Trisomía 21.

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1 Trisomía 21

2 Trisomía 21 Alteración cromosómica más frecuente causada por la presencia de una dosis extra de la región cromosómica 21q22. Causa más frecuente de retraso mental. 1/800 recién nacidos. 1/650 en México. Representa el 5% de los abortos espontáneos; 80% de las concepciones con esta patología son abortadas.

3 Historia John Langdon Hayden Down Fraser y Mitchell Shuttleworth
Identificó y describió por primera vez el síndrome, en un artículo que publicó en London Hospital Reports, en 1866. Fraser y Mitchell En 1876 mencionaron una expectativa de vida corta para estos pacientes y observaron que los pacientes eran los hijos mas pequeños. Shuttleworth En 1909 hizo énfasis sobre la edad materna. Waardenburg En 1932 sugirió que la causa de éste síndrome era un “reparto anormal” de los cromosomas.

4 Historia Jérome Lejeune, Gautrier y Turpin Polani y colaboradores
En 1959 descubrieron que estos pacientes tenían 47 cromosomas. Polani y colaboradores En 1960 reportaron la translocación como un tipo de anomalía cromosómica. Clarke y colaboradores En 1961 observaron el tipo mosaicismo. En este mismo año se sugirió adoptar el nombre de Síndrome de Down. Caspersson En 1970 postuló que la porción distal del brazo largo del cromosoma 21al encontrarse triplicada causa el fenotipo característico de los pacientes con sindrome de Down. El Dr. Jerome Lejeune recomendó el término Trisomía 21. Tijo y Levan En 1956, establecieron que el número de cromosomas en los humanos era 46.

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6 Cromosoma 21 127 genes conocidos Intervienen en:
Desarrollo del sistema nervioso central. Regulan transcripción del metabolismo oxidativo de las proteínas de unión. Superóxido-dismutasa (captura de radicales libres, involucrada en envejecimiento)

7 Manifestaciones clínicas
Microbraquicefalia Occipital plano Fontanelas amplias con cierre tardío Hipoplasia medio facial Management of Genetic Syndromes 2010 Fundación John Langdon Down A.C.

8 Manifestaciones clínicas
Fisuras palpebrales oblicuas ascendentes Epicanto Nariz pequeña, puente nasal deprimido Boca pequeña con protrusión de lengua Manchas de Brushfield Management of Genetic Syndromes 2010 Fundación John Langdon Down A.C.

9 Manifestaciones clínicas
Pabellones auriculares pequeños, acopados, hélix plegado y de baja implantación Piel redundante en la nuca Diastasis de rectos abdominales Hipotonía muscular Hiperlaxitud de ligamentos Management of Genetic Syndromes 2010

10 Manifestaciones clínicas
Clinodactilia 5º dedo de manos Braquidactilia Pliegue palmar transverso único Diastasis del 1º y 2º dedo de ambos pies Hipoplasia ungueal en pies Livedo reticularis (cutis marmorata), piel seca e hiperqueratósica En los adultos el puente nasal se vuelve más promiente, el epicanto menos primiente, auemnta el crecimiento de la cara inferior. Management of Genetic Syndromes 2010

11 Principales trastornos asociados
Cardiopatía congénita 30-60% Comunicación interventricular Comunicación interauricular Persistencia del conducto arterioso Tetralogía de Fallot Disfunción valvular mitral o aórtica Hipertensión arterial pulmonar Defecto del septum atrioventricular 54% y defecto del septum interventricular 33%. Corrección quirúrgica entre los 2 y 4 meses de vida. Defectos cardiacos 44-58% en el artículo. Eur J Pediatr 2010

12 Principales trastornos asociados
Gastrointestinales (10-12%) Páncreas anular Atresia esofágica/fístula traqueo-esofágica ( %) Atresia/estenosis duodenal (1-5%) Estenosis pilórica (0.3%) estenosis/atresia anal (1-4%) Megacolon Obstrucción parcial del tracto gastrointestinal Enfermedad celiaca (5-7%) Enfermedad de Hirschsprung (<1%) Constipación Defectos GI 4-10% Juegan un papel importante en cuando a la morbilidad de estos pacientes durante el primer año de vida. Enfermedad celiaca 5-7% Alrededor del 25-30% de todos los casos de defectos duodenales corresponden a pacientes con síndrome de Down. Recomiendan screening HLA-DQ2 y HLA-DQ8 durante el primer año de vida para descartar enfermedad celiaca. En caso de ser positivos, se requiere de minitoreo mediante IgA antiendomisio (EMA) y anti-tTGA) anticuerpos transglutaminasa anti-tejido empezando a los 3 años de edad. Como causa de problemas en cuanto a la alimentaciòn se debe descartar arteria subclavia derecha aberrante la cual produce alteración al deglutir sólidos. Reflujo gastroesofagico. La constipación es un problema serio en estos pacientes principalmente causado por hipotonia. Pero en casos serios se debe descartar enfermedad de Hirschsprung Clin Genet 2009 Eur J Pediatr 2010

13 Principales trastornos asociados
Oídos, nariz y garganta Frecuentes infecciones: otitis media, sinusitis y nasofaringitis Apnea del sueño (57%) Hipoacusia (38-78%) Problemas en el desarrollo del lenguaje La unión osteocartilaginosa del oído es estrecha o estenótica por lo que puede comprometer la visualización de la membrana timpánica y aumenta la susceptibilidad a la obstrucción por cera. Disfunción del tubo de eustaquio, anatomica y probablemente por hipotonia muscular, explica las otitis media de repetición, con una prevalencia del 60% desde la infancia hasta la vida adulta. Crecimiento anromal del pulmón e hipoplasia pulmonar se asocia con los niños de síndrome de Down; frecuentes neumonías. Virus sincitial respiratorio asociado a infecciones de vías respiratorias. Eur J Pediatr 2010

14 Principales trastornos asociados
Oftalmologicos (38-80%) Cataratas (4-7%) Estrabismo (20-47%) Nistagmus (11-29%) Dacrioestenosis Blefaroconjuntivitis Blefaritis seborreica Miopía, hipermetropía, astigmatismo (43-70%) Conjuntivitis alérgica Endotropia y exotropia Glaucoma congénito (0.7%) Colobomas retinianos Queratocono Fundación John Langdon Down A.C. 38-80% según el artículo Primera revisión al mes de edad, después al año, a los dos o 3 y posteriormente a los 5 o 6 años: después cada 5 años. Brushfield spots Eur J Pediatr 2010 Ocular abnormalities and systemic disease in down syndrome. Strabismus. 2012

15 Principales trastornos asociados
Cavidad oral Erupción dental retardada, olidodontia, hipodontia Labios fisurados Incisivos cónicos Microdontia Macroglosia absoluta o relativa Hipoplasia medio facial Problemas periodontales, placa, sarro dental, pérdida del hueso alveolar (cambios en pH saliva y del contenido de Na, Ca y bicarbonato) Maloclusión dental Úvula bífida

16 Principales trastornos asociados
Músculo-esqueléticos Aumento en la laxitud ligamentaria Inestabilidad atlanto-axoidea (10-30%) Hipermovilidad articular Hipotonia Pie plano Luxación de rodilla (inestabilidad patelofemoral) 10-20% Displasia de cadera (30%) Alteración de la marcha Inestabilidad atlano-axoidea 10-30% Pie plano valgo (laxitud articular) La mayoría de estas alteraciones se manifiestan cuando los niños empiezan a caminar, alrededor de los 2-3 años. Eur J Pediatr 2010

17 Principales trastornos asociados
Endocrinológicos Hipotiroidismo congénito (1:100) % Hipotiroidismo subclínico (1:3) Hipotiroidismo % Hipertiroidismo (1:120) <2% Diabetes Mellitus (10%) Obesidad (50%) Hipogonadismo Más frecuente en hombres, ausencia de líbido Fertilidad Las mujeres la tienen conservada con un riesgo de transmisión del 50% Obesidad 30-35% Tiroides 28-40% Hipotiroidismo congenito % Tiroiditis autoinmune (Hashimoto) % Hipotiroidismo ( %) Hipertiroidismo (<2%) Atención integral de la persona con síndrome de Down 2007 Eur J Pediatr 2010

18 Principales trastornos asociados
Trastornos neurológicos Retraso mental (Coeficiente intelectual) Leve CI = Moderado CI = 35-50 Severo CI = Profundo CI = <20 Microcefalia Trastornos de la conducta (18-38%) Trastorno en el desarrollo y estructuración del lenguaje Hiperactividad con déficit de atención Crisis convulsivas Accidente cerebrovascular isquémico Enfermedad de Alzheimer Retraso psicomotor Personalidad: afectuososo, sociables, adaptables, tercos, sensibles al rechazo. Problemas de conducta 18-38% El retraso de lenguaje es evidente en el segundo año de vida, es importante mencionarle a los papás que la adquisición del lenhuaje continúa en la adolescencia y que la mayoría de los niños aprenden a hablar. Trastornos de la conducta como trastorno por deficit de atención con hiperactividad o conducta agresiva y trastorno obsesivo-compulsivo. Más del 25% de los adultos tienen un trastorno psiquiátrico, el más frecuente es trastorno depresivo mayor (6.1%) o comportamiento agresivo. Autismo o espectro autista se ha encontrado en 7%. Epilepsia en 8%, 40% ocurre en la infancia y se presenta como espasmos infanties. Alzheimer aparece en la vida adulta. Atención integral de la persona con síndrome de Down 2007 Fundación John Langdon Down A.C.

19 Principales trastornos asociados
Hematológicas (14 veces más posibilidades de desarrollar leucemia aguda en primeros 5 años de vida) Leucemia Primeros 3 años: Leucemia mieloblástica aguda 50% leucemia megacarioblástica o M-7 > 3 años: Leucemia linfoblástica aguda (80%) Leucemia aguda no linfoblástica (20%) Trastorno mieloproliferativo transitorio o leucemia transitoria en el período neonatal (10%) Conteo bajo de linfocitos B y T El 10-25% de los pacientes que presentan leucemia transitoria van a desarrollar en etapas posteriores leucemia, en especial de la forma no linfoblástica. Desorden mieloproliferativo transitorio 10% Los recién nacidos con síndrome de Down pueden tener trombocitopenia (66%) y policitemia (33%). La primera debe ser diferenciada de pre-leucemia mientras que la última puede ser sintomática y causar hipoglucemia o problemas respiratorios. Estos niños tienen riesgo elevado de desarrollar leucemia mieloide y linfoblástica. El conteo bajo de linfocitos puede explicar la susceptibilidad de estos pacientes a las infecciones. En la leucemia megaloblástica aguda hay mutaciones somáticas GATA1, un gen ligado al X que codifica para el factor de transcripción hematopoyético. Ss ha asociado con trastorno mieloproliferativo transitorio, presente en el 10% de los niños con Down. Resolución espontánea en los primeros 3 meses, 20% de los afectados, dentro de los primeros 4 años, desarrolla síndrome mielodisplasico. Atención integral de la persona con síndrome de Down 2007 Eur J Pediatr 2010

20 Principales trastornos asociados
Alteraciones inmunológicas Timo pequeño y defectuoso Linfocitos circulantes anormales Neumonía Dermatológicos ( %) Alopecia (2.9-20%) Piel seca Vitiligo (1.9%) Foliculitis (10-26%) Dermatitis atópica Dermatológicos % Eur J Pediatr 2010

21 Principales trastornos asociados
Genitourinarias Hidronefrosis Agenesia renal Hipospadias Extrofia vesical Criptorquidia No esta estandarizado el ultrasonido renal de forma rutinaria, sin embargo hay que tener presente que estas alteraciones pueden estar presentes. Eur J Pediatr 2010

22 Diagnóstico Prenatal No invasivo Invasivo
Primer trimestre: marcadores bioquímicos y ultrasonido Segundo trimestre: triple o cuádruple marcador y ultrasonido Invasivo Primer trimestre: Biopsia de vellosidades coriales (11-13 SDG) Segundo trimestre: Amniocentesis (16-18 SDG) Marcadores bioquímicos del 1º trimestre: Marcadores bioquímicos del 2º trimestre: Indicaciones para dx prenatal invasivo: Edad materna >35-38 años Angustia materna Hijo previo con cromosomopatía Dos o más abortos sin explicación Padres portadores de translocación balanceada Hijo previo con defectos congénitos y cariotipo desconocido Ultrasonido anormal Marcadores bioquímicos en suero materno alterados y riesgo aumentado para aneuploidía. Atención integral de la persona con síndrome de Down 2007

23 Diagnóstico prenatal no invasivo
Primer trimestre (11-13 SDG) Proteína plasmática asociada al embarazo (PAPP-A) Subunidad beta de gonadotropina coriónica USG Medición de translucencia nucal > o = 3mm Ausencia de hueso nasal Estima riesgo de síndrome de Down con una tasa de detección del 85%. Atención integral de la persona con síndrome de Down 2007

24 Diagnóstico prenatal no invasivo
Segundo trimestre (15-20 SGD) Alfafetoproteína (baja) Gonadotrofina coriónica humana (alto) Estriol no conjugado (bajo) Inhibina A dimérica (alto) USG (18-22) En forma ideal en la semana 16. Su análisis estima el riesgo para un feto que presente: trisomía 21, trisomía 18. Se calculan tomando en cuenta la edad de la madre y factores de corrección como: peso de la madre, diabetes insulino dependiente, empleo de métodos de reproducción asisitida y embarazo gemelar por lo que la interpretación no es sólo la cuantificación de marcadores séricos. La edad gestacional exacta es un parámetro indispensable para la interpretacion adecuada de los marcadores séricos, por lo que si se la tiene estimada por ultrasonido durante el primer trimestre, se considera más confiable en caso de que la fecha de última menstruación sea incierta. Atención integral de la persona con síndrome de Down 2007

25 Marcadores en USG del 2º trimestre
Marcadores básicos Engrosamiento nucal >6mm Acortamiento de fémur y/o húmero Dilatación pielocalicial Intestino hiperecogénico Atresia duodenal (imagen de doble burbuja) Hipoplasia de falange media del 5º dedo en mano Cardiopatía congénita Aumento de la relación BDP-LF Ausencia del hueso nasal Atención integral de la persona con síndrome de Down 2007 Atención integral de la persona con síndrome de Down 2007

26 Diagnóstico Neonatal Criterios de Hall Frecuencia % Hipotonía 80
Reflejo del Moro disminuido 85 Hiperextensibilidad articular Piel redundante en nuca Facies plana 90 Fisuras palpebrales oblicuas ascendentes Pabellones auriculares dismórficos 60 Displasia de cadera 70 Clinodactilia 5º dedo Pliegue palmar transverso único 45 Atención integral de la persona con síndrome de Down 2007

27 Diagnóstico diferencial
Síndrome de Zellweger Síndrome cerebro-hepato-renal Macro o microcefalia Occipucio plano Facies plana Fontanela anterior grande Frente alta y prominente Fisuras palpebrales oblicuas ascendentes Epicanto Puente nasal ancho Lengua prominente Pliegue nucal Cataratas, glaucoma, nistagmo Hipoacusia neurosensorial Hepatomegalia, ictericia Hidronefrosis grave Hipotonia muscular, hiporreflexia o arreflexia Crisis convulsivas Anomalías esqueléticas Reducción o ausencia de peroxisomas Acumulación de ácidos grasos de cadena larga y ácidos grasos ramificados Autosómico recesivo Gen PEX1, 7q21-q22

28 Diagnóstico diferencial
Hipotiroidismo congénito Síndrome de Beckwith-Wiedeman European Journal of Human Genetics 2010

29 Manejo y seguimiento Recién nacido
Evaluación cardiovascular Radiografía de tórax Electrocardiograma Ecocardiograma Evaluación oftalmológica PEATC Tamiz metabólico Biometría hemática Diagnóstico: clínico y corroborar por cariotipo. Estimulación temprana. Cuando se obtiene un diagnóstico prenatal, el manejo es diferente, ya que se puede vigilar y orientar en forma intencionada el crecimiento, presencia de cardiopatías, polihidramnios (orientan a una obstrucción intestinal o complicaciones traqueoesofágicas). Sin embargo en la mayoría de los embarazos con T21 no se detectan en etapa prenatal. Tamiz metabólico para descartar hipotiroidismo y BH para descartar sindrome mieloproliferativo transitoria. Es importante enseñarle a la mamá sobre la lactancia materna ya que en bebés con sindrome de down puede haber problemas de succión. Leche materna y estimulación temprana Atención integral de la persona con síndrome de Down 2007

30 Manejo y seguimiento Primer año Control crecimiento y desarrollo
Nutrición Esquema de inmunizaciones Seguimiento de tratamientos específicos Evaluación neurológica Rehabilitación Ecocardiograma periódico Radiografía de abdomen con medio de contraste Potenciales evocados auditivos del tallo cerebral Valoración oftalmológica Caloración odontología Valoración ortopedica periodica Perfil tiroideo y BH annual (minímo, si se puede semestral) Rehabilitación Valoración dermatológica Atención integral de la persona con síndrome de Down 2007

31 Manejo y seguimiento 1 a 12 años Control crecimiento y desarrollo
Avaluación anual: cardiaca, oftalmológica, auditiva, función tiroidea, función gastrointestinal y neurológica. Exploración articulación atlanto-axoidea Radiografía de cuello cada 3 años Valoración ortopédica de marcha Valoración por estomatología Biometría hemática anual Rehabilitación Vigilar problemas de conducta Suelen cursar con infecciones recurrentes, en particular del tracto respiratorio, por lo que fallecen principalmente de bronconeumonía, insuficiencia cardiaca e hipertensión pulmonar. Eur J Pediatr (2010) 169; Atención integral de la persona con síndrome de Down 2007

32 Manejo y seguimiento Adolescencia y juventud (12 a 24 años)
Control anual: cardiaco, oftalmológico, auditivo, estomatológico, ortopédico, endocrino, neurológico. Investigar obstrucción respiratoria y apnea del sueño Valorar problemas de conducta Biometría hemática anual Educación sexual Prevención de abuso sexual Las mujeres al presentar la menarca son fértiles y en la forma más frecuente (trisomía regular) tienen un 50% de posibilidad de tener hijos con la misma alteración cromosómica; los varones generalmente son estériles pero al igual que las mujeres en la forma más frecuente (trisomía 21), en teoría tendrían 50% de riesgo de tener hijos afectados. Atención integral de la persona con síndrome de Down 2007

33 Manejo y seguimiento Adultos
Control anual: cardiaco, oftalmológico, auditivo, estomatológico, ortopédico, endocrino, neurológico. Vigilar: apnea obstructiva obesidad y ejercicio físico desarrollo de neoplasias cambios de conducta Para llevar a cabo el seguimieno se requiere de un grupo multidisciplinario que incluya pediatras, genetistas, cardiólogos, oftlamólogos, ortopedistas, psicólogos, psiquiatras, neurólogos, nutriologos, audiologos, endocrinologos, cirujanos, radiologos. Esperanza de vida hasta más de 45 años. 20% fallece en el primer año de vida, pero alrededor del 50% llegan a los 50 años, 40% a los 60 años y se calcula que 1 de cada 7 llega a los 68 años. Aparición temprana de enfermedad de Alzheimer, envejecimiento prematuro y perfil tumoral con mayor riesgo en varones. Atención integral de la persona con síndrome de Down 2007

34 Variantes citogenéticas
Trisomía 21 libre (92-94%) No disyunción, en 80% de los casos en meisosi materna (68% meiosis I y 12% meiosis II) y 20% en meiosis paterna (13% meiosis I y 7% meiosis II). Relacionada con la edad materna. Mosaicismo (3%) No disyunción postcigótica. Relacionado con edad materna avanzada. Mosaicismo: indica la presencia de dos líneas celulares, una con 46 cromosomas y otra con 47 cromosomas. Puede ocurrir en un producto normal o en un producto trisómico que pierde el cromosoma 21 extra en alguna de sus células.

35 Variantes citogenéticas
Translocación robertsoniana (2%) Cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22 Isocromosoma de brazos largos del 21 Duplicación de la región 21q22 Translocacion robertsoniana: ocurre con la ruptura de los brazos cortos de cromosomas acrocentricos y fusión posterior de sus brazos largos, originando un sólo cromosoma. En estos casos se trata de una translocación no balanceada, alguno de los padres puede ser portador balanceado. El cromosoma 21 extra no está libre, sino integrado a otro cromosoma acrocéntrico, el más común es en el 14 pero tambien puede estar integrado al 21, en cuyo caso si alguno de los padres es portador de esta translocación, todos los embarazos producirán síndrome de Down. El interés particular de estas variantes radica en la posibilidad de que uno de los progenitores sea portador, en donde el riesgo empírico de recurrencia es del 33%, si el padre es el portador el riesgo es del 1-5%; si la madre es la portadora el riesgo es del 15-20%. Isocromosoma de brazos largos del 21: división transversal del centrómero que origina la pérdida de uno de los brazos y duplicación del otro. Duplicación de la región 21q22: es la anormalidad menos frecuene y se caracteriza por tenertriplicada la región del cromosoma relacionada con el fenotipo. Los pacientes tienen 46 cromosomas y ocasionalmente los padres pueden ser portadores sanos.

36 Asesoramiento genético
Madres <35 años con hijo con Trisomía 21 libre Riesgo de recurrencia 1-3% Translocación robertsoniana Padre portador: 1-5% Madre portadora: 15-20% Excepto en t( 21;21) en donde todos los hijos (100%) tendrán trisomía 21 Am J Med Genet Part A 149A.2009

37 Edad materna avanzada

38 Segregación

39 Bibliografía The care of children with Down syndrome. Michel E. Weijerman; J. Peter de Winter. Eur J Pediatr (2010) 169: Contribution of ultrasonographic examination to the prenatal detection of trisomy 21: experience from 19 European registers. D. Wellesley, et al. Annals de Génétique 47 (2004) Twenty-year trends in prevalence and survival of Down syndrome. Claire Irving, Anna Basu, Sam Richmond, et al. European Journal of Human Genetics (2008) 16: Twenty-year trends in the prevalence of Down syndrome and other trisomies in Europe: impact of maternal age and prenatal screening. Maria Loane, et al. European Journal of Human Genetics (2012): 1-7. Ocular abnormalities and systemic disease in Down syndrome. Branka Stirn Kranjc. Strabismus (2012): Hiperthyroidism in a population with Down syndrome. Alberto Goday-Arno, et al. Clinical Endocrinology (2009): Congenital gastrointestinal defects in Down syndrome: a report from the Atlanta and National Down Syndrome Projects. SB Freeman, et al. Clinical Genetics (2009):