Primera línea de tratamiento en pacientes con Carcinoma de Riñón Metastático de Buen o Moderado Pronóstico Sunitinib Hospital Universitario Central de Asturias Servicio de Oncología Médica Emilio Esteban González

Pazopanib8 (condicional EMA) El paradigma del tratamiento en cáncer renal ha cambiado en los últimos 5 años Seis nuevos fármacos se han aprobado tras realización de estudios vs IFN-ά ó placebo: Comparador IFN-α Placebo Sunitinib1,2 Sorafenib3 Bevacizumab+IFN-α4,5 Everolimus6 Temsirolimus7 Pazopanib8 (condicional EMA) 1. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007; 2. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 3. Escudier B, et al. N Engl J Med 2007 4. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2010; 5. Rini B, et al. J Clin Oncol 2010; 6. Motzer RJ, et al. Lancet 2008 7. Hudes G, et al. N Engl J Med 2007; 8. Sternberg C et al. J Clin Oncol 2010

Numero de líneas de tratamiento en secuencia (N>2)1 Nuevas estrategias de tratamiento en cáncer renal están impactando en un incremento en la supervivencia global OS (años) Agentes Antidiana Nueva Era Numero de líneas de tratamiento en secuencia (N>2)1 Tener en cuenta la mejor secuencia de administración, La selección del tratamiento apropiado para cada subgrupo de paciente y en cada una de las líneas es clave en la SG del paciente 1. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009

Claves para la selección y el éxito del tratamiento en primera línea Evidencia, Eficacia, Experiencia Identificación de subgrupos de pacientes Manejo de efectos adversos Biomarcadores predictivos de respuesta

Evidencia Sunitinib en 1ª Línea Cáncer Renal Metástásico 5

Fase III: Sunitinib en Cáncer de Células Renales 50 mg PO QD (Schedule 4/2) Criterios de Inclusión Histología Célula clara No tto sistémico previo Enfermedad Medible ECOG PS 0 ó 1 Adecuada función hepática y renal (n=375) (N=750) RANDOM I Z A C ÓN IFN-α 9 MU SQ TIW (n=375) Objetivo principal: Supervivencia Libre de Progresión Motzer et al. N Engl J Med 2007; 356: 115-24 6

Sunitinib dobla la supervivencia libre de progresión vs IFN en 1ª Línea de carcinoma renal avanzado Motzer et al. N Engl J Med 2007;356:115–124. 7

Sunitinib alcanza un control de la enfermedad demostrado en el 87% de los pacientes de 1ª Línea de CCRm 8

Sunitinib ha mostrado evidencia de supervivencia global mayor a 2 años Total deaths Sunitinib 190 IFN-a 200 HR=0.821 (95% CI: 0.673–1.001) P=0.051 (log-rank) Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Sunitinib (n=375) Median: 26.4 months (95% CI: 23.0–32.9) IFN-a (n=375) Median: 21.8 months (95% CI: 17.9–26.9) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Probability of survival Overall survival – Primary Analysis Overall Survival (excl. crossover) HR=0.808 (95% CI: 0.661–0.987) P=0.0362 (log-rank) Sunitinib (n=375) Median 26.4 months (95% CI: 23.0–32.9) IFN-a (n=375) Median: 20.0 months (95% CI: 17.8–26.9) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Probability of survival Time (months) Overall Survival (no post-study Rx) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Sunitinib (n=193) Median 28.1 months (95% CI: 19.5–NA) IFN-a (n=162) Median: 14.1 months (95% CI: 9.7–21.1) Probability of survival HR=0.647 (95% CI: 0.483–0.870) P=0.0033 (log-rank) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Time (months) Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007; Motzer RJ, et al. ASCO 2007; Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; Figlin RA, et al. ASCO 2009 9 9

Características de los pacientes incluidos estudios de registro (%) Study Sorafenib2 Beva+IFN3 (AVOREN) Beva+IFN4 (CALGB) Pazopanib6 Sunitinib 1 Temsirolimus5 Phase Phase II Phase III Treatment line 1ª Clear cell /non clear 100 79/21 Nephrectomy 95 85 89 90 66 PS 0-1 93 98 20 Favourable Risk 59 29 26 39 37 Intermediate 40 56 64 55 30 Poor 1 8 10 3 7 70 1. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007; 2. Escudier B, et al. N Engl J Med 2007 3. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2010; 4. Rini B, et al. J Clin Oncol 2010; 5. Hudes G, et al. N Engl J Med 2007; 6. Sternberg C et al. J Clin Oncol 2010 10 10

Eficacia terapéutica en Primera Línea estudios de registro Study n ORR (%) vs. IFN-α Median PFS (months) vs. IFN-α Final Median OS (months) vs. IFN-α Sunitinib1 750 47 vs. 12* 11 vs. 5* P<0.001 26.4 vs. 21.8 P=0.051 Sorafenib2 (Phase 2) 189 5.2 vs. 8.7 5.7 vs. 5.6* P=0.504 NA Bevacizumab + IFN-α3 649 31 vs. 12 10.4 vs. 5.5 P<0.0001 23.3 vs. 21.3 P=0.1291 Bevacizumab + IFN-α4 732 25.5 vs. 13.1 8.4 vs. 4.9 P<0.0001 18.3 vs. 17.4 P=0.069 Temsirolimus5 626 8.6 vs. 4.8 5.5 vs. 3.1* P<0.001 10.9 vs. 7.3 P=0.0069 Pazopanib vs. Placebo 6 233 32 vs 4 11.1 vs. 2.8 P<0.001 1. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009; 27:3584-3590; 2. Escudier B, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1280-1289; 3. Escudier B, et al. J Clin Oncol. 2009;27(Suppl 15s):5020 (Abstract); 4. Rini B, et al. J Clin Oncol. 2009;27(Suppl 15s): LBA5019 (Abstract); 5. Hudes G, et al. N Eng J Med. 2007;356:2271-2281. 6. Stemberg et al. JCO 29; 2010 11 11

Importancia de las tasas de respuesta en la supervivencia global 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 OS CR+PR: 38.2 months (95% CI, 32.4−43.9) SD: 30 months (95% CI, 14.9−45.3) p=0.019 ORR: 51% PFS: 15.7 months p=0.019 Proportion surviving Vertical lines indicate where the data were censored CR/PR SD PD 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Months Bojic et al. Manuscript in preparation

Importancia de la selección de la primera línea de tratamiento Modelo pronóstico para primera y segunda línea en CCRm Análisis de datos de 1084 pacientes Mediana de supervivencia global (SG) en segunda línea: 12.3 meses Mediana de tiempo a la progresión (TTP) en primera línea con agente anti diana: 8 meses Duración de TTP en la primera línea predice la supervivencia global de segunda línea TTP SG p Pacientes >8 meses primera línea 14.3 meses p<0.0001, HR 1.53 (95%CI 1.09−2.13) Pacientes <8 meses primera línea 9.9 meses Heng DYC. ASCO 2010 13

Uso expandido sunitinib: Características de los pacientes* 4564 pacientes incluidos de la práctica clínica habitual Se incluyeron pacientes que tradicionalmente no son incluidos en los estudios de Fase III n % Total 4,371pts** Age, median (range) 59 (19-89) Age >65yrs 1,418 32% Prior nephrectomy 3,873 89% Pts + brain mets 321 7% PS 2-4 582 13% Nonclear cell 588 1 metastatic site 833 19% >2 metastatic site 3,489 80% Prior cytokine 2,974 68% Prior antiangogenic 238 5% notes Contents are OK, but the slide needs to be simplified for a better look. *characteristics +/- prior cytokine similar * * 4,371 / 4,564pts received 1 cycle Gore et al , Lancet Oncol 2009 14

Uso expandido sunitinib: Características de los pacientes* All pts Pt subgroups Prior cytokine No nephrec Brain mets ECOG PS>2 Non-clear cell Age >65 yrs Evaluable pts 4,349 2,963 146 320 582* 588 1.414 PFS, mos 10.9 10.8 6.5 5.6 5.1 7.8 11.3 OS, mos 18.4 11 9.2 6.7 13.4 18.2 Gore et al 2009, Lancet Oncol, 10;8:757-763. 15

Uso expandido sunitinib: Características de los pacientes All pts Pt subgroups Prior cytokine No nephrec Brain mets ECOG PS>2 Non-clear cell Age >65 yrs Evaluable pts 4,349 2,963 146 320 582* 588 1.414 PFS, mos 10.9 10.8 6.5 5.6 5.1 7.8 11.3 OS, mos 18.4 11 9.2 6.7 13.4 18.2 Gore et al 2009, Lancet Oncol, 10;8:757-763. 16

Tolerabilidad Sunitinib, EA’s Grado 3/4 Gore Lancet Oncol 2009 Motzer JCO 2009 Gore et al , Lancet Oncol 2009 2009 17

ASCO de este año, 6 estudios prospectivos, 70 años

Histología no célula clara Número de pacientes 41 ca papilar 12 ca cromófobo RR 5% global 17% sunitinib SLP 11,9 meses sunitinib 5,1 meses sorafenib

Sunitinib en pacientes con insuficiencia renal 7 centros 19 pacientes 10 hemodiálisis GFR mediana 27ml/min RP 6 pacientes EE 9 pacientes Mediana SG 44 semanas (rango 10-157) 19 pacientes con mala función renal Josephs D et al BJU Int. 2011 Jan 18

Median PFS 15 months 95% C.I 11-19 3+8+9+1=21 pacientes distintas dosis sin problemas extras de toxicidad y con medianas de slp y sg similares o mejores que la población general ASCO de este año Median OS 29 months (95% C.I. 12-47)

Importancia del manejo de tratamiento en 1ª Línea de cáncer renal Dosis Eficacia Óptima Manejo Efectos Secundarios Eficacia relacionado con la dosis, duración del tratamiento y entrenamiento del médico y paciente en la prevención y control de la toxicidad Duración Tratamiento

Efectos adversos [Grado 3/4; (%)] Sunitinib Bevacizumab IFN-α Temsirolimus Sorafenib Pazopanib Anorexia - 3 <1 2 Asthenia/Fatigue 11 22 5 Diarrhea 1 4 Dyspnoea 9 Rash Hand and foot syndrome 6 Hyperglycemia Hypertension 8 10 Anemia 20 Neutropenia 12 Thrombopenia < 1 Leucopenia Hypothyroidism Cardiotoxicity Hepatic (ALT) 35 Treatment discontinuation 28 7 14 toxicidad de clase para cada uno de ellos, razones para parar el tratamiento, sunitinib el que está en el porcentaje más bajo 24 24

Con mayor exposición a sunitinib mayor TPT y SG TTP SG AUC >Mediana (N=67) AUC <Mediana (N=79) AUC >Mediana (N=67) AUC <Mediana (N=79) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Fracción de pacientes que no progresan Fracción de pacientes vivos P=0.001 Relative risk 0.52 P=0.014 Relative risk 0.49 P=0,001 Riesgo relativo 0,52 P=0,014 Riesgo relativo 0,49 0 100 200 300 400 500 0 100 200 300 400 500 600 Días Días TTP = Tiempo a la progresión tumoral SG= supervivencia Global AUC= Área Bajo la Curva Houk BE, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2009 25

Una mayor duración de tratamiento con Sunitinib proporciona una mayor respuesta al tratamiento Las tasas de respuesta del fase III se incrementaron con una mayor duración del tratamiento : Sunitinib (n=374) IFN-α (n=373) Análisis Duración, ms (rango) ORR, % (95%CI) p Interino 6 (1–15) 31 (26–36) 4 (1–13) 6 (4–9) <0.001 Final 11 (<1–41) 39 (34–44) 4 (<1–40) 8 (6–12) Los pacientes se deben mantener en tratamiento mientras se observe un beneficio Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007; Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009. Figlin RA, et al. ASCO 2008; Porta C, et al. ASCO 2008 26

Clear-cell locally recurrent or metastatic RCC Randomized Phase II Multicenter Study of the Efficacy and Safety of Sunitinib on the 4/2 vs. Continuous Dosing Schedule as First-line Therapy of Metastatic Renal Cell Carcinoma . Motzer et al. ASCO-GU 2011 (Renal EFFECT Trial) (Abstract 308) . Eligibility Criteria Clear-cell locally recurrent or metastatic RCC Measurable disease (RECIST) No prior systemic therapy for advanced RCC Karnofsky performance status 70% R A N D O M I Z T (N=146) Sunitinib 50 mg/d on Schedule 4/2 2-year survival follow-up (N=292) Between January 2007 and June 2008, 292 patients were randomized* Sunitinib esquema distinto al resto de los ITK orales que son administrados de forma continua, esquema cuatro/dos vs continuo (N=146) Sunitinib 37.5 mg/d on CDD Schedule 1:1 randomization stratified by risk factors based on published MSKCC data [Motzer, 2002] *Sunitinib was continued in 6-week cycles until disease progression, unacceptable toxicity, or up to 2 years Data cut off was August 2010

08/04/2017 Time to Deterioration Composite endpoint: death, progression or FKSI-DRS decrease ≥3 points (MID) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Schedule 4/2 (N=146) Median, 4.0 months (95% CI, 2.8–5.4) CDD Schedule (N=146) Median, 2.9 months (95% CI, 2.3–4.0) Proportion of patients HR, 0.77 (95% CI, 0.60–0.98) P=0.034 (unstratified log-rank test) Teimpo a la deterioración incluye muerte, progresión y empeoramiento sintomas-calidad de vida 0 10 20 30 40 Time to composite endpoint (months) 28

Common Treatment-emergent AEs* 08/04/2017 Common Treatment-emergent AEs* Sunitinib 50 mg/d Schedule 4/2 (N=146) Sunitinib 37.5 mg/d CDD schedule (N=143) Adverse event All grades, % Grade 3/4, % Fatigue 65 9 71 11 Nausea 63 3 54 6 Diarrhea 59 69 Dysgeusia 38 34 Vomiting Hypertension 33 8 29 Decreased appetite 32 1 41 5 Hand–foot syndrome 10 25 Mucosal inflammation 28 2 Constipation 27 Dyspepsia Rash 31 *Graded according to NCI CTCAE, v3.0, and occurring in at least 25% of patients in either treatment arm. There were no significant between-arm differences in these all-grade or grade 3/4 AEs by Fisher’s Exact Test (P>0.05). Note: 11 patients on Schedule 4/2 and 15 on CDD had grade 5 adverse events, including 7 and 11 who died of disease progression, respectively; other grade 5 adverse events included dehydration, pleural effusion, cardiac arrest and ischemic cardiomyopathy (each n=1) on Schedule 4/2 and demyelination and intracranial hemorrhage (each n=1) and pneumonia (n=2) on CDD. 29

Sunitinib: OS and Arterial Hypertension 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Probability of overall survival Dose reduction only Anti-HTN drug only Both Neither No HTN 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Time (months) *Defined by maximum SBP ≥140 mmHg. Rini et al. 2008 ASCO GU, Abstract 312. 30

Papel del hipotiroidismo Pacientes tratados con sunitinib y sorafenib, n=87 Medida TSH cada 2 semanas Incremento de la TSH a los meses de tratamiento es un factor predictivo de supervivencia HR: 0.35, p=0.016 Mediana de supervivencia Global: TSH > 3.77: n.r TSH ≤ 3.77: 19.3 meses PFS: TSH > 3.77: 17 meses TSH ≤ 3.77: 10.8 meses NS Supervivencia Global Kaplan Meier Estimates 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 TSHmax2>3.77 TSHmax2≤3.77 Proportion survivng p=0.016 0 5 10 15 20 25 30 Months TSH = thyroid-stimulating hormone; HR = hazard ratio Schmidinger M, et al., Cancer 2010 31

08/04/2017 Abstract 320 Síndrome mano pie como potencial biomarcador de eficacia en pacientes con cáncer de células renales metastásico tratados con sunitinib MD Michaelson,1 DP Cohen,2 S Li,3 RJ Motzer,4 B Escudier,5 CH Barrios,6 PE Burnett,7 I Puzanov7 1 Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; 2 Pfizer Oncology, La Jolla, CA, USA; 3 Pfizer Oncology, Shanghai, China; 4 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA; 5 Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; 6 PUCRS School of Medicine, Porto Alegre, Brazil; 7 Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, USA 32 32

Supervivencia Global 1.0 Con SMP (n=179) Mediana SG, 38.2 ms 0.8 0.6 0.4 0.2 Con SMP (n=179) Mediana SG, 38.2 ms Sin SMP (n=591) Mediana SG, 18.9 ms P<0.0001 Probabilidad de SG 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Tiempo (meses) 33

Papel interleuquina-8 en la resistencia a sunitinib Increased microvessel density was observed in sunitinib-resistant xenograft tumours Development of resistance to sunitinib was associated with an increase in IL-8 in plasma SN12C xenograft (day 108) A-498 xenograft (day 124) 200 150 100 50 600 400 200 # MVD (total vessel no. in five fields) MVD (total vessel no. in five fields) # ** ** Control Sensitive Resistant Control Sensitive Resistant IL-8 in plasma from SN12C xenograft mice (day 108) IL-8 in plasma from A-498 xenograft mice (day 124) 3,000 2,000 1,000 1,000 500 # # IL-8 (pg/mL) IL-8 (pg/mL) * ** Control Sensitive Resistant Control Sensitive Resistant *P<0.05 vs control; **P<0.01 vs control; #P<0.05 vs sensitive Huang D, et al. J Cancer Res 2010

Niveles pre-tratamiento de HIF se asociaron con respuesta a sunitinib en pacientes con RCC (n=43) CR or PR (N=18) SD or POD (N=25) Percent response HIF 2α none 2 13 15% low 4 11 27% high 12 1 92% None: <10% low: 10 – 50%; high >50% level relative to cell line control Patel P, Motzer R, Chaganti R et al; ASCO 2008 p-value <0.0001 by Fisher’s exact test.

Time to Progression VEGFR3 Response (PD vs CR+PR+SD) VEGFR3 rs307821 wt/wt wt/var var/var VEGFR3 rs307826 wt/wt wt/var Proportion progression free N=1 N=13 N=53 N=10 N=57 A total of 15 key polymorphisms in 8 genes involved in the pharmacokinetics (CYP3A4, CYP3A5, ABCB1 and ABCG2) and pharmacodynamics (VEGF, VEGFR2, VEGFR3 and PDGFRa) In conclusion, this study has identified genetic variants related to the pharmacokinetics/pharmacodynamics of Sunitinib associated to treatment outcome. In particular, VEGFR3 SNP carriers, seem to be have poorer responses P=0.000002 P=0.019 TTP (days) TTP (days) Response (PD vs CR+PR+SD) Cox regression: P=0.055 OR=2.51 (95%CI 0.98-6.41) VEGFR3 rs307821 P=0.045 (Univariate) Cox regression: P=0.046 OR=2.98 (95%CI 1.02-8.71) VEGFR3 rs307826 P=0.028 (Univariate) J. G Donas Evaluation of different polymorphisms as markers of sunitinib efficacy and toxicity in first line treatment of renal clear cell carcinoma

Multivariable analysis Predictors of Poor OS Ning Multivariable analysis Predictors of Poor OS Karnofsky <80 Anemia Hypercalcemia Dx to Tx interval <1 year Thrombocytosis Neutrophilia 37

Conclusiones (I) Sunitinib es un estándar sólido y seguro en 1ª línea para pacientes de pronóstico favorable e intermedio Dobla las RR y SLP comparado con IFNα Asegura una mediana SG > 2 años Con datos más maduros y población más amplia

Conclusiones (II) Sunitinib es efectivo y seguro en la práctica clínica con población no seleccionada, incluyendo Metástasis en SNC Mayor de 65 años Situaciones especiales como otras histologías, mala función renal Con datos más maduros y población más amplia

Conclusiones (III) Máximo beneficio con sunitinib, basado en: La exposición adecuada manteniendo la dosis Continuar el tratamiento hasta progresión Hacer manejo pro-activo de los efectos adversos

Conclusiones (IV) Papel de los biomarcadores moleculares y su aplicación clínica pendiente de validación y confirmación

Análisis de resultados clínicos al fin de la semana 6 y 12 SMP No SMP Valor p Mediana SLP, meses 6 semanas 12.3 9.4 0.251 12 semanas 10.6 9.0 0.535 Mediana SG, meses 43.8 21.6 0.007 37.4 20.3 <0.001 SMP asociado a sunitinib fue factor predictivo significativo de SG pero no de SLP 42 42

Frequency of hypertension (%) VEGF SNP-634 predice la hipertensión en pacientes con mRCC tratados con sunitinib p=0.03 Frequency of hypertension (%) 94% 81% 67% In contrast, vEGF SNP 1498 genotype frequencies in the study cohort was more congruent with the expected frequencies reported in the NCBI database for caucasian populationsMultivariate analysis adjusting for baseline HTN and use of antihypertensive meds Importance of duration??? Genotype (# of pts) Kim JJ, et al. ASCO 2009 43

Supervivencia Libre de Progresión Con SMP (n=179) Mediana SLP, 14.3 ms Sin SMP (n=591) Mediana SLP, 8.3 ms P<0.0001 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Probabilidad de SLP 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Tiempo (meses)

Time to Tumor Progression 08/04/2017 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Schedule 4/2 (N=146) Median, 9.9 months (95% CI, 7.0–13.4) CDD Schedule (N=146) Median, 7.1 months (95% CI, 6.8–9.7) Probability of no tumor progression HR, 0.77 (95% CI, 0.57–1.04) P=0.090 (unstratified log-rank test) 0 10 20 30 Time (months) 45

Time to progression: VEGFR3 VEGFR3 rs307821 VEGFR3 rs307826 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 wt/wt wt/var var/var wt/wt wt/var Proportion progression free N=1 N=13 N=53 N=10 N=57 p=0.000002 p=0.019 0 200 400 600 0 200 400 600 TTP (days) TTP (days) Response (PD vs CR+PR+SD) Cox regression: p=0.055 OR=2.51 (95%CI 0.98-6.41) Cox regression: p=0.046 OR=2.98 (95%CI 1.02-8.71) VEGFR3 rs307821 p=0.045 (Univariate) VEGFR3 rs307826 p=0.028 (Univariate) Garcia-Donas JG, et al. ESMO 2010 46

Mutación en VHL no predice la respuesta a antoangiogénicos en carcinoma renal metastásico 59/123 Pacientes (48%) presentaban mutación en VHL ORR: 37% para todos los pacientes ORR, PFS, y OS no presentaron diferencias estadísticamente significativas entreVHL nativos y grupos con mutaciones VHL Status ORR All Patients Sunitinib Axitinib Sorafenib Bevacizumab Mutated 46% 18/32 (56%) 3/8 (38%) 2/10 (20%) 4/9 (44%) Methylated 17% 2/6 (33%) 0/1 (0%) 0/2 (0%) 0/3 (0%) Wild Type 31% 13/25 (52%) 3/5 (60%) 0/16 (0%) 0/5 (0%) 123 Patients with metastatic clear cell RCC Treated with VEGF pathway inhibitors Tested for mutation of VHL gene ORR: 37% for all patients Choueiri. ASCO 2007 (abstr 5012). Choueiri. ASCO 2007 (abstr 5012). 47 47

Hipoxia induce producción factores proangiogénicos Upregulation of VEGF-independent pro-angiogenic factors Fibroblast growth factors, ephrins, angiopoietin 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 Fold change in mRNA or protein levels in hypoxia vs normoxia VEGF FGF-1 FGF-2 VEGF-2 FGF-2 EphrinA1 Angiopoietin1 Angiopoietin2 mRNA expression Protein levels Casanovas O, et al. Cancer Cell 2005

Comparison Between Renal EFFECT and Phase III Data – Baseline Characteristics and Efficacy Renal EFFECT Trial Phase III Trial* Sunitinib 50 mg/d Schedule 4/2 (N=146) Sunitinib 37.5 mg/d CDD Schedule (N=375) Karnofsky PS ≥90 80 70 72% 25% 3% 66% 23% 12% ECOG PS 0 1 2 62% 38% 0% Previous nephrectomy 80% 77% 91% Risk factors based on published MSKCC data† 0 (favorable) 1–2 (intermediate) ≥3 (poor) 29% 62% 8% 26% 60% 14% 38% 56% 6% Median PFS (95% CI), months 8.5 (6.9–11.1) 7.0 (6.0–8.7) 11 (11–13) Median OS (95% CI), months 23.1 (17.4–25.4) 23.5 (17.5–not reached) 26.4 (23.0–32.9) ORR (95% CI) 32.2% (24.7–40.4) 28.1% (21.0–36.1) 47% (42–52) *Motzer RJ, et al. NEJM 2007;356:115-124; J Clin Oncol 2009;22:3584-3590; †Includes low serum hemoglobin level; elevated corrected serum calcium level; elevated serum lactate dehydrogenase level; poor performance status; and interval of <1 year between diagnosis and treatment [Motzer, 2002]