Tromboembolismo Venoso y Cáncer Inés Gómez Seguí MIR en Hematología H.U.La Fe

Triada de Virchow en el cancer Pérdida de naturaleza anticoagulante Cambios en la pared de los vasos Disfunción endotelial ↑ activación y agregación plaquetar Angiogénesis? ↓ Factores anticoagulantes y fibrinolíticos Cambios en los constituyentes de la sangre Cambios en el flujo sanguíneo ↑ viscosidad ↑ estasis ↑ factores procoagulantes Catéter venoso central encamamiento quimioterapia infecciones cirugía

Hipercoagulabilidad debida a las células tumorales Célula tumoral Proteasa “Actividad Procoagulante del Cáncer” (APC) Factor Tisular Cistein-proteasa calcio-dependiente En tej conectivo FX FXa FVII FVIIa FVa Ca++ FIX FIXa FX FXa Complejo protrombinasa Precursores mieloides en APL expresan FT y disminuye con ATRA Grado de expresión de FT proporcional a grado de diferenciación de céls tumorales No importa tanto la concentración como el tipo celular que produce el FT Dudoso papel procoagulante También se ha aislado en APL

Hipercoagulabilidad por la respuesta de células sanas Inmunocomplejos Célula tumoral Linf T Citoquinas Células endoteliales Monocitos Complemento Citoquinas ADP ↑ Generación de trombina IL-1 FvW TNF FT otros activadores directos del FX Plaquetas ↑ Moléc. de Adhesión ↑ PAF ↑ FT ↓ actividad fibrinolítica del endotelio ↑ Reactividad ↑ Agregación

TEV en pacientes con cáncer Incidencia 4-6 veces mayor que en los pacientes sin enfermedad maligna. Hasta un 25% de los episodios de TEV están relacionados con una enfermedad neoplásica (no siempre conocida). Factores de Riesgo: edad avanzada, metástasis, neutropenia e infección, tratamientos, inmovilización. Levitan N et al. Medicine 1999;78:285

TEV en pacientes con cáncer Tumores más frecuentemente asociados a TEV: Hombres: pulmón, próstata, colorrectal. Mujeres: mama, ovario, pulmón. Sallah S. Thromb Haemost. 2002;87:575 Incidencia/10.000 pacientes Levitan N et al. Medicine 1999;78:285

TEV en pacientes con cáncer Frecuencia de TEV en pacientes hospitalizados con cáncer Autor, Revista año Pacientes hospitalizados TEV (%) Levitan, Medicine 1999 1,211.944 7238 (0,6) Sallah, thromb Haemost 2002 1041 81 (7,8) Stein, Am J Med 2006 40,787.000 837000 (2) Khorana, J Clin Oncol 2006 66.106 5.272 (5,4) Khorana, Cancer 2007 1,015.598 4.666 (4,1) Gráfico de frecuencias de tumores.

TEV en pacientes con cáncer Se asocia a peor pronóstico: supervivencia a 1 año: 12% vs. 36% Sorensen HT et al. N Engl J Med 2000; 343:1846 Historia natural más agresiva: mayor recurrencia: 20.7% vs. 6.8 % mayor riesgo de hemorragia grave: 12.4% vs 4.9%. Prandoni P et al. Blood 2002; 100:3484 estadío más avanzado y subtipo de peor pronóstico cáncer no cáncer p = % DVT/PE al ingreso 0.6 0.57 0.001 % recurrencia en 3 meses 0.22 0.065 % muerte en 3 meses 0.94 0.29 Levitan N et al. Medicine 1999;78:285

TEV y neoplasia oculta Variaciones en la frecuencia según la exhaustividad de la búsqueda y las características de los pacientes.

TEV y neoplasia oculta Otras situaciones asociadas con mayor frecuencia de cáncer oculto: - TVP bilateral - TEV en localización atípica EP - TVP idiopática recurrente - Síndrome de Budd-Chiari. ¿ Screening ? Población diana: TEV de alto riesgo y > 70 años. Monreal M et al. J Thromb Haemost 2004; 2:286 Estudio SOMIT: 201 pacientes randomizados DETECCIÓN PRECOZ SIN BENEFICIO CLARO EN LA SUPERVIVENCIA Piccioli A et al. J Thromb Haemost 2004; 2:284

Profilaxis de TEV en el cáncer Cirugía Al menos 2 x riesgo de TVP postcirugía y hasta 3 x el riesto de TEP fatal. Dosis profilácticas de alto riesgo. Prolongar la profilaxis hasta 3 semanas después del alta hospitalaria reduce el riesgo de TEV tardío en un 60% (Estudios Enoxacan II y FAME) 7th ACCP Conference: “We recommend that cancer patients undergoing surgical procedures receive prophylaxis that is appropriate for their current risk state (Grade 1A). Geerts WH et al. Chest 2004;126:338S

Profilaxis de TEV en el cáncer Cirugía Guidelines from the American Society of Clinical Oncology (ASCO) All patients undergoing major surgical intervention for malignant disease should be considered for thromboprophylaxis. Patients undergoing laparotomy, laparoscopy, or thoracotomy lasting greater than 30 minutes should receive pharmacologic thromboprophylaxis with either low-dose UFH or LMWH unless contraindicated because of a high risk of bleeding or active bleeding. Prophylaxis should be commenced preoperatively, or as early as possible in the postoperative period. Mechanical methods may be added to pharmacologic methods, but should not be used as monotherapy for VTE prevention unless pharmacologic methods are contraindicated because of active bleeding. Prophylaxis should be continued for at least 7 to 10 days postoperatively. Prolonged prophylaxis for up to 4 weeks may be considered in patients undergoing major abdominal or pelvic surgery for cancer with high-risk features such as residual malignant disease after operation, obese patients, and those with a previous history of VTE.

Profilaxis de TEV en el cáncer Quimioterapia Frecuencia: relativamente baja 1:Levitan. Lancet. 1994; 2 y 3: TOPIC-1 y 2. Haas Thromb Haemost 2005; 1 y 2 : ca. mama metastásico; 3: ca. pulmón estadío III-IV Thalidomida: con dexametasona: 17-26% con quimioterapia: 12-28% Ensayos no randomizados sugieren eficacia con profilaxis anticoagulante (W y HBPM) y antiagregante (AAS) Otros quimioterápicos trombogénicos: L-asparraginasa, bevacizumab, eritropoyetina

Profilaxis de TEV en el cáncer Quimioterapia Guidelines from the American Society of Clinical Oncology (ASCO) Routine prophylaxis with an antithrombotic agent is not recommended. Patients receiving thalidomide or lenalidomide with chemotherapy or dexamethasone are at high risk for thrombosis and warrant prophylaxis. Until such time as data are available from RCTs, LMWH or adjusted-dose warfarin (INR~ 1.5) is recommended in myeloma patients receiving thalidomide plus chemotherapy or dexamethasone. This recommendation is based on extrapolation from studies of postoperative prophylaxis in orthopedic surgery and a trial of adjusted-dose warfarin in breast cancer. Research identifying better markers of ambulatory patients with cancer most likely to develop VTE is urgently needed.

Profilaxis de TEV en el cáncer Catéteres Venosos Centrales (CVC) Frecuencia: estudio prospectivo n=145 3% sintomática 12% con ecografía Luciani A et al. Radiology 2001;220:655 Si mala colocación la incidencia aumenta enormemente: 6% vs 46% Becker DM et al. Arch Intern Med 1991;151:1934 Mayoría ocurren en los primeros 45 días desde la inserción

Profilaxis de TEV en el cáncer Catéteres Venosos Centrales (CVC) Factores de riesgo: TEV previo Trombofilia Trombocitosis Quimioterapia Dependientes del paciente Dependientes del catéter Diámetro Nº de luces Infección del CVC Lugar de inserción Posición de la punta

Profilaxis de TEV en el cáncer Catéteres Venosos Centrales (CVC) R: randomizado; O: open; W: warfarina; P: placebo; N: no tratamiento; HNF: heparina no fraccionada; HBPM: heparina de bajo peso molecular

Profilaxis de TEV en el cáncer Catéteres Venosos Centrales (CVC) La mayoría de los estudios indican que el riesgo de TEV asociado a CVC clínicamente importante es demasiado bajo como para requerir el uso de profilaxis. 7th ACCP Conference: “We suggest that clinicians not routinely use prophylaxis to try to prevent thrombosis related to long-term indwelling central venous catheter in cancer patients (Grade 2B). Specifically, we suggest that clinicians not use LMWH (Grade 2B), and we recommentd against the use of fixed-dose warfarin (Grade 1B).” Quizás algunos subgrupos de pacientes (neoplasia hematológica con QT intensiva, pacientes con trombofilia o AP de TEV idiopático) sí que sean candidatos a recibir profilaxis. Huisman MV. J Thromb Haemost 2006;4:10

Profilaxis de TEV en el cáncer Hospitalización con enfermedad aguda MEDENOX PREVENT ARTEMIS EC con una minoría de pacientes con cáncer No diferencias significativas en este subgrupo Complicaciones hemorrágicas desconocidas 7th ACCP Conference: “We recommend that hospitalized cancer patients who are beddriden with an acute medical illness recieved prophylaxis for their curretnt risk sate. Guidelines from the American Society of Clinical Oncology (ASCO) Even in the absence of clear treatment data in hospitalized patients with cancer, the low complication rates observed with prophylaxis in the major medical trials appear to justify the use of pharmacologic prophylaxis in hospitalized patients with cancer.

Tratamiento Inicial: HBPM: tan eficaz como la HNF. Trombolisis raramente indicada (EP masivo, inestabilidad hemodinámica) A largo plazo: HBPM   Tratamientos Periodo N TEV hemorragias CANTHANOX Enoxaparina vs W 3 meses 372 9% vs 17% ns CLOT dalteparina vs W 6 meses 672 8% vs 16% LITE tinzaparina vs W 200 7% vs 16% CANTHANOX: Meyer et al.Arch Intern Med 2002;162:1729 - CLOT: Lee et al. N Engl J Med 2003;349:146 - LITE: Hull et al. Am J Med 2006;119:1062 Efecto anticoagulante mantenido Inicio de acción inmediato No requiere laboratorio (ajuste por peso) HBPM

Tratamiento Difícil mantener rango terapéutico Frecuentes interrupciones Alta incidencia de recurrencia y hemorragia Anti-vitamina K (INR: 2-3) Segunda línea 7th ACCP Conference: For patients with DVT/PE and cancer we recommend LMWH for the first 3 to 6 months of long-term anticoagulant therapy ( Grade 1A). For these patients we recommend anticoagulant therapy indefinitely or until cancer is resolved ( Grade 1C)

Tratamiento Guidelines from the American Society of Clinical Oncology (ASCO) LMWH is the preferred approach for the initial 5 to 10 days of anticoagulant treatment of the cancer patient with established VTE. LMWH given for at least 6 months is also the preferred approach for long-term anticoagulant therapy. Vitamin K antagonists with a targeted INR of 2 to 3 are acceptable for long-term therapy when LMWH is not available. After 6 months, indefinite anticoagulant therapy should be considered for selected patients with active cancer, such as those with metastatic disease and those receiving chemotherapy. This recommendation is based on Panel consensus in the absence of clinical trials data. The insertion of a vena cava filter is only indicated for patients with contraindications to anticoagulant therapy and in those with recurrent VTE despite adequate long-term therapy with LMWH. For patients with CNS malignancies, anticoagulation is recommended for established VTE as described for other patients with cancer. Careful monitoring is necessary to limit the risk of hemorrhagic complications. Anticoagulation should be avoided in the presence of active intracranial bleeding, recent surgery, pre-existing bleeding diathesis such as thrombocytopenia (platelet count < 50,000/µL) or coagulopathy.

Efecto en la supervivencia CLOT (dalteparina vs warfarina): Análisis posterior: supervivencia a 12 meses 36% vs 20% en el subgrupo de pacientes sin metástasis. EC específicos: warfarina: diferencias no significativas HNF y HBPM: tendencia favorable, pero no significativa excepto en ca. microcítico de pulmón. Metaanálisis de 11EC: reducción de la mortalidad en un año en 8% (HBPM) y en un 3%(W), con aumento del riesgo de sangrado. Kuderer et al. Cancer 2007;110:1149 Guidelines from the American Society of Clinical Oncology (ASCO) Anticoagulants are not recommended to improve survival in patients with cancer without VTE. Patients with cancer should be encouraged to participate in clinical trials designed to evaluate anticoagulant therapy as an adjunct to standard anticancer therapies.

Gracias