Influenza aviar y pandémica en el contexto del RSI José Antonio Vergara Unidad de Epidemiología Seremi Salud Región de los Lagos

Europa 1ª mitad siglo XIX grandes epidemias de enfermedades pestilenciales : peste bubónica fiebre amarilla cólera asiático epidemias entre 1830 y 1847 intensa actividad diplomática sobre la propagación de enfermedades a través de las fronteras nacionales

Conférence sanitaire internationale, ouverte à París le 27 juillet 1851 Se cursó invitación a todas las Naciones con intereses marítimos en el Mediterráneo : Austria-Hungría Cerdeña Dos-Sicilias España Estados Pontificios Francia Gran Bretaña Grecia Portugal Rusia Toscana Turquía Chólera-morbus et fèvre jaune, Constantinople, 1866

¿ Qué es la influenza? Enfermedad respiratoria aguda por infección con un virus influenza Altamente infecciosa, puede transmitirse rápidamente de persona a persona

Tipos de virus influenza : A B C virus A infectan a aves y mamíferos, incluyendo seres humanos causan influencia estacional, epidemias y pandemias todas las edades virus B sólo infectan al hombre y no causan pandemias, principalmente en niños virus C casos leves, esporádicos, antigénicamente estables

Síntomas Comienzo brusco Fiebre, cefalea, mialgias, calofríos, intenso CEG Síntomas respiratorios : tos, coriza, odinofagia, dificultad respiratoria Complicaciones Respiratorias: neumonia, sinusitis, otitis media Otras: miocarditis, encefalitis, empeoramiento de condiciones crónicas (EPOC, diabetes, IRC, etc) Grupos riesgo : > 65 años, enfermos crónicos, lactantes menores, embarazadas, personal de salud

Courtesy of CDC

Transmisión se transmite fácilmente de persona a persona mediante la tos y los estornudos inhalar aerosoles respiratorios que contienen el virus cuando la persona infectada habla, tose o estornuda (100 000 a 1 000 000 viriones por gotita [droplet]) tocar a una persona infectada o un objeto contaminado con el virus y luego llevándose las manos a los ojos, nariz o boca Período de incubación : 1 a 5 días Contagiosidad : máxima 1-2 días previos a 4-5 días después del inicio de los síntomas

Department of Health and Human Services The graphics for “cover your cough” can be made into flyers or posters. One version is for a health care setting and the other version is for Community and Public Settings Like Schools and Child Care Facilities. The health care setting version states that a person may be asked to put on a mask. Department of Health and Human Services Centers for Disease Control and Prevention

¿ de dónde surgen los virus influenza A humanos ? Parten como virus influenza aviares aves acuáticas migratorias Hombre y otros animales aves domésticas

Neuraminidasa Hemaglutinina Orthomyxoviridae : glicoproteinas de superficie Neuraminidasa Hemaglutinina

Rol de HA en infección Segmentos genómicos pueden existir en la célula hospedera desnudos y libres

Virus Influenza A: Aspectos Ecológicos Infecta a varias especies animales Aves Mamíferos Equinos Porcinos Humanos Aves silvestres Reservorio natural Infectadas por todos los subtipos virales A Pueden transmitir el virus a aves domésticas y a otros animales Seres humanos Normalmente se infectan solamente con las cepas humanas

Antígenos de superficie Influenza tipo A Haemaglutinina: Ave Suino Equino Hombre 15 16 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 ESPECIE 1

ESPECIE Hombre Equino Suino Ave Neuraminidasa: 15 16 14 13 12 11 10 9 15 16 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 ESPECIE Neuraminidasa:

Virus Influenza A Subtipos según glicoproteinas de superficie: 16 H y 9 N Reservorio natural : aves acuáticas Subtipos humanos circulantes: H1N1, H3N2, H1N2 Sólo H1, H2, H3 han determinado pandemias en el s. XX Sólo H1 y H3 causan epidemias anuales

Influenza estacional : anual (otoño, invierno, primavera) Influenza aviar Influenza pandémica : epidemia global por un nuevo subtipo de influenza A al cual nadie es inmune

Virus influenza A : alta variabilidad deriva antigénica o variación menor (drift) : mismo subtipo Cambios menores, desarrollo continuo de nuevas variantes antigénicas Determina las epidemias anuales y numerosas infecciones por influenza durante la vida gran cambio antigénico o variación mayor (shift) : nuevo subtipo Resulta en virus influenza A completamente nuevo, con nueva H ó H & N Toda la población es susceptible : pandemias Influenza viruses characterized by their ability to undergo change Antigenic ‘drift’ Results in the continual development of new strains Allows for yearly epidemics and several influenza infections in a life time with the same type or subtype of influenza Antigenic ‘shift’ Associated with pandemics Results in novel influenza A viruses with new HA or HA & NA Occurs sporadically – 3 times in 20th Century I will focus the remaining remarks on the epidemiology of yearly epidemic influenza and not pandemic influenza

Cambios antigénicos deriva (drift): cambio menor en cepas predominantes de cada año, constantemente ocurre, mismo subtipo en 1997, virus A/Wuhan/359/95 (H3N2) era dominante A finales de 1997 aparece el virus A/Sydney/5/97 (H3N2) y domina en 1998 Algunos años son peores que otros, según el grado del ‘drift’ (epidemias : cada 3 años) gran cambio (shift): nuevo subtipo H2N2 circuló en 1957-67 H3N2 apareció en 1968 y reemplazó a H2N2 potencial pandémico The influenza virus undergoes mutations which means that the virus is constantly changing. This process is called DRIFT. Drift affects viruses that already are in worldwide circulation. The process allows influenza viruses to change and re-infect people repeatedly and is the reason virus strains in the vaccine must be updated each year. Much more rarely, the H and N proteins are not modified, but change altogether. When this happens it is called SHIFT, and the result is a virus to which most people have no pre-existing antibody protection. When this happens one of the key conditions for a pandemic to happen has been met.

Influenza pandémica Brote global con : virus completamente nuevo, toda la población es susceptible transmisible de persona a persona amplia propagación geográfica These points summarize how an influenza pandemic is different from our annual influenza activity. A pandemic is caused by a virus to which all or most of the population is susceptible because a genetic shift has occurred. The virus must be capable of sustained person-to-person transmission, and as a result of this wide spread geographic distribution will occur. The key difference in comparison to annual epidemics is that because the pandemic virus is essentially a new virus, there is no or little immunity to it in the population. As a result a high proportion of the population will experience clinical illness.

Generación de virus pandémicos Mutación adaptativa (Gripe española 1918) Recombinación génica (Re-assortment)

Influenza pandémica versus Influenza estacional una pandemia severa podría causar una grave disrupción social las influenzas pandémicas infectan a más gente, causan enfermedad más severa y más muertes la influenza estacional puede causar enfermedad severa en las edades extremas y enfermos crónicos, pero la influenza pandémica puede infectar y matar a personas jóvenes, sanas (la tasa de mortalidad más alta en la pandemia de 1918-19 fue en el grupo de 20-40 años)

Influenza : Historia 412 ANE – mencionada por Hipócrates 1580 – primera pandemia descrita 1580-1900 - 28 pandemias

Influenza pandémica en el siglo XX 1918 “Gripe española” 1957 “Asian Flu” 1968 “Hong Kong Flu” 20-40 millones muertes 1 millón muertes 1 million muertes H1N1 H2N2 H3N2 1920 1940 1960 1980 2000

Las defunciones por influenza en USA 1918-1919 fueron mayores que las muertes de conscriptos estadounidenses en cualquier guerra Miles Civil WWI 1918-19 WWII Korean Vietnam War Influenza War War

Emergency hospital, Camp Funston, Kansas 1918 Courtesy of National Museum of Health and Medicine

cytokine storm

La pandemia de 1918 fue inusual en mortalidad por edad *Modified from Monto AS. Influenza: Quantifying morbidity and mortality. Am J Med. 1987; 82:20-5.

Influenza pandémica 1957: niños y adultos tuvieron las tasas más altas de enfermedad; muertes mayores en ancianos - 300 - 250 - 200 - 150 - 100 - 50 Mortality Rate per 100,000 *Modified from Monto AS. Influenza: Quantifying morbidity and mortality. Am J Med. 1987; 82:20-5.

Olas pandémicas La experiencia indica que después de la emergencia de un nuevo virus pandémico : probable más de 1 ola de influenza las olas duran típicamente 6-8 semanas el intervalo puede ser de semanas o meses después del peak de la 1ª (1957 : 3 meses; 1968 : 12 meses) Una ola subsecuente puede ser peor que la primera

Últimas pandemias :

Poblaciones en China (millones) 1968 2007 Humanos 790 1.300 Cerdos 5,2 508 Aves de corral 12,3 13.000

Actualmente : una cepa de influenza aviar altamente patogénica (A/H5N1) emergió en Hong Kong en 1997, reemergió en aves y personas en 2003, y actualmente circula ampliamente en aves, en muchos países se ha hecho más letal para los mamíferos y puede matar a las aves acuáticas, consideradas hasta ahora como reservorio natural libre de enfermedad desde 2003, esta cepa ha infectado a personas, a partir de contacto directo con las aves la recombinación (reassortment) o mutación puede hacerla fácilmente transmisible entre seres humanos, pero no puede saberse si efectivamente ni cuándo ocurrirá

H5N1: riesgo actual H5N1 confirmado en aves silvestres y domésticas, en incidencia creciente en varios países de Asia, Medio Oriente, Europa y Africa Casos ocasionales humanos; alta letalidad (>50%) Limitada implementación de medidas de control Virus de influenza humana circulantes

H5N1 en humanos virus infectan células alveolares tipo 2 células infectadas expresan antígeno viral reconocido por linfocitos T; linfocitos envían señales químicas : actividad citotóxica e inflamatoria destrucción de células infectadas macrofagos fagocitan células muertas, pus inunda alvéolos más linfocitos T que desatan una hiperreacción inmune con lesión de tejido pulmonar

(317 casos 191 def 60,3 % )

Riesgo de contraer Cum ga en pequeños ciraderos de aves, Vietnam

Fases de una Pandemia (OMS) Período Interpandémico Fase 1: No hay nuevo subtipo en humanos Fase 2: No hay nuevo subtipo en humanos, circula virus en animales con riesgo sustancial para humanos Período Alerta de Pandemia Fase 3: Infección humana con nuevo subtipo; sin transmisión persona-persona (o es muy esporádica y localizada) Fase 4: Conglomerados pequeños de casos, transmisión interhumana limitada Fase 5: Grandes conglomerados, transmisión interhumana aún limitada Período Pandémico Fase 6: Aumento sostenido de transmisión en población general. Período Pospandémico

¿ cuál será la la cepa pandémica ? ¿ ocurrirá ? ¿ cuándo comenzará ? ¿ dónde comenzará ? ¿ cuál será la la cepa pandémica ? H5N1 la más probable ¿ cual será el grado de patogenicidad de la nueva cepa pandémica ? Igual a la de la gripe Española Más severa que la gripe Española Igual a la de las gripes Asiática y de Hong Kong

Considerar que : Si bien hay Por otro lado : mayor vigilancia nacional y global mejores condiciones de salud, sistema de cuidado, medicamentos, etc capacidad de producir vacunas Por otro lado : tránsito y comercio globales sin precedentes mayor densidad poblacional población envejecida e inmunosuprimida We don’t know how recent developments will affect the impact of the next pandemic virus. On one hand, we have better surveillance, better medical care, and greater vaccine manufacturing capability. On the other hand we have a host of new risks, including increased global travel, greater population density, greater numbers of at risk persons, and the threat of bio-terrorism. The rapidity with which SARS traveled from Hong Kong to Canada in 2003 certainly gives reason to believe that a novel influenza virus arising abroad would likely reach the U.S. fairly quickly.

Impacto de la nueva pandemia es impredecible Depende de muchos factores: Impacto directo Tasa de ataque Grupos etarios afectados Virulencia y tasas de complicación Velocidad de propagación de país a país y dentro de los países Efectividad de la respuesta Vacunas, antivirales e intervenciones de control (cuarentena, aislamiento, educación, higiene de manos, etc) Impacto social, económico, conducta de la población Direct impacts can be estimated assuming mortality and morbidity rates associated with past pandemics Psychologically-induced impacts can be estimated by examining the impacts of events like SARS on the South Asian economies SARS can be particularly instructive because there were few direct economic impacts – almost all impacts were psychologically-induced

resumen la cepa actualmente circulante de influenza aviar puede o no originar una pandemia la vigilancia global es esencial, así como la cooperación internacional (RSI) planes de preparación : global, nacionales, regionales