¿COMO ALCANZAR LOS OBJETIVOS LIPÍDICOS? EL TRATAMIENTO COMBINADO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA Dr. Iñaki Lekuona Cardiología-HGU Osakidetza

SUMARIO 1.-Recuerdo básico : Estructura y función de las lipoproteínas y metabolismo del colesterol 2.-Las guías de prevención europeas 2012: Definición de alto riesgo y objetivos lipídicos 3.- Estatina: el fármaco imprescindible DE PRIMERA ELECCIÓN que no siempre alcanza objetivos ó se tolera 4.-Opciones de tratamiento 5.-El tratamiento combinado: fundamento teórico 6.-Ezetimiba un perfecto compañero de viaje al que le queda un pequeño camino por recorrer

Estructura básica de una lipoproteína 1/Meisenberg, p 400, Fig 20.1 Fosfolípido (fosfatidiletanolamina, fosfatidilcolina, fosfatidilserina, esfingomielina) Apolipoproteína Colesterol libre Bibliografía Meisenberg G, Simmons WH. Lipid transport. In: Meisenberg G, Simmons WH, eds. Principles of Medical Biochemistry. St. Louis, MO: Mosby; 1998:399–420. Éster de colesterol Triglicérido 3 Meisenberg G, Simmons WH. In: Principles of Medical Biochemistry. St. Louis, MO: Mosby; 1998:399–420 3

Funciones: APOLIPOPROTEÍNAS Principal contenido proteico de lipoproteínas Funciones: Facilitan el transporte lipídico Regulan el metabolismo de lipoproteínas •lecitin colesterol acyltransferasa (LCAT) •lipoprotein lipasa (LPL) •hepatic triglyceride lipase (HTGL) Vectorizan lipoproteínas y su unión a receptores específicos de la superficie celular C TG B 100

LIPOPARTÍCULAS

LDL-colesterol Colesterol Fosfolípido Ésteres de colesterol Apolipoproteína B100 Cada partícula de LDL contiene 1.500 moléculas de ésteres de colesterol en un core lipídico. El core está rodeado por una capa que contiene 500 moléculas de colesterol, 800 moléculas de fosfolípido y una molécula de apolipoproteína B100

METABOLISMO DEL COLESTEROL 1/Goldstein, p 1310, C1, ¶3, L10-15, C2, L1-3; p 1311, Fig, C3, L2-8 2/Shepherd, p E3, Fig 1, 2, C1, ¶1, L1-4, ¶2, L1-10; p E4, C1, ¶3, L1-3 3/Turley, p 30, C1, ¶1, L18-22 4/Dietschy, p 1638, Fig 1, C1, ¶1, L1-4, C2, L1-18 5/Alrefai, p 1805, Fig 1; p 1811, C2, ¶2, L1-5 6/Huff, p 1887, C1, ¶1, L1-8 7/Cohen, p 421, C2, ¶3, L1-25; p 422, C1, ¶1, L2-16, C2, ¶1, L1-9, ¶2, L1-6; p 423, C1, L4-7, ¶1, L1-6, C2, L1-13; p 424, C1, L1-2; p 427, C2, ¶1, L1-14; p 428, Fig 23-10, C1, ¶2, L1-2, C2, L1-8 8/Wilson, p 943, C1, ¶3, L1-5; p 948, C1, ¶2, L9-11 9/Hui, p 185, C2, ¶1, L3-9; p 186, C1, L1-5 10/Goldstein, p 5160, C2, ¶1, L3-5; p 5161, C1, L1-10 11/Kesanami, p 956, C1, ¶1, L1-2 12/Brown, p 1159, C1, ¶1, L1-10 13/Brown, p 792, C1, ¶1, L1-7, C2, ¶1, L1-5 14/Rudling, p 3469, C2, ¶2, L4-11; p 3473, C1, ¶1, L1-4, 17-21 15/NCEP p 3163, C1, ¶2, L1-6 Intestino Hígado Tejidos periféricos 33% Col. de dieta 67% Col. biliar Acetil-CoA Ácidos biliares Depósitos de colesterol (micelas) Col. Col. libre Depósitos de colesterol Apo B100 hepática LDLR NPC1L1 Bibliografía Goldstein JL, Brown MS. Molecular medicine: the cholesterol quartet. Science. 2001;292:1310–1312. Shepherd J. The role of the exogenous pathway in hypercholesterolaemia. Eur Heart J Suppl. 2001;3(suppl E):E2–E5. Turley SD, Dietschy JM. The intestinal absorption of biliary and dietary cholesterol as a drug target for lowering the plasma cholesterol level. Prev Cardiol. 2003;6:29–33, 64. Dietschy JM, Turley SD, Spady DK. Role of liver in the maintenance of cholesterol and low density lipoprotein homeostasis in different animal species, including humans. J Lipid Res. 1993;34:1637–1659. Alrefai WA, Gill RK. Bile acid transporters: structure, function, regulation and pathophysiological implications. Pharm Res. 2007;24(10):1803–1823. Huff MW, Telford DE, Edwards JY, et al. Inhibition of the apical sodium-dependent bile acid transporter reduces LDL cholesterol and ApoB by enhanced plasma clearance of LDL ApoB. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:1884–1891. Cohen DE, Armstrong EJ. Pharmacology of cholesterol and lipoprotein metabolism. In: Golan DE, Tashjian AH Jr, Armstrong EJ, eds. Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy. 2nd ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins; 2007:417–438. Wilson MD, Rudel LL. Review of cholesterol absorption with emphasis on dietary and biliary cholesterol. J Lipid Res. 1994;35:943–955. Hui DY, Howles PN. Molecular mechanisms of cholesterol absorption and transport in the intestine. Semin Cell Dev Biol. 2005;16:183–192. Goldstein JL, Brown MS. Binding and degradation of low density lipoproteins by cultured human fibroblasts. Comparison of cells from a normal subject and from a patient with homozygous familial hypercholesterolemia. J Biol Chem. 1974;249(16):5153–5162. Kesaniemi YA, Witztum JL, Steinbrecher UP. Receptor-mediated catabolism of low density lipoprotein in man. Quantitation using glucosylated low density lipoprotein. J Clin Invest. 1983;71:950–959. Brown MD, Jin L, Jien ML, et al. Lipid retention in the arterial wall of two mouse strains with different atherosclerosis susceptibility. J Lipid Res. 2004;45:1155–1161. Brown MS, Goldstein JL. Familial hypercholesterolemia: defective binding of lipoproteins to cultured fibroblasts associated with impaired regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity. Proc Natl Acad Sci USA. 1974;71(3):788–792. Rudling MJ, Reihnér E, Einarsson K, et al. Low density lipoprotein receptor-binding activity in human tissues: quantitative importance of hepatic receptors and evidence for regulation of their expression in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 1990;87:3469–3473. National Cholesterol Education Program. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation. 2002;106:3143–3421. Receptores de restos VLDL lDL CMR Esteroles fecales LDL CM Sangre Apo B48 intestinal Ateroma 7 7

El colesterol y los triglicéridos absorbidos se empaquetan en quilomicrones y se secretan hacia la linfa 1/Cohen, p 420, Fig 23-4; p 421, C1, L4-25 2/Wang, p 223, Fig 1; p 224, C2, L3-13, ¶1, L5-15; p 231, C2, ¶1, L17-22 3/Berge, p 1774, C3, ¶2, L1-13 4/Lee, p 2, L1-2 5/Yu, p 678, C2, ¶2, L8-10; p 679, C1, L1-2 Luz intestinal Enterocito (yeyuno) Linfa NPC1L1 ACAT Éster de colesterol Colesterol libre Colesterol ABCG5/8 Bibliografía Cohen DE, Armstrong EJ. Pharmacology of cholesterol and lipoprotein metabolism. In: Golan DE, Tashjian AH Jr, Armstrong EJ, eds. Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy. 2nd ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins; 2007:417–438. Wang DQH. Regulation of intestinal cholesterol absorption [published online ahead of print 20 September 2006]. Annu Rev Physiol. 2007;69:221–248. Berge KE, Tian H, Graf GA, et al. Accumulation of dietary cholesterol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC transporters. Science. 2000;290:1771–1775. Lee M-H, Lu K, Hazard S, et al. Identification of a gene, ABCG5, important in the regulation of dietary cholesterol absorption. Nat Genet. 2001;27(1):79–83. Yu L, Li-Hawkins J, Hammer RE, et al. Overexpression of ABCG5 and ABCG8 promotes biliary cholesterol secretion and reduces fractional absorption of dietary cholesterol. J Clin Invest. 2002;110:671–680. MTP Triglicérido Quilomicrón Apo B48 Lipasa 2 ácidos grasos DGAT + Triglicérido Monoglicérido ACAT=acil-Co-A:colesterol-aciltransferasa; DGAT=diacilglicerol-aciltransferasa; MPT=proteína microsomal para la transferencia de triglicéridos. 8 8

¿Por qué LDL-c <70 mg/dl ?

LAS ESTATINAS SON LOS FÁRMACOS DE ELECCIÓN

Los objetivos de c-LDL <70 mg/dl pueden necesitar un tratamiento más intensivo 1/Grundy, p 232, C2, L1-6 2/Graham, p S11, C2, Box 2, #3.3 1/Grundy, p 232, C1, ¶2, L9-11 1/Grundy, p 232, C1, ¶2, L11-14 En los pacientes de alto riesgo que precisen reducciones del c-LDL <70 mg/dl que las que puede lograr una dosis alta de estatina, las opciones posibles son Aumentar la dosis de estatina, cambiar a una estatina de mayor potencia Administrar al mismo tiempo otro hipolipemiante, como ezetimiba, secuestradores de ácidos biliares o niacina Las guías del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) establecieron un objetivo de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) de < 100 mg/dL (< 2,5 mmol/L) para los pacientes de alto riesgo. Las guías actualizadas contienen un objetivo opcional de < 70 mg/dL (< 1,8 mmol/L) para los pacientes de muy alto riesgo. El cuarto grupo de trabajo conjunto de la European Society of Cardiology y otras sociedades para la prevención de las enfermedades cardiovasculares en la práctica clínica ha publicado nuevas guías en 2007 con un objetivo de c-LDL < 100 mg/dL (< 2,5 mmol/L) y una opción de < 80 mg/dL (<2,0 mmol/L), en caso de ser viable, para los pacientes con enfermedad cardiovascular o diabetes.2 En los pacientes tratados con una dosis habitual de estatinas pero que precisan una mayor reducción del c-LDL, las posibles opciones para conseguir una mayor eficacia son el tratamiento con estatinas en dosis más altas o la administración conjunta de otro fármaco para reducir el c-LDL, como ezetimiba, secuestradores de ácidos biliares o niacina.1 1/Grundy, p 232, C2, L4-9, ¶2, L1-8; p 236, Table 2 2/Graham, p S11, C2, Box 2, #3.3 1/Grundy, p 232, C1, ¶2, L9-11,11-14 Bibliografía Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, et al; for Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation. 2004;110(2):227–239. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2007;14(suppl 2): S1–S113. 11-2011-EZT-2010-E-5073-SS (11-2011- VYT-2008-W-1274611-SS) (Creado: agosto 2010)

NIACINA

NIACINA

RESINAS

Fundamento Teórico para la Terapia de Coadministración Inhibición síntesis colesterol Inhibición absorción colesterol Inhibición síntesis + Inhibición absorción 300 250 200 Cambio % (teórico) 150 100 50 Síntesis colesterol Absorción intestinal colesterol Receptor LDL C-LDL

AUMENTO DE LA ABSORCIÓN DEL COLESTEROL CON ESTATINAS Miettinen et al J Lab Clin Med 2003

Efecto de Ezetimiba sobre Lípidos Plasmáticos C-LDL C-HDL TG* Colesterol Total 5 2.7 1.9 0.5 –1.9 –5.2 –5 –7.9 Mean % change from baseline at 2 weeks –10 –15.1** –15 –20.4** –20 Placebo Ezetimiba –25 Sudhop T et al Circulation 2002;106:1943–1948

QUÉ DEBE DEMOSTRAR LA ASOCIACIÓN demostración mecanística hace el efecto que se espera según su mecanismo de acción ? sumación o sinergia reducir el LDLc otros efectos: HDLc, TG, ApoLp, efecto sobre el riesgo reduce el riesgo cardiovascular no incrementa otros riesgos hepáticos, musculares carcinogénesis

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA IN-CROSS n=618, t=6 semanas P1 dislipemia – elevado riesgo, no controlados rosu10 vs simva20+eze10 On... []% LDLc % ptes <100mg/dL o <70mg/dL []% COL, HDLc, TG, col-no-HDL, apoB, PCR reacciones adversas The IN-CROSS Study. Int J Clin Pract 2009;63(4):547–559

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA IN-CROSS Objetivo...desplazamiento de curva de eficacia de simvastatina al asociarla con ezetimiba

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA IN-CROSS p<0,001 p=NS COL LDL-c HDL-c TG Apo B PCRus

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA IN-CROSS Episodio adverso rosu20 simva20 +eze10 significación transaminasas [3n] % 0,7 NS creatinkinasa [5n] % interrupción tto, causada x farmaco % 1,0 2,2 >1 efecto adverso 11,2 7,1

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA IN-CROSS SUBGRUPO DIABÉTICOS n=182(618), t=6 semanas DM2, P1, dislipemia – elevado riesgo, no controlados rosuvastatina10 vs simva20+eze10 On... []% LDLc % ptes <100mg/dL o <70mg/dL []% COL, HDLc, TG, col-no-HDL, apoB, PCR reacciones adversas

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA +EZETIMIBA IN-CROSS SUBGRUPO DIABÉTICOS LDLc HDLc TG

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA VYTELD n=1289, t=12 semanas dislipémicos, P1 o P2, >65 años atorva10/20 vs simva20+eze10 atorva40 vs simva40+eze10 On... eficacia (objetivo mecanístico) seguridad (ef2) Foody J. Am J Cardiol 2010;106:1255–1263

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA

SEGURIDAD DE LA ASOCIACIÓN Condición STA EZE Ef 2º hepatopatía transaminasas x mismo nivel de seguridad que STA mialgia miopatía cáncer (ENHANCE-SEAS) no se ha demostrado incremento insuficiencia renal (SHARP) la asociación es segura

EFECTO DE EZETIMIBA, SIMVASTATINA y LA COMBINACIÓN SOBRE LAS LIPOPARTÍCULAS ATEROGÉNICAS Farnier M et al Atherosclerosis 2013;229:415-422

ESTATINA vs ESTATINA+EZETIMIBA comportamiento a largo plazo

La asociación es eficaz ESTATINA+EZETIMIBA La asociación es eficaz reduce las concentraciones de LDL-c adecuadamente hay datos que sugieren que en grupos de alto riesgo reduce la incidencia de enfermedad cardiovascular La asociación es segura los datos de efectos secundarios no son distintos de sus componentes por separado no se demuestra mayor incidencia de cáncer u otra enfermedad intercurrente o cocausal

EZETIMIBA ENSAYOS CLÍNICOS ENHANCE IMT SEAS EAo Kastelein et al NEJM 2008 Rossebo et al NEJM 2008 SHARP ERC Baigent et al Lancet 2011

EZETIMIBA UN FÁRMACO CONTROVERTIDO Green et al Renal Care 2012;38:138-46

IMPROVE-IT

CIFRA DE EVENTOS IMPROVE-IT

PROVE-IT LDL 66 VS 52 ? Cannon CP eta al NEJM 2004

Ezetimiba efecto protector similar a estatinas en eventos CV

HPS2 THRIVE Masana L. et al Atherosclerosis 229 (2013) 449e450

Ezetimiba añadido a dosis óptimas de estatinas incrementa de forma sustancial el % de pacientes en objetivos

CONCLUSIONES Ezetimiba Valor clínico Reduce lipoproteínas proaterogénicas, reduce la aterosclerosis en modelos animales y el hígado graso Valor clínico Uso coadyuvante en HF junto con altas dosis de estatinas Consigue alcanzar objetivos LDL en prevención secundaria Reduce eventos CV en pacientes con ERC Eficacia y seguridad, escasos efectos secundarios Ensayos controvertidos IMPROVE-IT?