TSH. - Los defectos genéticos post-receptor son, en general, poco conocidos. Una excepción es el pseudohipoparatiroidismo, enfermedad causada por una mutación del gen que codifica una proteína G. Otro tipo de defecto post-receptor, de mecanismo peor conocido, es el que caracteriza la DM tipo 2. - La resistencia adquirida a las hormonas puede presentarse cuando se daña el tejido diana (pe. insensibilidad a la ADH en nefropatías e insensibilidad al glucagón en hepatopatías) o como resultado de un exceso de producción de hormonas u otras sustancias con efecto puesto (pe. resistencia a la insulina e hiperglucemia en estados de estrés en los que aumentan los niveles de GH, cortisol y glucagón). Mecanismos inmunológicos también pueden desencadenar una resistencia adquirida (anticuerpos anti-insulina o anti-GH durante el tratamien-to con insulina o GH respectivamente). - La hiperrespuesta primaria es una circunstancia que raramente se encuentra. Puede encontrarse en la hipertensión arterial con renina baja y en el hiperaldosteronismo primario. Una hiperrespuesta adquirida puede observarse en la hipersensibilidad a las catecolaminas del hipotiroidismo y la sensibilidad aumentada a la insulina en situaciones de déficit de cortisol.

ACTH-resistencia al familiar Hipercalcemia hipocalciúrica PATOLOGÍA CAUSADA POR MUTACIONES EN LOS RECEPTORES DE MEMBRANA O SU SISTEMA EFECTOR Germinal Pérdida de función R-Vasopresina V2 R-ACTH Sensor de calcio DIN familiar ACTH-resistencia al familiar Hipercalcemia hipocalciúrica R-TSH R-LH Somática Ganancia de función Hipertiroidismo familiar Nódulo tiroideo caliente Pubertad precoz  familiar Polimorfismo R-3 DM tipo 2 + obesidad Trastorno post-receptor Célula implicada Disfunción Proteína mutada Disfunción del receptor Proteína Gs- Pseudohipoparatiroidismo Embrionaria Acromegalia McCune-Albright Activación Proteína Gi- ¿Tumor ovárico? ¿Tumor corticoadrenal? Variaciones en la regulación del receptor ? Los receptores acoplados a proteína G participan en numerosas enfermedades hereditarias y adquiridas. La mejor conocida es el pseudohipoparatiroidismo, desorden ocasionado por una mutación de la proteína Gs  (formada por la subunidad  tipo s -estimulante de la actividad adenilato ciclasa-) en la que pierde actividad del receptor de PTH. Además del trastorno del metabolismo Ca++/P, existe una reducción de la actividad de la TSH y LH debido a que estas hormonas también utilizan la Gs . Además de disminuir la sensibilidad celular a las hormonas, las mutaciones de la proteína G pueden aumentarla. Este es el caso de un subtipo de adenoma hipofisario productor de GH, en el que se encuentra una estimulación constitutiva de la actividad adenilato ciclasa. Una mutación activante similar se da en adenomas tiroideos selec-cionados; y en el síndrome de McCune-Albritht, trastorno caracterizado por manchas café con leche en la piel, pubertad precoz, adenomas tiroideos, hiperplasia adrenal y adenomas hipofisarios productores de GH. Mutaciones con pérdida de función en los receptores V2 de ADH, TSH y ACTH se asocian a formas hereditarias de diabetes insípida nefrogénica, hipotiroidismo e insuficiencia adrenal respectivamente. Mutaciones activadoras del receptor de TSH se han asociado a la tirotoxicosis neonatal, mientras que mutaciones activadoras del receptor de LH se asocian a pseudopubertad precoz y testotoxicosis (activación independiente de hormonas del receptor de LH en las células de Leydig)

    Receptor Hormona Respuesta Proteína mediadora Efector 2 La actividad biológica de una hormona en particular depende de su interacción con receptores celulares de alta afinidad localizados en la membrana o en el interior de las células diana. Los receptores, a su vez, están en relación con uno o más sistemas efectores intracelulares responsables de generar una respuesta. Por tanto, los receptores presentan no sólo especificidad de respuesta sino también para activación del mecanismo efector. La sensibilidad celular a una hormona está regulada principalmente por la propia hormona (ligando homólogo) o, en ciertos casos, por otra hormona con menor afinidad por el receptor (ligando heterólogo). El tipo de autorregulación más frecuente es la regulación a la baja (down-regulation) de la actividad o el número de receptores. Esto es lo que ocurre con la mayoría de las hormonas (polipeptídicas, catecolaminas, esteroides, hormonas tiroideas y prostaglandinas). Son pocas las hormonas (pe. angiotensina-2 y prolactina) que producen una regulación al alza (up-regulation) de sus receptores. Los eventos post-receptor también tiene mecanismos de control. La forma típica es la desensibilización por fosforilación (hormonalmente inducida) de proteínas implicadas en la transmisión de la respuesta hormonal. MAQUINARIA DE INACTIVACIÓN DE MENSAJES

Receptor Trastorno Herencia PATOLOGÍA CAUSADA POR MUTACIONES EN RECEPTORES NUCLEARES Receptor Trastorno Herencia R- vitamina D Raquitismo resistente a Vitamina D AR R- de hormonas tiroideas Resistencia a las hormonas tiroideas AD R- de andrógenos Insensibilidad a andrógenos Ligado al X R- de andrógenos Cáncer de próstata MS R- de estrógenos Resistencia a los estrógenos AR R- de estrógenos Cáncer de mama tamoxifeno-resistente MS R- de glucocorticoides Resistencia a los glucocorticoides AD R- de ácido retinoico Leucemia promielocítica Translocación La mayoría de las alteraciones moleculares de los genes que codifican receptores nucleares producen hormono-resistencia, aunque hay interesantes excepciones (leucemia promielocítica, tumores hormonosensibles). En general, los síndromes de resistencia a las hormonas tienen su origen en la pérdida de función del receptor, y se caracterizan por un fenotipo clínico de deficiencia hormonal, niveles circulantes de la hormona en cuestión elevados y aumento (o detección inapropiada) de la correspon-diente hormona trópica (pe.ACTH, TSH, FSH o LH). La resistencia a la vitamina D (raquitismo tipo 2) es un defecto congénito caracte-rizado por lesiones óseas, hiperparatiroidismo 2rio y alopecia. El grado de insensibilidad a los andrógenos depende de la gravedad funcional de la mutación del R-A (localizado en el cromosoma X) y va desde la feminización testicular a la insensibili-dad parcial a los andrógenos o síndrome de Reifenstein. La presentación clínica de la resistencia a las hormonas tiroideas es muy variada y se extiende desde un hipotiroidismo oligosintomático al hipotiroidismo severo con retraso del crecimiento. Los distintos tejidos que expresan el receptor mutante presentan una sensibilidad variable a las hormonas tiroideas, de manera que algunos tejidos (pe hipófisis) manifiestan una resistencia profunda y otros (pe corazón) están hiperes-timulados. Las mutaciones en los receptores de glucocorticoides son raras se presentan como sobreproducción de andrógenos (hirsutismo) y mineralocorticoides (HTA) debido a la incapacidad de los glucocorticoides para inhibir la ACTH. En el síndrome de resistencia a los mineralocorticoides el receptor es normal, lo que indica que el problema debe estar en la regulación de los niveles de receptor o en el mecanismo efector. AR: autosómico recesivo; AD: autosómico dominante; MS: mutación somática (mutación que afecta a una célula madura ya diferenciada)

Clasificación de los trastornos endocrinos Estados de deficiencia hormonal Defectos específicos en la biosíntesis hormonal Destrucción glandular Trastornos extraglandulares Estados de hiperfunción hormonal Tumores Hiperplasia Estimulación autoinmune Administración de hormonas exógenas Defectos en la sensibilidad a las hormonas Resistencia a las hormonas Hiperrespuesta primaria Trastornos no hormonales de las glándulas endocrinas

XXXXXX Introducción:  1ª posibilidad  2ª Posibilidad.  3ª Posibilidad. 

XXXXXX Introducción:  1ª posibilidad  2ª Posibilidad.  3ª Posibilidad. 

Clasificación de los trastornos endocrinos Estados de deficiencia hormonal Defectos específicos en la biosíntesis hormonal Destrucción glandular Trastornos extraglandulares Estados de hiperfunción hormonal Tumores Hiperplasia Estimulación autoinmune Administración de hormonas exógenas Defectos en la sensibilidad a las hormonas Resistencia a las hormonas Hiperrespuesta primaria Trastornos no hormonales de las glándulas endocrinas

Dominio similar a cinasa Dominio de unión NH2 Receptor con siete dominios transmenbrana (pe. y -adrenérgico; catecolaminas LH, ACTH, PTH, dopamina, glucacón) COOH Dominio de unión Receptor de factores de crecimiento (pe. EGF, IGF, insulina) Dominio tirosina cinasa TIPOS DE RECEPTORES HORNALES DE MEMBRANA Dominio de unión Receptor de citocinas (pe. GH, PRL) PAN: péptido atrial natriurético EGF:factor de crecimiento epidérmico IGF: factor de crecimiento similar a la insulina GH: hormona de crecimiento PRL: prolactina LH:hormona luteinizante ACTH: adrenocorticotropina PTH: h. paratiroidea Los receptores de membrana se dividen en cuatro familias principales: Receptores serpentina o con 7 dominios transmembrana. Esta familia de receptores están acoplados a proteína G (transductor localizados en la membrana) para realizar muchas de sus actividades biológicas. Receptores de factores de crecimiento o receptores con actividad tirosina-cinasa. La unión del ligando provoca la autofosforilación (autoactivación) de receptor, gracias a la actividad tirosina-cinasa del dominio su intracelular, y genera una respuesta biológica. Receptores de citocinas o que acoplan con proteínas solubles. Estos receptores no poseen actividad tirosina-cinasa pero se activan al interactuar con una proteína citoplásmica (transductor) que sí la tiene. Receptores con actividad guanilato-ciclasa. En este caso la ciclasa que activa el receptor está unida covalentemente al extremo carboxilo-terminal del receptor y representa una parte intrínseca de la molécula de receptor. Proteína accesoria con dominio tirosina cinasa Dominio de unión Receptor guanilato-ciclasa (pe.PAN) Dominio similar a cinasa Guanidil ciclasa

Transmisión de señales a la célula La unión de L-R regula la transcripción génica El Receptor es un factor de transcripción El Receptor regula un 2º mensajero  expresión génica La unión de L-R regula el flujo de iones El Receptor es un canal iónico El Receptor genera un 2º mensajero  abre un canal La unión de L-R regula una enzima El Receptor es una enzima El Receptor regula un enzima, vía proteína G

Receptor con siete dominios transmenbrana (pe. -adrenérgico; catecolaminas) Receptor de factores de crecimiento (pe. EGF) Receptor de citocinas (pe. GH) Receptor guanilil ciclasa (pe.PAN) Dominio de unión Dominio tirosina cinasa con dominio tirosina cinasa Proteína accesoria Dominio similar a cinasa Guanilil ciclasa

AAAA RNAm Pre-RNAm Proteína meG H TATA HSP R Membrana plasmática ERH Membrana nuclear Proteína RNAm meG AAAA Pre-RNAm TATA ERH Corazón de factores de transcripción Alteración de fase nucleosómica/ estructura cromatínica Núcleo de SEÑALIZACIÓN A TRAVÉS DEL COMPLEJO ESTEROIDE-RECEPTOR

G Enzima Canal iónico Enzima o canal FAMILIAS DE RECEPTORES

TRANSDUCTORES PROTEÍNA G H R  / E GDP GTP (b) (c) (a) (e) Las proteínas G (transductor) se localizan en la membrana y tienen la función de enlazar receptores serpentina con las proteínas efectoras intracelulares responsables de variar la función celular. Este sistema de transmisión de señales es utilizado por la mayoría de las hormonas (80%). Cada proteína G está formada por tres subunidades. La subunidad  es heterogénea (existen subtipos s, i, q) y posee una zona de unión para GTP/ GD, mientras que las subunidades  y  son similares en todas las proteínas G. En reposo, la subunidad  está unida a GDP y a las subunidades / (a). Tras formarse el complejo hormona-receptor, esté se une a la subunidad  y seguidamente se disocian el GDP y las subunidades / (b). Posteriormente, el GTP ocupa el lugar que dejó el GDP en la subunidad  y se disocia el complejo hormona-receptor (c). El complejo subunidad -GTP es la forma activada de la subunidad  capaz de ligar y activar la molécula efectora pertinente (adenilato ciclasa, fosfolipasa C) (d). Subsecuentemente, el GTP se hidroliza a GDP, permitiendo la reasociación de las subunidades  y / (e) y completar el ciclo. (d) TRANSDUCTORES PROTEÍNA G

COMPONENTES DEL SISTEMA ENDOCRINO H R COMPONENTES DEL SISTEMA ENDOCRINO

COMPONENTES DEL SISTEMA ENDOCRINO H H H H (a) H H H (b) (c) R H R H H El sistema endocrino utiliza hormonas para transmitir la información de una célula a otra. Una hormona es un mensajero químico liberado desde una glándula endocrina que viaja por la circulación hasta llegar a otros tejidos sobre los que actúa regulando funciones preexistentes. Las glándulas del sistema endocrino secretan sustancias biológicamente activas al medio interno; en contraposición con las glándulas exocrinas que secretan sustancias fuera del organismo. El sistema endocrino es diverso y complejo, con gran variedad de mecanismos de control que actúan sobre: (a) la síntesis, liberación y activación hormonal; (b) el transporte en la circulación y la llegada de las hormonas a la superficie o al interior de las células sobre las que actúan; y (c) los mecanismos encargados de regular la sensibilidad e intensidad de respuesta celular tras la unión de la hormona con el receptor. COMPONENTES DEL SISTEMA ENDOCRINO

Prohormona Respuesta Receptor Hormona Efector Glándula Degradada Destrucción Bloqueo Tumor Hiperplasia Producción ectópica Iatrogenia Estimulación Anticuerpos Antagonistas Defecto Daño tisular Célula diana Hipofunción Hiperfunción

“UNA HORMONA SERÍA CUARQUIER SUSTANCIA QUE LIBERADA POR UNA CÉLULA ACTUASE SOBRE OTRA CÉLULA, TANTO CERCANA COMO LEJANA, E INDEPENDIENTEMENTE DE LA SINGULARIDAD O UBICUIDAD DE SU ORIGEN Y SIN TENER EN CUENTA LA VÍA EMPLEADA PARA SU TRANSPORTE, SEA ESTA CIRCULACIÓN SANGUINEA, FLUJO AXOPLÁSMICO O ESPACIO INTERSTICIAL”. Guillemin (1977)

TRASTORNOS DE LA SENSIBILIDAD A LAS HORMONAS Receptor Efector Respuesta  TRASTORNOS DE LA SENSIBILIDAD A LAS HORMONAS Basal descendente Regulación normal excesiva deficiente

ACCIONES DE HORMONAS Y NEUROTRANSMISORES, Y SUS INTERRELACIONES Autocrina Auto- crina Célula endocrina Célula diana de hormonas Paracrina Vaso sanguíneo Célula neurotransmisora Axón Célula diana de hormonas y neurotransmisores El mecanismo de acción hormonal no se limita al sistema endocrino tradicional sino que tiene un amplio campo de acción en múltiples funciones del organismo: Hoy día no puede mantenerse el criterio de que una hormona es un producto químico sintetizado en un órgano específico, ya que es bien conocido que muchas hormonas se sintetizan en lugares muy diversos. Es más, ni siquiera puede hablarse de especificidad entre una célula y una hormona concreta. Hoy esta plenamente admitido que para que una hormona ejerza una acción concreta no es necesario su transporte por sangre. Podemos hablar de sistemas autocrino, paracrino y endocrino. No sólo las células del sistema endocrino producen hormonas. En el hipotálamo se producen péptidos que actúan como hormonas (neuropéptidos) y en el SNC hay hormonas que actúan como neurotransmisores. Algo parecido ocurre en las células del sistema inmune. Moléculas no consideradas tradicionalmente como hormonas funcionan como tales (pe. linfocinas, eicosanoides). Tejidos como el riñón, hígado o corazón, que ordinariamente no se consideran glándulas endocrinas, producen o activan, y liberan hormonas. Además, existen complejas interacciones entre los sistemas nervioso, inmune y endocrino.

Hipofunción Hiperfunción Tumor Hiperplasia Destrucción Glándula Degradada Prohormona Glándula Hormona Receptor Efector Respuesta Destrucción Bloqueo Tumor Hiperplasia Producción ectópica Iatrogenia Estimulación Anticuerpos Antagonistas Defecto Daño tisular Célula diana Hipofunción Hiperfunción codifican hormonas (pe. deficiencia de GH, una forma rara de DM), que regulan la producción hormonal, que codifican enzimas productoras de hormonas (pe. produc-ción insuficiente de cortisol en caso de deficiencia de 21-hidroxilasa ) o están implica-dos en el metabolismo hormonal. Tumores productores de un exceso de hormonas se encuentran en cualquier glándula endocrina y también existen síndromes de neoplasia endocrina múltiple (MEN) caracterizados por la predisposición a desarrollar varios tumores glandulares. Sin embargo,en la mayoría de los tumores tiroideos y testiculares no se encuentra un exceso de hormonas. Por otro lado, se pueden producir hormonas en tumores de tejidos que normalmente no producirían hormonas. La hiperplasia puede afectar a cualquier órgano endocrino y se caracteriza por aumento de la celularidad y sobreproducción hormonal. La hiperestimulación autoinmune con resultado de hiperfunción se encuentra con frecuencia en el hipertiroidismo. En este caso se producen anticuerpos con capacidad para unirse y estimular el receptor de TSH de la glándula tiroides. El hiperinsulinismo por el ataque autoinmune de la célula beta pancreática se puede ver de forma transitoria en la fase temprana de la DM tipo 1. El mecanismo de este tipo de estimulación es incierto. Cualquier otra forma de estimulación autoinmune de una glándula es rara.

H R  / E GDP GTP TRANSDUCTORES PROTEÍNA G

Control de la secreción hormonal SNC Hipotálamo Patrón pulsátil Hipófisis Patrón pulsátil La secreción hormonal está regulada de forma que las concentraciones en sangre sean las apropiadas para desencadenar la respuesta necesaria. Pe, en los niños, la hormona de crecimiento coordina los procesos de crecimiento; su secreción excesiva produce gigantismo; su secreción baja enanismo. La secreción basal de hormonas puede ser continua (pe. hormonas tiroideas o PRL), en salvas (pe insulina) o episódica (pe Gn). La liberación hormonal a menudo sigue patrones rítmicos: Ritmo día-noche (circadianos): pe ACTH, GH, PRL, TSH Ritmos mensuales: pe estrógenos y progestágenos Estímulos específicos recibidos por las células endocrinas hace que aumente la secreción hormonal: Estímulos nerviosos inducen la liberación de adrenalina en la médula adrenal Estímulos metabólicos inducen la secreción de insulina Estímulos endocrinos La coordinación de estímulos esta en la retroalimentación Otras glándulas Estímulos específicos Efectos sistémicos

Control de la secreción hormonal SNC Hipotálamo Patrón pulsátil Hipófisis Patrón pulsátil La secreción hormonal está regulada de forma que las concentraciones en sangre sean las apropiadas para desencadenar la respuesta necesaria. Pe, en los niños, la hormona de crecimiento coordina los procesos de crecimiento; su secreción excesiva produce gigantismo; su secreción baja enanismo. La secreción basal de hormonas puede ser continua (pe. hormonas tiroideas o PRL), en salvas (pe insulina) o episódica (pe Gn). La liberación hormonal a menudo sigue patrones rítmicos: Ritmo día-noche (circadianos): pe ACTH, GH, PRL, TSH Ritmos mensuales: pe estrógenos y progestágenos Estímulos específicos recibidos por las células endocrinas hace que aumente la secreción hormonal: Estímulos nerviosos inducen la liberación de adrenalina en la médula adrenal Estímulos metabólicos inducen la secreción de insulina Estímulos endocrinos La coordinación de estímulos esta en la retroalimentación Otras glándulas Estímulos específicos Efectos sistémicos

Mecanismo de acción hormonal Célula endocrina Sistema de transporte Célula diana Las hormonas son mensajeros químicos que son secretadas desde células especializadas al espacio extracelular en muy pequeñas cantidades y que tienen la capacidad de actuar a distancia sobre órganos y tejidos específicos (diana) catalizando reacciones preexistentes. La mayoría de las hormonas se transportan a través de la circulación sanguínea pero pueden también utilizar el flujo axoplásmico o el espacio intersticial. Algunas hormonas actúan sobre un tipo celular exclusivamente (tejido diana específico) mientras que otras lo hacen sobre distintos tipos celulares, siempre que estos dispongan de moléculas de reconocimiento específico (receptores). El papel de las hormonas termina al unirse al receptor para activarlo. Los que ocurra a partir de entonces dependerá de la programación genética previa de célula que responde.

Liberación de hormonas y neurotransmisores Célula endocrina Célula neurotransmisora R Autocrina Auto- crina Paracrina Célula diana de hormonas Célula diana de hormonas y neurotransmisores Axón Vaso sanguíneo El mecanismo de acción hormonal no es tan específico como tradicionalmente se creía. El mecanismo de acción hormonal es el mismo sistema que utilizan los sistemas nervioso e inmunitario. Hoy día no puede mantenerse el criterio de que una hormona es un producto químico sintetizado en un órgano específico, ya que es bien conocido que muchas hormonas se sintetizan en lugares muy diversos. Es más, ni siquiera puede hablarse de especificidad entre una célula y una hormona concreta. Hoy esta plenamente admitido que para que una hormona ejerza una acción concreta no es necesario su transporte por sangre. Podemos hablar de sistemas autocrino, paracrino y endocrino. No sólo las células del sistema endocrino producen hormonas. En el hipotálamo se producen péptidos que actúan como hormonas (neuropéptidos) y en el SNC hay hormonas que actúan como neurotransmisores. Algo parecido ocurre en las células del sistema inmune. Moléculas no consideradas tradicionalmente como hormonas funcionan como tales (pe. linfocinas, eicosanoides). Tejidos como el riñón, hígado o corazón, que ordinariamente no se consideran glándulas endocrinas, producen o activan, y liberan hormonas. Además, existen complejas interacciones entre los sistemas nervioso, inmune y endocrino. Liberación de hormonas y neurotransmisores

RELACIÓN ENTRE LOS SISTEMAS INMUNE Y ENDOCRINO Respuesta autoinmune alterada Inmuno- moduladores Hormona clásica Sistema Inmune  Enfermedad Endocrino Elementos del sistema inmune, en permanente circulación, producen péptidos con acción endocrina, lo que ha llevado a proponer que el sistema inmunitario actuaría como un sistema endocrino movil. Así, las células inmunocompetentes liberan citocinas capaces de estimular el crecimiento, destruir células o mediar procesos específicos. Las células inmunitarias producen péptidos considerados tradicionalmente hormonas (pe. ACHT, PRL) que pueden tener u papel local tipo paracrino. Las familias de interleucinas incluyen que pueden modular la función hipotalámica, hipofisaria y adrenal. Por otro lado, la respuesta inmune está sometida al control del sistema endocrino. Los glucocorticoides, a altas dosis, bloquean la respuesta inmune e inflamatoria. Los esteroides sexuales, generalmente suprimen la respuesta inmune. La castración en animales aumenta el rechazo en caso de transplante. Los estrógenos pueden aumentar la producción de anticuerpos y las enfermedades autoinmunes son más frecuentes en mujeres. El embarazo, asociado a muchos cambios hormonales, generalmente se acompaña de mejoría de las enfermedades autoinmunes. Hay muchas enfermedades endocrinas inducidas por el sistema inmune. Estas incluyen la destrucción (pe DM tipo 1, enfermedad de Addison) o las estimulación autoinmune (hipertiroidismo por enfermedad de Graves Basedow) de las glándulas. RELACIÓN ENTRE LOS SISTEMAS INMUNE Y ENDOCRINO