Neurotransmisores y Neuromoduladores César Andrés Acevedo Ps. Ms(c) Departamento de Psicología Universidad Minuto de Dios

Introducción Existen 4 clases de neurotransmisores pequeños: Aminoácidos Acetilcolina Monoaminas Gases solubles Existe 1 clase de neurotransmisor grande Péptidos EFECTOS Receptor Excitatorios Inhibitorios

Aminoácidos El SNC posee aminoácidos simples que funcionan como neurotransmisores. Los más importantes de ellos: Glutamato, GABA, glicina. La mayor parte de la comunicación sináptica se da por 2 sustancias: Glutamato (Excitatorias) GABA, glicina (Inhibitorias)

Con excepción de las neuronas que transmiten el dolor (nocicepción), todas las señales transmiten la información al cerebro utilizando glutamato. Las otras sustancias transmisoras en general, tienen efectos moduladores más que servir para transmitir información. La liberación de NT ≠ Glu y GABA tienen a activar o inhibir circuitos neuronales. Acetilcolina activa corteza cerebral y facilita el aprendizaje. Serotonina impide actuar impulsivamente Noadrenalina aumenta el estado de vigilia y atención

Glutamato (ácido glutámico) Tiene efectos excitatorios, la principal sustancia transmisora del encéfalo y la médula 4 tipos de receptores 3 ionotrópicos NMDA AMPA Kainato 1 metabotrópico mRGlu – Proteina G

Los receptores AMPA y kainato modulan canales de Na+ (producen PEPSs) El receptor NMDA es complejo, con siete lugares de unión diferentes. Dependiente de voltaje y NT

PCP (fenciclidina, polvo de angel): actúa como antagonista indirecto obstruyendo la entrada de iones de calcio Inicialmente se usó como anestésico en los 50, pero los efectos psicológicos adversos hicieron que se suspendiera. Produce alteración de la imagen corporal, sentimientos de aislamiento y soledad, desorganización cognoscitiva, somnolencia y apatía, negativismo y hostilidad, sentimientos de euforia y embriaguez y estado semejante al de los sueños

GABA - ácido gamma-aminobutírico Se sintetiza a partir del ácido glutámico La alilglicina bloquea las enzimas de síntesis El GABA es neurotransmisor inhibitorio (PIPs) Se conocen dos receptores (GABAA y GABAB) GABAA (ionotrópico) controla canal de Cl- GABAB (metabotrópico) controla canal de K+

Los receptores de GABAA son complejos y constan al menos de cinco lugares de unión

Muscimol se une al lugar del GABA. Agonista directo Es el componente psicoactivo principal de Amanita muscaria y Amanita phanterina, junto a la muscarina. Bicuculina (estudios de epilepsia) bloquea este mismo lugar. Antagonista directo Benzodiacepinas: fármacos tranquilizantes (Valium, Librium, etc). Se utilizan para reducir la ansiedad, promover el sueño, reducir la actividad convulsiva y relajar los músculos Probablemente el alcohol se une a este mismo lugar

Glicina Neurotransmisor inhibitorio de la médula espinal Su bloqueo produce contracción continua de los músculos Sus receptores son ionotrópicos y controlan el canal de Cl- (PIPs) La estricnina actúa como antagonista y causa convulsiones y muerte No se conocen agonistas directos

Acetilcolina Modula los movimientos musculares y las actividades de los ganglios del sistema autónomo y de los órganos diana de la rama parasimpática del SNA Las sinapsis colinérgicas están distribuidas ampliamente por el cerebro y su efecto es facilitador Protuberancia dorsolateral: sueño paradójico Prosencéfalo basal: Activación cortical. Az Núcleo septal medial: Actividad eléctrica del hipocampo

La ACh está formada por dos componentes Colina: sustancia derivada del metabolismo de los lípidos Acetato: ácido acético El acetato tiene que unirse a la coenzima A (CoA) para poder unirse a la colina

Figura 1. sinapsis colinergica. Tomado de www. portalgeriatrico Figura 1. sinapsis colinergica. Tomado de www.portalgeriatrico.net/ nota4.htm

Dos tipos de receptores colinérgicos: La neostigmina inhibe la AChE y aumenta la actividad de la ACh. Útil en la miastenia gravis (anticuerpos bloquean-destruyen los receptores). El hemicolinium bloquea la recaptación de colina, reduciendo la síntesis de ACh actuando como antagonista colinérgico Dos tipos de receptores colinérgicos: Nicotínicos (ionotrópicos) Muscarínicos (metabotrópicos) Muscarínico Nicotínico

Las fibras musculares tienen receptores nicotínicos por su necesidad de acción rápida. El SNC tiene ambos tipos de receptores pero más muscarinicos La Atropina bloquea los receptores muscarínicos El curare bloquea los receptores nicotínicos (músculos) causando parálisis

Monoaminas Neurotransmisores con una estructura molecular semejante: Dopamina Noradrenalina Adrenalina Serotonina Catecolaminas Indolaminas

Dopamina Produce potenciales postsinápticos excitatorios e inhibitorios según el receptor postsináptico Implicada en funciones como el movimiento, la atención, el aprendizaje y efectos reforzantes

Tres sistemas dopaminérgicos Sistema nigroestriado: Proyectan a los ganglios basales.Modulan movimiento Sistema mesolímbico: Proyecta a sistema límbico y modula los efectos reforzantes Sistema mesocortical: Proyecta a la corteza prefrontal. Modula memoria de trabajo, planeación y estrategias para solución de problemas

L-DOPA precursor de la DA. Tratamiento de la enfermedad de Parkinson AMPT se une a la tirosina hidroxilasa. Antagonista Reserpina Impide el almacenamiento de las monoaminas en las vesículas. Antagonista. Tratamiento de la hipertensión

Receptores Dopaminérgicos Por lo menos cinco receptores DA, todos metabotrópicos Los más corrientes D1 y D2 Los D1 son exclusivamente postsinápticos En el cerebro los D2 pueden ser pre o postsinápticos Estimulación de receptores D1 aumenta producción del segundo mensajero AMP cíclico La estimulación de receptores D2, D3 y D4 la disminuyen

Apomorfina: Agonista D2 con mayor afinidad por receptores D2 presinápticos.

Anfetamina, cocaína y metilfenidato funcionan como agonistas DA al inhibir la recaptación Anfetamina: Promueve la liberación de NA y DA invirtiendo la función de los transportadores de membrana La cocaína es utilizada como anestésico local por bloquear canales de Na+ voltaje-dependientes El metilfenidato (Ritanserina o Ritalin) se utiliza para el tratamiento de trastornos atencionales

La clorpromacina bloquea receptores D2 y reduce los síntomas positivos de la esquizofrenia Hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia: Se debería a un aumento en la transmisión dopaminérgica. Origen genético e influencia ambiental Usuarios de L-DOPA para el tratamiento del Parkinson presentan algunos síntomas de esquizofrenia

Adrenalina y Noradrenalina (NA) Se encuentra en neuronas del SN autónomo La adrenalina es una hormona producida por la glándula suprarrenal. En el cerebro actúa como sustancia transmisora, pero es menos importante que la NA Aumento del estado de vigilancia (atención)

Noradrenalina (NA) La etapa final de la síntesis de NA ocurre en la vesícula sináptica Se llenan primero de DA. Allí la DA se convierte en NA por acción enzimática El ácido fusárico inhibe esta enzima => bloque la síntesis de NA pero no de DA: Antagonista La moclobemida bloquea la MAO específica para la NA: Agonista

La liberación de NA no se hace a través de botones terminales sino de varicosidades axónicas

Receptores NA Sistema Nervioso Central (receptores b1 y b2-adrenérgicos y a1 y a2-adrenérgicos) Todos los autoreceptores parecen ser de tipo a2. Son metabotrópicos Modulan estado de vigilia, conducta sexual y hambre

Serotonina (5-HT) Regulación de estados de ánimo, control de ingesta, sueño, alerta y regulación del dolor

El fármaco PCPA bloquea la actividad de la triptófano hidroxilasa: Antagonista Las neuronas 5-HT se originan en los núcleos del rafe dorsal y medial Neuronas desde el rafe dorsal y medial se proyectan a la corteza cerebral Las del rafe dorsal inervan ganglios basales Las del rafe medial inervan una parte del hipocampo (giro dentado)

Han sido identificados por lo menos siete tipos diferentes de receptores 5-HT: (5-HT1A-1B,5-HT1D-1F, 5-HT2A-2C y 5-HT3) Los 5-HT1B y 5-HT1D actúan como autoreceptores Los fármacos que inhiben la recaptación de 5-HT por las MAO son utilizados en el tratamiento de los trastornos mentales: Agonistas

El más popular es la fluoxetina (Prozac) que se utiliza para el control de la depresión, trastornos de ansiedad y algunos trastornos obsesivo-compulsivos La fenfluramina aumenta la liberación de 5-HT e inhibe su recaptación se utiliza como supresor del hambre en el control de la obesidad El LSD, agonista directo de receptores 5-HT2 en el prosencéfalo produce distorsiones de la percepción

Gases – Óxido Nítrico Primera molécula gaseosa identificada como molécula mensajera Debido a su naturaleza gaseosa NO puede ser empaquetado en vesículas. Se expande por difusión, no se conocen sistemas de degradación Segundo mensajero y mensajero retrógrado Modulación de vigilia, nociocepción, alimentación, AR y m

Neuropéptidos - Endorfinas Dos o más aminoácidos Se dividen en: Factores de liberación hipotalámicos (TRH, CRF, somatostatina) Péptidos hipofisiarios (ACTH, oxitocina, prolactina,...) Péptidos del aparato digestivo (sustancia P) Grupo ecléptico (endorfinas, encefalinas, angiotesina II) Funciones de aprendizaje y memoria, ingesta de comida, comportamiento sexual y dolor.

Endorfinas

Drogas