Conseguida la independencia es elegido Vicepresidente de Cundinamarca, estado de la Gran Colombia, que por ese entonces incluía todo el territorio de la actual Colombia, y desde esta oficina fue el encargado de hacer valer y respetar a las nuevas autoridades republicanas, que eran vistas por muchos como un intento más de independencia que sucumbiría a la metrópoli como le había ocurrido a la Patria Boba.
En 1830 sucedieron la renuncia y muerte de Bolívar y la disolución de la Gran Colombia, y resultando en el poder el sector civilista, se decidió llamar a Santander para que asumiera tras la firma de la constitución de 1832, la presidencia de la república de forma interina. Así mismo, el general fue restituido en sus honores y rangos militares, de los cuales había sido despojado cuando el destierro. La noticia de su elección presidencial la recibió estando en Nueva York
Muchos de los colegios creados en ese tiempo existen todavía, algunos como colegios de educación secundaria y otros como universidades. En total creo 20 "grandes colegios" en las capitales de la mayoría de las provincias. Los colegios fueron creados con un espíritu liberal y laicista, incluyendo un fuerte corte utilitarista
La preocupación principal de la diplomacia granadina fue la de lograr el reconocimiento de la nación en el exterior. Durante el mandato de Santander se continuó estimulando la marina mercante, se firmó el primer tratado de amistad con el también naciente gobierno de Venezuela (1833) y se logró el reconocimiento de la Santa Sede