Análisis de supervivencia Albert Sorribas Grup de Bioestadística I Biomatemàtica Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques Universitat de Lleida

Esquema general Introducción al análisis de supervivencia Tipos de estudios El concepto de censura La curva de supervivencia Concepto y modelos paramétricos Concepto de función de riesgo (hazard function) Estimación (Kaplan-Meier) Comparación de curvas de supervivencia Interpretación de resultados Ejemplos de análisis utilizando el SPSS

Datos de supervivencia Tiempo hasta que se presenta un determinado suceso (muerte, recidiva, etc.) En muchos casos, no disponemos de información completa (pérdida de seguimientos, el suceso no se ha presentado en algunos pacientes al final del estudio). En casos extremos, no disponemos de un tiempo de inicio claro.

Caso típico de datos de un estudio de supervivencia

Caso especial de controles en determinados instantes de tiempo

Algo de terminología Dato censurado (censored): Siguen sin presentar el suceso al final del estudio La causa es previa (en el tiempo) al tiempo de inicio del estudio (p.e.contagio con HIV) Perdida de seguimiento (lost to follow-up) No se dispone de datos más allá de un determinado tiempo. Han muerto antes de presentar el suceso de interés.

¿Cómo podemos estudiar este tipo de problemas? Estimar una función que permita establecer la probabilidad del suceso en función del tiempo Establecer factores de riesgo respecto a un mejor o peor pronóstico de supervivencia Comparar la supervivencia de distintos grupos

La función de supervivencia La función de supervivencia es la probabilidad de que el suceso de interés se presente después de un cierto tiempo. Es decir:

Ejemplos de posibles funciones de supervivencia

Propiedades de la función de supervivencia La función de supervivencia es complementaria con la función de distribución Cumple:

Ejemplos sencillos de función de supervivencia Exponencial Weibull En general, esta función se desconoce y debe estimarse a partir de los datos

Función de riesgo (Hazard function) La función de riesgo se define como: En el caso continuo, se cumple:

Función de riesgo (Hazard function) La función de riesgo puede interpretarse como la probabilidad de que se presente el suceso el siguiente instante de tiempo Si la función de riesgo es constante (caso del modelo exponencial) la probabilidad es independiente del tiempo En muchos problemas reales, esta probabilidad varía con el tiempo

Riesgo acumulado El riesgo acumulado hasta un instante determinado se calcula como:

Relación entre las distintas funciones

Ejemplo: función de supervivencia exponencial En la función de supervivencia exponencial, se cumple:

Estimación de la función de supervivencia (Caso paramétrico) Conocemos la función de supervivencia Expresar la función de verosimilitud Obtener los estimadores máximo-verosímiles Calcular sus varianzas

Ejemplo: el modelo exponencial (datos no censurados) Matriz de información (estimación de la varianza de los parámetros)

Ejemplo: el modelo exponencial (censura tipo I) Matriz de información (estimación de la varianza de los parámetros)

Ejemplo

Estimación no-paramétrica (Método de Kaplan-Meier) Desconocemos la función de supervivencia Realizamos una estimación a partir de los datos Algunas definiciones:

Estimación no-paramétrica (Método de Kaplan-Meier) El estimador de Kaplan-Meier se define como:

Ejemplo de aplicación del método de Kaplan-Meier Datos:

Datos

El método de Kaplan-Meier en SPSS

El método de Kaplan-Meier en SPSS Survival Analysis for TIEMPO Time Status Cumulative Standard Cumulative Number Survival Error Events Remaining 1 Suceso ,9000 ,0949 1 9 2 Suceso 2 8 2 Suceso ,7000 ,1449 3 7 5 Censurado o perdido 3 6 7 Censurado o perdido 3 5 8 Suceso ,5600 ,1706 4 4 9 Censurado o perdido 4 3 11 Suceso ,3733 ,1902 5 2 12 Suceso ,1867 ,1627 6 1 14 Censurado o perdido 6 0 Number of Cases: 10 Censored: 4 ( 40,00%) Events: 6 Survival Time Standard Error 95% Confidence Interval Mean: 9 2 ( 5; 12 ) (Limited to 14 ) Median: 11 3 ( 5; 17 )

Comparación de curvas de supervivencia Evaluar si la supervivencia observada permite concluir que los dos grupos tienen la misma curva de supervivencia Ejemplo: Grupo 1: 1 2 4+ 7 10+ 11+ Grupo 2: 1 3+ 5 7 8 10+

Comparación de curvas de supervivencia

Comparación de curvas de supervivencia Survival Analysis for TIEMPO Factor GRUPO = 1 Time Status Cumulative Standard Cumulative Number Survival Error Events Remaining 1 Suceso ,8333 ,1521 1 5 2 Suceso ,6667 ,1925 2 4 4 Censurado o perdido 2 3 7 Suceso ,4444 ,2222 3 2 10 Censurado o perdido 3 1 11 Censurado o perdido 3 0 Number of Cases: 6 Censored: 3 ( 50,00%) Events: 3 Survival Time Standard Error 95% Confidence Interval Mean: 7 2 ( 4; 10 ) (Limited to 11 ) Median: 7 5 ( 0; 17 ) Comparación de curvas de supervivencia Survival Analysis for TIEMPO Factor GRUPO = 2 Time Status Cumulative Standard Cumulative Number Survival Error Events Remaining 1 Suceso ,8333 ,1521 1 5 3 Censurado o perdido 1 4 5 Suceso ,6250 ,2135 2 3 7 Suceso ,4167 ,2218 3 2 8 Suceso ,2083 ,1844 4 1 10 Censurado o perdido 4 0 Number of Cases: 6 Censored: 2 ( 33,33%) Events: 4 Survival Time Standard Error 95% Confidence Interval Mean: 6 1 ( 4; 9 ) (Limited to 10 ) Median: 7 2 ( 3; 11 )

Comparación de curvas de supervivencia Survival Analysis for TIEMPO Total Number Number Percent Events Censored Censored GRUPO 1 6 3 3 50,00 GRUPO 2 6 4 2 33,33 Overall 12 7 5 41,67 Test Statistics for Equality of Survival Distributions for GRUPO Statistic df Significance Log Rank ,11 1 ,7347 Breslow ,00 1 1,0000 Tarone-Ware ,02 1 ,8785

Comparación de curvas de supervivencia

Procedimiento multivariantes Regresión de Cox Considerar el efecto de otras variables en la supervivencia Seleccionar las variables más importantes Comparar grupos Interpretar factores de riesgo

Fundamentos de la regresión de Cox (modelo de riesgos proporcionales)

Ejemplo (Cox1.sav)

Ejemplo (Cox1.sav)

Ejemplo (Cox1.sav)

Ejemplo (Cox1.sav)

Selección de variables Ejemplo Cox1.sav

Selección de variables El único factor significativo es el GRUPO

Ejemplo (Cox2.sav)

Estimación de curvas de supervivencia para determinados valores de las covariantes Supervivencia en los valores medios de las variables

Ejemplo Hosmer & Lemeshow (1999) Applied survival analysis. Wiley Series in Probability and Statistics

Objetivos (1) Usando el método de Kaplan-Meier Estudiar la supervivencia en función de la historia previa de uso de drogas IV. Estudiar la supervivencia en función de la edad en el momento del inicio del estudio Evaluar si existe una tendencia en la supervivencia en función de la edad

Supervivencia en función de la historia previa de uso de drogas IV Drug=0 Drug=1 Test Statistics for Equality of Survival Distributions for DRUG Statistic df Significance Log Rank 11,86 1 ,0006 Breslow 10,91 1 ,0010 Tarone-Ware 12,34 1 ,0004

Supervivencia en función del grupo de edad 20-29 años 40-54 años Test Statistics for Equality of Survival Distributions for GAGE Statistic df Significance Log Rank 19,91 3 ,0002 Breslow 14,14 3 ,0027 Tarone-Ware 16,96 3 ,0007

Supervivencia en función del grupo de edad Test de tendencia Tendencia en función de los puntos medios de los grupos de edad

Supervivencia en función del grupo de edad Test de tendencia Tendencia en función de los puntos medios de los grupos de edad Test Statistics for Equality of Survival Distributions for GAGE with Trend, metric = ( 25, 32,50, 37,50, 47,50 ) Statistic df Significance Log Rank 19,07 1 ,0000 Breslow 14,08 1 ,0002 Tarone-Ware 16,67 1 ,0000 Podemos concluir que existe una tendencia en la supervivencia en función de la edad. Esta tendencia es inversamente proporcional a la edad.

Objetivos (2) Utilizando la regresión de Cox Evaluar el efecto de la edad en la supervivencia Evaluar el efecto conjunto de la edad, el uso de drogas IV y su posible interacción Selecionar qué modelo es más adecuado

La edad puede considerarse como un factor de riesgo Efecto de la edad La edad puede considerarse como un factor de riesgo

Efecto conjunto de la edad y del uso de drogas IV Tanto la edad como el uso de drogas IV son factores de riesgo

Evaluación de la interacción La interacción no es significativa. En este modelo, tampoco lo seria la variable DRUG

Selección de variables Drug=0 Drug=1 Selección de variables La interacción no es significativa La edad y el uso de drogas IV se asocian significativamente a la supervivencia

Comparación entre los resultados de la regresión de Cox y Kaplan-Meier Drug=0 Drug=1 Drug=0 Drug=1

Estimación del hazard ratio en función del grupo de edad Usamos la regresión de Cox El hazard ratio se incrementa con la edad

Estimación del hazard ratio en función de la edad Usamos la regresión de Cox El hazard ratio se incrementa con la edad Hazard ratio correspondiente a un incremento de un año

Estimación del hazard ratio Hazard ratio correspondiente al efecto del uso de drogas IV Hazard ratio correspondiente al efecto del uso de drogas IV, ajustado por la edad