P(n)=[(2n)!/ i! (2N-i)!] (m(1+s)/NW )i [1-( m(1+s)/NW)2N-I] K = 2N x (1/2N) =  Heq = 4N / (4N + 1) Teoría Neutralista Ns << 1 T = 4Ne P = (1-e-2s)/(1-e-2Ns) P = 1/2N Ns >> 1

Un poco de historia Biómetras y mutacionistas a principios de los 1900 De los “mutacionistas” se desprende que la norma (¿qué significa norma?) es la ausencia de variabilidad. Una forma aparece y desplaza las otras variantes. ESCUELA CLASICA De los biómetras se desprende que la norma es la acumulacion de cambios lentos y graduales. ESCUELA EQUILIBRADA

Seguimos con la historia … Lewontin y Hubby en 1966 publicaron un estudio de electroforesis en Drosophila que mostraron un estudio de variabilidad de proteínas con la técnica de electroforesis. ¿Qué es esto? Los estudios posteriores, ¿qué resultados observaron? Regresemos a la teoría

Estructura genética de las Poblaciones Escuela Equilibrada Selección equilibradora Escuela Clásica Selección purificadora A1 B2 C3 D2 E3 + + + + + + + + + + + - + + A2 B3 C4 D2 E5 Resultado: loci homocigotas Resultado: loci heterocigotas VARIABILIDAD VARIABILIDAD

Los datos electroforéticos indicaron que: Escuela Equilibrada Selección equilibradora Escuela Clásica Selección purificadora A1 B2 C3 D2 E3 + + + + + + + + + + + - + + A2 B3 C4 D2 E5 Resultado: loci homocigotas Resultado: loci heterocigotas VARIABILIDAD VARIABILIDAD

Molecular Evolution” (1983) Motoo Kimura “The Neutral Theory of Molecular Evolution” (1983)

Orígenes de la Teoría Neutralista CARGA GENÉTICA (ESCUELA EQUILIBRADA) NEUTRALIDAD SELECTIVA (EL EJEMPLO DE LAS TORTAS) 7

¿Qué significa neutralidad selectiva ¿Qué significa neutralidad selectiva? s = 0 ó ~ 0 Esta definición es muy estricta, mejor es una definición operacional: son mutaciones cuyo efecto sobre el fitness es tan parecido que su destino lo gobierna el azar siendo más realistas y generales s << 1/2N Si s = 0,001 las frecuencias variarán al azar si N < 500 Pero si N = 5000 predominará la selección natural Selección Natural Deriva Génica

Propuestas y resultados derivados de la Teoría Neutralista de la Evolución Molecular Las poblaciones naturales son mucho más variables de lo que se esperaba. La divergencia de secuencias de proteínas proporcional al tiempo aproximado de divergencia entre especies. Se corroboró que la evolución morfológica, mejor conocida, es errática en su ritmo. La tasa de evolución guarda relación inversa con la importancia funcional del gen, región, o clase de cambio considerada

Propuestas y resultados derivados de la Teoría Neutralista de la Evolución Molecular Las poblaciones naturales son mucho más variables de lo que se esperaba. La divergencia de secuencias de proteínas proporcional al tiempo aproximado de divergencia entre especies. Se corroboró que la evolución morfológica, mejor conocida, es errática en su ritmo. La tasa de evolución guarda relación inversa con la importancia funcional del gen, región, o clase de cambio considerada

EVOLUCION MOLECULAR Teoría de la Evolución Neutra Teoría Sintética de la Evolución DERIVA SELECCIÓN POSITIVA SELECCIÓN PURIFICADORA SELECCIÓN POSITIVA (+ EQUILIBRADORA)

Neutralismo vs Seleccionismo Seleccionista Neutralista Pan-neutralista

Teoría Neutralista vs seleccionista Ojo!!! La TN no postula que la morfología, la fisiología o el comportamiento evolucionaron por DG Reconoce que el papel principal de la SN es purgar las variantes deletéreas, Simplemente sostiene que la mayoría de las variantes que se fijan a nivel molecular lo hacen al azar Una consecuencia del modelo de evolución por el equilibrio deriva-mutación es

6 alelos ¿cuál es la probabilidad de fijación de uno de ellos? Sustitución alélica organismos haploides 6 alelos ¿cuál es la probabilidad de fijación de uno de ellos?

Sustitución alélica Cálculo de la tasa de evolución neutra: Probabilidad de fijación P = 1/2N (diploide) La aparición de nuevas mutaciones por generación 2N  La tasa de evolución es K = 2N x (1/2N) = 

Una tasa de evolución molecular constante Hay un recambio (reemplazo o sustitución) regular (a tasa constante) de variantes a lo largo del tiempo.

La SN no puede producir este patrón ya que el ambiente también debería estar cambiando a tasa constante la evolución morfológica no procede a tasa constante

Una tasa de evolución molecular constante Hay un recambio (reemplazo o sustitución) regular (a tasa constante) de variantes a lo largo del tiempo. TIC-TAC -- TIC-TAC RELOJ MOLECULAR

Tasa constante de sustitución aminoacídica en la α-globina Relaciones filogenéticas entre 8 especies de vertebrados y los tiempos aproximados de su divergencia evolutiva

Una tasa de evolución molecular constante Hay un recambio (reemplazo o sustitución) regular (a tasa constante) de variantes a lo largo del tiempo. Sp 1 Sp 2 K =  D = 2  t t D: divergencia 20

Propuestas y resultados derivados de la Teoría Neutralista de la Evolución Molecular Las poblaciones naturales son mucho más variables de lo que se esperaba. La divergencia de secuencias de proteínas proporcional al tiempo aproximado de divergencia entre especies. Se corroboró que la evolución morfológica, mejor conocida, es errática en su ritmo. La tasa de evolución guarda relación inversa con la importancia funcional del gen, región, o clase de cambio considerada

La tasa de evolución es K = 2N x (1/2N) =  En tanto que la divergencia es D = 2  t Entonces vamos a analizar genes. Tomemos una muestra al azar y vemos que resultados tenemos Resultados NO IDENTICOS entre ellos

¿Todos los genes divergen a la misma velocidad (tasa)? Porcentaje de cambios aminoacídicos

K =  Tasa de evolución K = f x T = o ¿Cuál es el significado de f ? ¿qué es un “constraint”? Mutaciones sinónimas, pseudogenes. Funcionalidad y secuencia de aminoácidos Fracción neutra 24

¿ Qué pasa cuando se compara un gen?

Propuestas y resultados derivados de la Teoría Neutralista de la Evolución Molecular Las poblaciones naturales son mucho más variables de lo que se esperaba. La divergencia de secuencias de proteínas proporcional al tiempo aproximado de divergencia entre especies. Se corroboró que la evolución morfológica, mejor conocida, es errática en su ritmo. La tasa de evolución guarda relación inversa con la importancia funcional del gen, región, o clase de cambio considerada

H = 4N ¿Qué pasa con la heterocigosidad en el equilibrio? Puede demostrarse matemáticamente que, bajo el modelo de equilibrio mutación –deriva los heterocigotas se calculan a partir de la siguiente ecuación H = 4N Donde N es el tamaño efectivo poblacional  es la tasa de mutación por sitio nucleotídico por generación ¿Qué pasa con la heterocigosidad en el equilibrio? H = 4N o/4N o+1 si llamo  = 4N o entonces H =  /  + 1

Esto implica que el polimorfismo es una fase transitoria El modelo postula un tiempo de fijación de la variante neutra y el tiempo promedio que transcurre entre 2 sustituciones (fijaciones) consecutivas que será : 1/μ Tiempo requerido para la fijación Tiempo medio entre eventos de fijación Polimorfismo Esto implica que el polimorfismo es una fase transitoria 28

Problemas con la TN El reloj molecular no parece ser suficientemente constante Los niveles de heterocigosidad son similares entre especies (a pesar de las notables diferencias en N) y demasiado bajos en especies con N grande Los niveles de polimorfismo y las tasas de evolución no muestran la relación predicha … sin embargo, la TN es la hipótesis nula de la evolución molecular