Desarrollo de un fármaco dirigido a una proteína, como el imatinib

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Transcripción de la presentación:

Desarrollo de un fármaco dirigido a una proteína, como el imatinib Desarrollo de un fármaco dirigido a una proteína, como el imatinib. (a) Pasos típicos en el desarrollo. En el paso 1 se identificó una proteína (p. ej., ABL) que tiene una función causal en la enfermedad. Ésta es un blanco probable para un fármaco que inhiba su actividad enzimática. En el paso 2 la proteína se incuba con miles de compuestos en busca de aquellos que tengan afinidad razonable con ella e inhiba su actividad. En el paso 3 se identificó uno de estos compuestos (p. ej., 2-fenilaminopirimidina en el caso de ABL). En el paso 4 se usa el conocimiento de la estructura de la proteína blanco para hacer derivados del compuesto (p. ej., imatinib) que tengan mayor afinidad de unión y, por lo tanto, puedan usarse en menores concentraciones. En el paso 5 el compuesto en cuestión se valora en experimentos preclínicos para conocer su toxicidad y eficacia (nivel de efectividad) in vivo. Los experimentos preclínicos casi siempre se llevan a cabo en células humanas cultivadas (paso 5a) (p. ej., de pacientes con CML) y animales de laboratorio (paso 5b) (p. ej., ratones con implantes de células CML humanas). Si el fármaco parece seguro y eficaz en animales, se prueba en estudios clínicos (paso 6), como se explica en la página 68. (b) Estructura del imatinib. La porción azul de la molécula indica la estructura del compuesto 2-fenilaminopirimidina que se identificó al principio como inhibidor de la cinasa de ABL. (c, d) La estructura del dominio catalítico de ABL en el complejo (c) con imatinib (mostrado en amarillo) y (d) con un inhibidor de segunda generación llamado dasatinib. El primer fármaco se une a la conformación inactiva de la proteína, mientras que el último se une a la conformación activa. Estos dos fenómenos de unión bloquean la actividad necesaria para el fenotipo celular canceroso. Dasatinib es eficaz contra células cancerosas que se volvieron resistentes a la acción de imatinib. (c, d: de Ellen Weisberg et al. Por cortesía de James D. Griffin, Nature Revs. Cancer 7:353, 2007 © 2007, reimpresa con autorización de Macmillan Magazines Limited.) De: Bases químicas de la vida, Biología celular y molecular. Conceptos y experimentos, 7e Citación: Karp G. Biología celular y molecular. Conceptos y experimentos, 7e; 2017 En: https://accessmedicina.mhmedical.com/DownloadImage.aspx?image=/data/books/2036/karp_c02_fig-02-052.png&sec=153035285&BookID=2036&ChapterSecID=153035028&imagename= Recuperado: October 09, 2017 Copyright © 2017 McGraw-Hill Education. All rights reserved