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TERAPIAS BIOLOGICAS EN ONCOLOGIA

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Presentación del tema: "TERAPIAS BIOLOGICAS EN ONCOLOGIA"— Transcripción de la presentación:

1 TERAPIAS BIOLOGICAS EN ONCOLOGIA
DR JOSE LUIS AGUILAR PONCE INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIA

2 Consideraciones Previas
200 variedades de cáncer. 2a causa de mortalidad en el mundo occidental. La mayoria de la mortalidad es por pocos tipos cáncer. De 1991 a 1994 la mortalidad debida cáncer alcanzó una meseta. 1500 americanos mueren diariamente por cáncer. 3 de cada 4 familias americanas tendrán un familiara con cáncer

3 Consideraciones Previas
90% de los cánceres humanos son epiteliales(carcinomas). La mayoria de los anteriores son epitelios de superficies: piel; tracto respiratorio; gastrointestinasl. En segundo lugar orgános sexuales (prostata y mama) 10% se originan en tejido de soporte.

4 Consideraciones Previas
60% de los cánceres ocurren en pacientes mayores de 65 años´. Período de latencia prolongado de 1 a 60 años promedio años (alteraciones biológicas celulares). Se ha identificado sobreexpresión en 288 genes de cáncer de mama y solo unos pocos con función oncogénica (myc, HER y EGFR). En tumores potencialmente curables (Enf Hodgkin, germinales y tumores en niños) en etapa avanzada, solo un tercio esta vivo a 5 años.

5 Blancos Molecualres para Acción Farmacológica
Inhibición de centros activos (competición de substratos) Inhibidores de sistemas de retroalimentación. Inhibidores que actuan fuera de centros activos (exoinhibidores). Doble bolqueo.

6 EL CANCER ES UNA ENFERMEDAD DE REGULACION DE SISTEMAS BIOLÓGICOS

7 Anticuerpos Monoclonales en Padecimientos Linfoproliferativos
7° Curso de Actualización en Hemato-Oncología Fundación Rodolfo Padilla Padilla, A.C. Anticuerpos Monoclonales en Padecimientos Linfoproliferativos Dr. Eduardo Cervera Ceballos León, Gto. 12/junio/2004 EC/2004/22

8 SV en linfoma indolente: La experiencia de Stanford, 1960–1996
1987–1996 1976–1986 1960–1975 100 80 60 40 20 Pacientes (%) 5-años 85% 10-años 60% 15-años 45% Actuarial survival curves for patients with indolent NHL treated at Stanford University from 1960 to 1976, 1976 to 1987, and 1987 to 1996 are essentially indistinguishable, which shows that the widespread use of single-agent or multiagent chemotherapy or combined modality therapy has not had a significant impact on the natural course of the disease.54 Years Adaptado de Horning. Semin Oncol 1993;20 (5 Suppl. 5):75–88 EC/2004/22

9 Años post-aleatorización
SV libre de progresión en LNH agresivo: National High-Priority Lymphoma Study CHOP m-BACOD ProMACE-CytaBOM MACOP-B 100 80 60 40 20 Pacientes (%) The efficacy of CHOP, a first-generation combination chemotherapy regimen, was demonstrated for lymphoma in the 1970s and 1980s. Patients achieved high response (45%–53%) and long-term survival rates (30%–37% ³5 years).28 Single-institution studies conducted in the 1980s suggested that 55%–65% of patients with intermediate- or high-grade NHL might be cured by more complex, third-generation regimens.28 In the 1980s, the Southwest Oncology Group (SWOG) and the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) conducted a prospective, randomized, phase III trial (NHPLS) to compare the relative efficacy of CHOP and several third-generation combination chemotherapy regimens in patients with aggressive NHL.28 Eligible patients (N=899) were stratified by prognostic factors and randomized into 4 treatment groups to receive CHOP, m-BACOD, ProMACE-CytaBOM, or MACOP-B. At 3 years post-treatment, 44% of all patients were alive and disease-free without significant differences among the 4 treatment arms. Patients treated with CHOP, however, had fewer fatal toxic reactions (P=0.09).26 These results established CHOP as the standard of care for patients with aggressive NHL. Años post-aleatorización Adaptado de Fisher et al. N Engl J Med 1993;328:1002–6 EC/2004/22

10 Tratamiento del linfoma
Primera y única regla: Curar al paciente con la primera línea de tratamiento EC/2004/22

11 Como mejorar CHOP? Propósito: Disminuir tasa de recaída Aumentar tasa de RC % survival 100 90 80 70 ACVB Añadir mas drogas y/o intensificar la administración (Estudios German/GELA) Altas dosis con trasplante autólogo en RC ó buena RP Añadir drogas con diferentes mecanismos de acción 60 50 40 30 CHOP 20 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Years % survival 100 ACVB + CBV 80 60 40 ACBV + sequential CT 20 24 48 72 96 120 144 Months AC Monoclonales EC/2004/22

12 Nuevas opciones de tratamiento en LnH
Terapias Biológicas Inmunoterapia Anticuerpos monoclonales Radioinmunoconjugados Inmunotoxinas Citoquinas Alotrasplante Inmunoestimulantes Vacunas Anti-sense Citotóxicos convencionales Quimioterapia Agente único Combinación Dosis altas Radioterapia The current trio of standard anticancer modalities—chemotherapy, radiation therapy, and surgery—is the foundation of modern oncologic practice. However, despite intensive research dedicated to maximizing the value of these therapies, most advanced (or metastatic) malignancies are presently incurable. Immunotherapy has emerged as a promising alternative to chemotherapy for many types of cancer, including NHL. Therapies have included monoclonal antibodies (MoAbs), radioimmunoconjugates, cytokines, and interferons. Further, many studies have demonstrated that the combination of immunotherapy with conventional chemotherapy results in better clinical responses than those seen with chemotherapy regimens alone. EC/2004/22

13 Desarrollo de Anticuerpos Monoclonales
1975, Kohler & Milstein, producción de anticuerpos monoclonales Diagnóstico e identificación tumoral Determinantes antigénicos tumorales 1997, Rituximab, aprobado FDA EC/2004/22 Cancer Biother Radiopharm 1997; 12:177-86

14 EC/2004/22

15 Propuestas Terapéuticas con Anticuerpos Monoclonales
Citotoxicidad directa, mediada por complemento, celular o inducción de apoptosis Conjugado a drogas, toxinas o radionúclidos Inhibición de factores de crecimiento ó de sus receptores Purga tumoral ex-vivo ó activación de linfocitos inmunes EC/2004/22 Semin Oncol 1999; 26:66-73

16 EC/2004/22

17 Desarrollo de Anticuerpos Monoclonales
Ratón No modificados (No conjugados) Quimérico Inmunogenicidad Humanizado Modificados (Conjugados) Humano Drogas Toxinas Radionúclidos EC/2004/22 Semin Oncol 1999; 26:66-73

18 No modificados (No conjugados)
Mecanismo de Acción No modificados (No conjugados) Interacción con anticuerpos humanos Citotoxicidad mediada por células efectoras Activación del sistema de complemento Interacción o interferencia con antígeno blanco en célula tumoral Inhibición del crecimiento Inducción de apoptosis ¿Aumento en la sensibilidad a QT citotóxica? EC/2004/22 Semin Oncol 1999; 26:66-73

19 Actividad antitumoral de AcMo
Acúmulo de células en fase G1 Inhibición del crecimiento Sobreregulación de p27KIP1 Inhibición de ciclina E/CDK-2 Hipofosforilación de Rb Aumento de moléculas proapoptóticas Muerte celular Activación de caspasas EC/2004/22 Clin Cancer Res 2000;6:747-53

20 Modificados (Conjugados)
Mecanismo de Acción Modificados (Conjugados) Toxicidad limitante de la dosis, por la molécula conjugada Efecto depende del conjugado en el tejido tumoral Reconocimiento antigénico solo para “anclaje” del conjugado: No efectos inmunológicos directos EC/2004/22 Semin Oncol 1999; 26:66-73

21 Problemas y limitaciones
Antígenos específicos para células de linfoma T o B son desconocidos Antígenos hasta ahora conocidos presentes en células normales B ó T y linfomas EC/2004/22 Blood Rev 2003; 17:25-31

22 Problemas y limitaciones
Antígeno blanco presente en todas las células de linfoma y en las clonogénicas auto-regeneradoras malignas. Las células de linfoma no deben ser capaces de escapar al efecto del anticuerpo mediante el desarrollo de variantes antigénicas Clonas antígeno-negativas Modulación antigénica en la superficie celular EC/2004/22 Blood Rev 2003; 17:25-31

23 Problemas y limitaciones
Conjugados: Internalizado para que la toxina accese al proceso celular específico. No Conjugados: Permanecer en la superficie celular para permitir a FC activar mecanismos inmunológicos o internos para muerte celular EC/2004/22 Blood Rev 2003; 17:25-31

24 Problemas y limitaciones
Densidad antigénica Antígenos circulantes Eliminación del AcMo por vias inmunológicas EC/2004/22 Blood Rev 2003; 17:25-31

25 Anticuerpo Antigeno Conjugado
Rituximab Cd Ninguno (Mabthera) Alemtuzumab Cd Ninguno (Campath) Epratuzumab Cd Ninguno (Lymphocide) HuID10 HLA-DR Ninguno Ibritumomab tiuxetan Cd Y-90 (Zevalin) Tositumomab Cd I-131 (Bexxar) EC/2004/22 Blood Rev 2003; 17:25-31

26 Major monoclonal antibodies used in the treatment of lymphoma
Antibody Antigen Conjugate Proven Efficacy Major references Rituximab (MabThera, Rituxan) CD20 None Follicular lymphoma in relapse DLCL in combination with chemotherapy Maloney Coiffier Alemtuzumab (Campath) CD52 Chronic lymphocytic leukemia Keating Lundin Epratuzumab (Lymphocide) CD22 In testing Leonard Hu1D10 HLA-DR Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) Y-90 Progression after rituximab Gordon Witzig Tositumomab (Bexxar) I-131 Kaminski Vose Denileukin diftitox (Ontak) IL-2R Diphtheria toxin Mycosis fungoides in relapse Olsen EC/2004/22

27 La molécula Cd-20 Fosfoproteína transmembranal Asa única extracelular
Ligando no identificado Función desconocida Expresado en la mayoría de malignidades de células B Resistente a la internalización o atrapamiento después de unión a anticuerpo La molécula Cd-20 S Q I Y C T P N K E A H R F L M Extracelular Citoplasma Secuencia informada por Einfield et al. EMBO J 1988;7:711–7 EC/2004/22

28 Estructura de Rituximab
Anticuerpo monoclonal quimérico anti-cd-20 humano VH VL Regiones variables murinas Cg1 Ck Región humana constante k Región humana constante Fc Región Variable: IgG1 kappa anti-CD20 murina Región Constante: Cadena pesada IgG1 y ligera kappa humanas EC/2004/22 Blood 1998;92:

29 Efectos potenciales de anticuerpos anti-CD20 en células tumorales
CMCDA FcgR CR3 Fijación de complemento Señales activas CD20 sobre la superficie de la célula maligna EC/2004/22 Blood 1998;92:

30 Citotoxicidad mediada por célula dependiente de anticuerpo
Célula efectora Célula blanco CD20+ Receptor Fc CD20 Lisis de célula tumoral Perforina y granzimas EC/2004/22

31 Rituximab: mecanismo de acción
Citotoxicidad Mediada por complemento CD20 CD20 Citotoxicidad celular Dependiente de anticuerpo Rituximab Rituximab apoptosis apoptosis célula B Bloqueo del Crecimiento y de la diferenciación EC/2004/22

32 Rituximab en LnH agresivo
Establecido MabThera + CHOP en pacientes ancianos con LDCG (Europa) En ensayos clínicos Estudio “confirmatorio” en EEUU Otros pacientes con LnH agresivo Combinado con otras quimioterapias en recaída Combinado con TACP en recaída Mantenimiento EC/2004/22

33 CHOP ± Rituximab: EFS de acuerdo a IPI
IPI = bajo riesgo IPI = alto riesgo 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 R-CHOP Probabilidad de EFS Probabilidad de EFS R-CHOP CHOP CHOP Años Años Los Pacientes fueron estratificados en IPI antes de la aleatorización Coiffier et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20 (abstract 1131) EC/2004/22

34 Rituximab + ICE (R-ICE) en LNH agresivo refractario/recaída
ICE = ifosfamide/carboplatino/etoposido RD = enfermedad refractaria Kewalramani et al. Blood 2001;98 (abstract 1459) EC/2004/22

35 Blood, 1 June 2003, Vol. 101, No. 11, pp CLINICAL OBSERVATIONS, INTERVENTIONS, AND THERAPEUTIC TRIALS Rituximab plus CHOP (R-CHOP) overcomes bcl-2—associated resistance to chemotherapy in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) Nicolas Mounier, Josette Briere, Christian Gisselbrecht, Jean-Francois Emile, Pierre Lederlin, Catherine Sebban, Francoise Berger, Andre Bosly, Pierre Morel, Herve Tilly, Reda Bouabdallah, Felix Reyes, Philippe Gaulard and Bertrand Coiffier EC/2004/22

36 Event-Free Survival R-CHOP R-CHOP CHOP CHOP
1.0 1.0 0.9 0.9 0.8 0.8 0.7 0.7 R-CHOP 0.6 R-CHOP 0.6 0.5 0.5 CHOP 0.4 0.4 CHOP 0.3 0.3 0.2 0.2 Bcl-2 protein not expressed 0.1 0.1 Bcl-2 protein expressed 0.0 0.0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 EC/2004/22

37 Overall Survival R-CHOP R-CHOP CHOP CHOP Bcl-2 protein not expressed
1.0 1.0 0.9 0.9 0.8 0.8 R-CHOP 0.7 0.7 R-CHOP 0.6 0.6 0.5 CHOP 0.5 0.4 0.4 CHOP 0.3 0.3 0.2 0.2 0.1 0.1 Bcl-2 protein not expressed Bcl-2 protein expressed 0.0 0.0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 EC/2004/22

38 Rituximab: Actividad en linfomas de células B
Linfoma folicular Leucemia linfocítica crónica Linfoma de la zona marginal Linfoma de células del manto Linfoma difuso de células grandes B Linfoma postrasplante Linfoma VIH-asociado EC/2004/22

39 INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIA
RESULTADOS DE ERBITUX EN LA ONCOLOGIA DR. JOSE LUIS AGUILAR PONCE

40 HISTORIA EGFR A.- Cohen en 1962 descubre el Factor de Crecimiento Epidermico B.- En 1980 se descubrió el receptor por Cohen C.- En ese mismo año se postula la autorregulación del cáncer D.- En 1981 Soto y Mendelsohn, hipotetizarón que puede ser bloqueado el receptor con anticuerpos. E.- En ese mismo año se evidencia la sobre expresión de los receptores sobre células de cáncer.

41 HISTORIA EGFR F.- En 1980 se descubrio que EGFR y SRC ( un oncogen ) tiene propiedad tirosinacinasa. G.- En 1983 que el anticuerpo m 225 bloquea el EGFR, que es la primer evidencia de bloquear la actividad de una tirosino cinasa. H.- Se descubren los ligandos EGF y TGFα I.- En 1995 Goldetein publicó el uso del anticuerpo quimérico C225, o cetuximab o exbitux.

42 E G F R A.- Glicoproteina Kd B.- Componente extracelular, unión de ligando. C.- Componente transmembrana hidrofobica. D.- Dominio citoplásmico, dominio tirocinocinasa. E.- Región carboxiterminal

43 A B C D A: Reconocimiento ligando B: Dominio transmembrana
Estructura del RPTK: En el extremo N- terminal extracelular dominio de reconocimiento del ligando. -La región transmembrana: anclaje a la membrana en la orientación correcta. -El dominio catalítico: región C-terminal intracelular D A B C CITOSOL A: Reconocimiento ligando B: Dominio transmembrana C: Región yuxtamembrana D: Dominio Cinasa

44 ESTRUCTURA DEL EGFR Y Dominio extracelular:
Dominios ricos en cisteina Unión ligando Extracelular Transmembrana Intracelular Cinasa Dominio extracelular: dos motivos ricos en cisteína Región transmembrana; helice a. Región intracelular: esta formada por tres zonas distintas que son las zona yuxtamembranosa que son capaz de unir PKC y Erk, el dominio cinasa y la cola rica en tirosinas, donde el receptor es capaz de autofosforilarse y regular su actividad.

45 Receptores Tirosincinasa : Estructura y Actividad Enzimática
El Receptor del factor de crecimiento epidérmico ( EGFR) y anticuerpos Anti-EGFR. Canales onicos R P T K INTEGRINAS R. CITOCINAS ESTIMULO G P C R Cascada de Señalización RESPUESTA Receptores de Membrana cinco tipos de receptores: Receptores acoplados a Proteína G. Canales Iónicos. Receptores Proteintirosincinasa. Integrinas y receptores de citocinas. Cada uno tiene su correspondiente cascada de señalización y respuesta específica.

46 Clase I EGFR Clase II IGFR Clase III PDGFR Clase IV FGFR
EGF/TGF-a Clase II IGFR IGF/Insulina Clase III PDGFR PDGF-A/B Clase IV FGFR FGFs Cisteine Tirosina cinasa

47 HER1/EGR-a HER2 X HER3 Heregulina HER4 % de Identidad 48% 36% 44% 79% 28% 59% 24% 82% 33% Cisteina Tirosina cinasa Carboxy Terminal

48 A B C D Activación de los RPTK .
Todos los receptores tirosincinasa siguen un proceso de tres pasos para transmitir la señal: dimerización, autofosforilación y fosforilación de sustratos. A Unión del Ligando B Dimerización Membrana plasmática C Transfosforilación D Fosforilación de sustratos P

49 FACTORES DE TRANSCRIPCION
Los RPTK pueden activar las cascadas de señalización de los fosfolípidos, las cascadas de MAPK y las vías de señalización de la prointerosincinasa STAT. Membrana plasmática P FOSFOLIPIDOS - PLC - PLA2 - PLD STAT PROTEINAS ADAPTADORAS ( DOMINIOS SH2 Y SH 3) MAPKKK MAPKK MAPK FACTORES DE TRANSCRIPCION Núcleo

50 EGFR ACTIVADO GENERA RESPUESTAS MEDIANTE
TRES TIPOS DE VÍAS DE SEÑALIZACIÓN: La vía de la fosfolipasa C gamma, las cascadas de MAPK y la actividad de variación de varias isoformas de STAT. Estas cascadas transportan la señal al núcleo, desde donde se generan respuestas activadoras del crecimiento , la proliferación y la migración celular. Membrana plasmática P Cascada de fosfolípidos PLCy STAT GRB2 SOS RAS GTP RAF MEK MAPK CRECIMIENTO MOVILIDAD ANGIOGENESIS INHIBICIÓN APOPTOSIS INVASION Núcleo

51 1 K 2 pY Substrato Vias de señalización

52 A B SH2 SH3 P PXXP Y PTB PH

53 Progresión del ciclo celular Supervivencia Proliferacion
K TGFa Grb2 Ras P13K Sos Shc FKHR GSK-3 Bad Raf MEK 1/2 MAPK Akt PTEN mTOR p27 Ciclina D1, E Progresión del ciclo celular Supervivencia Proliferacion

54 P Y Grb2 SOS R A S R A F M E K E R K T S Elk-1 Expresión génica

55 Supervivencia celular
Akt P70s6k P13-K Rac RHO ROK Ras GTP RalGDS Ral JNK KSR GAP Raf MEK ERK Supervivencia celular Traslacion protéica Respuesta a estrés citoesqueleto ??

56 ? Migración Transcripción de Gen Progresión Ciclo Celular
Ligando Grb2 Sos Shc Gab1 PI3K Ras Raf MEK 1/2 Erk 1/2 Akt PKC NF - kb C - Src Ral STAT 3 FAK paxillin talin Migración ? Transcripción de Gen Progresión Ciclo Celular Proliferación Supervivencia

57 AUTOCRINE JUXTACRINE PARACRINE INTRACRINE

58 Reticulo endoplásmico
exogeno Autocrino mAB 225 ATP T K Y EGF TGF-a GAP P13K PLC-y Grb2 Shc PH SH2 SH3 Pro pTyr 992 Membrana celular Reticulo endoplásmico 1068 1086 1148 1173 ?

59 E G F R Ligandos A.- EGT B.- TGFx C.- Antirejuline D.- EGF unido a heparina E.- Beta celutina F.- Epireguline

60 Residuo tirosina fosforilada Ligando
K pY Ras Raf Grb-2 SOS P13K STAT MEK-1 MAPK Akt PTEN PP Myc Cyclin D1 DNA Jun Fos Proliferación / maduración supervivencia/ apoptosis Angiogenesis Metastasis Tirocina cinasa Residuo tirosina fosforilada Ligando Dominio unión-Ligando dominioTirosina cinasa

61 Núcleo Célula efectora inmune Vacuna EGF scFv/ conjugados de toxina
Ac. biespecífico mAbs Antireceptor (e.g., C225) Antisentido Vacuna EGF scFv/ conjugados de toxina EGFR - TKls (e.g., ZD1839)

62 E G F R A.- Glicoproteina Kd B.- Componente extracelular, unión de ligando. C.- Componente transmembrana hidrofobica. D.- Dominio citoplasmico, dominio tirocinosinasa. E.- Región carboxiterminal

63 Expresion de egfr en tumores solidos
Sitio primario De tumor % de expresión Cabeza y cuello 13-100 Colorectal 25-80 Pancreas 21-50 Pulmón 13-93 Esofago 88 Riñón 50-90 Próstata 87 Vejiga 20-75 Cervix-utero 71-100 Ovario 35-70 Mama 14-91

64 Expresión de EGFR como pronóstico
Linea negra gruesa , menor expresión Linea punteada, mayor expresión

65 E G F R Como blanco Terapéutico A.- Sobre expresado en tumores humanos como; mama, pulmón, glioblastoma, Cabeza y Cuello, vejiga, colon, ovario y próstata, B.- Altos niveles: pobre pronóstico. C.- Incremento receptor incremento de ligados. D.- Homología HER-2 y HER1

66 Estrategias y su estado de desarrollo anti-EGFR
Clase de compuesto nombre Estado de desarrollo mAbs IMC-C225 fase III ABX-EGF fase II EMD-72000 TheraCIM-h-R3 mAb-806 Preclinico Anticuerpo biespecífico MDX-447 EGFR-TKLs Quinazolonas ZD1839 OSI-774 CI-1033 EKB-569 fase I PD Piridopirimidinas PD series PD Pirrolopirimidinas PKI-166 Otros compuestos GW /GW-2016 LFM-A12 vacuna Recombinante EGF-P64k Antisentido oligonucleotidos AS-21 preclinico

67 C CETUXIMAB A.- Anticuerpo quimérico humano-murino B.- Se une con mayor afinidad al receptor EGF que la versión murino C.- Inhibe la activación del receptor tirocinacinasa. D.- Bloquea a la célula en G1 E.- Aumento de la actividad p27 kipi (inhibidor de dependiente de cinasas ) con hipofosforilación de RB. F.- Inhibe VEGF G.- Bloquea producción MMP

68 C E T U X I M A B A.- Arresto ciclo celular. B.- Inducción apoptosis
EFECTO ANTITUMOR A.- Arresto ciclo celular. B.- Inducción apoptosis C.- Inhibición Angiogenesis D.- Inhibición Invasión y Metástasis E.- Sinergiza efecto QT y RT

69 CETUXIMAB Y RADIOTERAPIA
Repoblación celular después de RT puede ser por EGFR Sincronización de células en G1 y G2/M Puede bloquear procesos de reparación por vías diferentes a la QT Probablemente menos efectos secundarios cuando se combinen que con QT

70 Respuesta Clínica y Duración
No. de Pacientes Grupo de Tratamiento Sitio Primario TNM/Stage Respuesta Clínica Duracion de (meses) 1 Base de lengua T3N1M0/III CR 6 2 amigdala T3N0M0/III 39+ 3 T2N2BM0/IV 37+ 4 T3N2BM0/IV 33+ 5 Amigdala 28 Laringe T4N1M0/IV 7 trigono Retromolar T4N2BM0/IV 28+ 8 Lengua 9 Hipofaringe T4N0M0/IV 5+ 10 30+ 11 Piso de boca PR 12 25+ 13 Paladar blando T2N2CM0/IV 14 T3N1M0/IV 24+ 15 T3N2CM0/IV 21+

71 Eventos Adversos durante la Terapia
Grado Evento 1 2 3 4 Total No. Reacción alérgica t Astenia 7 10 Calosfrios Fiebre 8 11 Reacción sitio inyección Anorexia Diarrea Xerostomia 13 15 Odinofagia t Nausea 14 18 Vomito 5 Mucositis Toxicidad cutanea fuera de campos Rt Toxicidad cutaneadentro campos Rt 9 Artralgia Mialgia Parestesia Alopecia Conjuntivitis Anemia 12 Leucopenia Trombocitopenia Creatinina Elevación fosfatasa alcalina 6 Elevation AST Eventos Adversos durante la Terapia

72 CETUXIMAB DROGAS QUE SINERGIZA A.- Cisplatino B.- Doxorrubicina C.- Paclitaxel D.- Topotecan E.- Gemcitabine F.- 5-Fluorouracilo

73 Depuración (ml/hr/kg)
3.5 100 200 300 400 0.5 1 1.5 2 2.5 3 Depuración (ml/hr/kg) Nivel de dosis (mg/m2)

74 Dosis recomendadas 400 mg/m2 dosis de carga 250 mg/m2 dosis semanal
Vida media 7 días Shin DM. Clin Can Res.7;

75 Toxicidad C-225 Rash

76

77

78

79

80

81 Porcentaje de Respuesta Parcial
No rash 14% 24% 71% 80 60 40 20 4% Grado 1 Grado 2 Grado 3 Porcentaje de Respuesta Parcial ( % pacientes )

82 Toxicidad C-225 Poiquinoliquia

83 C E T U X I M AB PRINCIPALES ENSAYOS CLINICOS A.- Cabeza y Cuello B.- Pulmón C.- Pancreas D.- Colón

84 EGFR EN CABEZA Y CUELLO A.- 80 – 90% expresa EGFR B.- Elevación TGFα x 69 veces C.- Her-2 positivo en un 20% D.- Pobre pronóstico

85 Autor Pts Fase tratamiento Respuesta % Shin 12 I Cddp + ctxmab 67 Baselga 13 II refrac 69 Robert 16 RT y ctxmab 100 Burtness 121 III CDDP+pla Vs CDDP+ctxmab nm Herbst 38 21

86

87 Cáncer de colon y EGFR Cáncer de colon expresa EGFR en 65-70%
La expresión de EGFR conlleva pobre pronostico En enfermedad avanzada se expresa veces más EGFR Supervivencia menor en pacientes con fuertemente positivo EGFR O’Dwyer PJ. Sem Oncol. 29:5s;

88 Autor Pts Tx Estudio Resultado % Cuhningham 2003 329 Refractarios a)CTXamb + irino VS CTXmab III 17.9 RG. 9.9 RG. Saltz 2001 121 CTXmab + irino II 17 RG 2004 57 9 RP

89 Metabolico / nutricional con cáncer de colon metastástasico.
Abreviación : NR , no reportado Incluyendo dolor y dolor de espalda. 1 16 Acne – like rash Dermatológico NR 7 Hiperglucemia 6 Hipocalemia 4 10 Deshidratación Metabolico / nutricional - Anemia 26 17 Neutropenia / granulocitopenia 28 20 Leucopenia Hematológico 5 Anorexia 12 Vomito 9 Nausea 31 22 Diarrea Digestivo 4* 8 dolor Astenia Abdominal Generales ( n = 304 ) ( n = 138 ) Irinotecan Sistema corporal IMC – C225 + Incidencia de toxicidad grado 3 y 4 con IMC-C225 más Irinotecan e Irinotecan solo en pacientes previamente tratados con cáncer de colon metastástasico. % of Patients

90

91 Superiority of Oxaliplatil1 and Fluorouracil-Leucovorin
Compared With Either Therapy Alone in Patients With Progressive Colorectal Cancer After Irinotecan and Fluorouracil-Leucovorin: Interim Results of a Phase III Trial By Mace L. Rothenberg, Amit M. Oza, Robert H. Bigelow, Jordan D. Berlin, John L. Marshall, Ramesh K. Ramanathan, lowell L. Hart, Sunil Gupta, Carlos A. Garay, Brent G. Burger, Nathalie le Bail, and Daniel G. Haller Purpose: In North America, no eFfective therapy has been available for patients with progressive metastatic colorectal cancer after front-line treatment with irinotecan, bolus fluorouracil (FU), and leucovorin (IFL). Patients and Methods: Patients with metastatic colorectal cancer who progressed after IFL therapy were randomly as­signed to bolus and infusional FU and leucovorin (LV5FU2), single-agent oxaliplatin, or the combination (FOLFOX4). This planned interim analysis evaluated objective response rete (RR), time to tumor progression (TIP), and alleviation of tumor­related symptoms (TRS) in an initial cohort of patients. Resu/ts: Between November 2000 ami September 2001, 463 patients from 120 sites in North America were ran­domly assigned to treatment. FOLFOX4 proved superior to LV5FU2 in gIl measures of clinical eficacy. Objective RRs determined by an independent radioiogy peine! were 9.9% for FOLFOX4 versus 0% for LV5FU2 (Fisher's exact test, P < .0001). Median TIP was 4.6 months for FOLFOX4 versus 2.7 months for LV5FU2 (two-sided, stratified log-rank test, P < .0001). Relief of TRS occurred in 33% of patients treated with FOLFOX4 versus 12% of patients treated with LVFU2 c? test, P < .001). Single-agent oxaliplatin was not superior to LV5FU2 in any measure of efficacy. Patients treated with FOLFOX4 experienced a higher incidente of clinically signif. icant toxicities than patients treated with LV5FU2, but these toxicities were predictable and did not result in a higher rafe of treatment discontinuation or 60-day mortality rate. Conclusion: For patients with metastatic colorectal can­cer, second-line treatment with FOLFOX4 is superior to treatment with LVFU2 in terms of RR, TIP, and relief of TRS. J Clín Oncol 2003 by American Society of Ciinical Oncology.

92 TUMORES CON MEJORIA CLINICA DE TRATAMIENTO SISTEMICO
Cáncer de mama: 10% con quimioterapia adyuvante. CA CU: 12% con QT+RT. Cáncer de C y C: 10% con QT+RT. Green JA. Lancet 358, Henderson C. Adjuvant therapy of breast cancer. 1992 Pignon JP. Lancet Browman GP. Head Neck

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98 1RA. SEMANA DE ERBITUX, INPREGNACIÓN

99 1RA. SEMANA DE ERBITUX, INPREGNACIÓN

100 3RA. SEMANA DE ERBITUX, 2DA. SEMANA CON RT

101 3RA. SEMANA DE ERBITUX, 2DA. SEMANA CON RT

102 4TA. SEMANA DE ERBITUX, 3RA. SEMANA CON RT

103 4TA. SEMANA DE ERBITUX, 3RA. SEMANA CON RT

104 4TA. SEMANA DE ERBITUX, 3RA. SEMANA CON RT

105 5TA. SEMANA DE ERBITUX, 4TA. SEMANA CON RT

106 5TA. SEMANA DE ERBITUX, 4TA. SEMANA CON RT

107

108 Molecular Treatment in Kidney Cancer
New Molecular Targets in Kidney cancer: mTOR inhibitors (antibodies,small molecule) TK inhibitors (antibodies,small molecule) RAFpathway inhibtors d) Antiangiogenic therapies

109 mTOR characteristics: Serine threonine kinasa 290 kD
Modulate progression G1-S phase PI-3K/AKT activate mTOR Rapair DNA

110 mTOR characteristics:
Reagulatory Synthesis tRNA Actin organitation Protein degradation Membrane traffic Regulatory effects over cyclin D and c-myc

111 AKT and its differents signalings ways

112

113 Inhibition start of transduction by 4E-BP1/PHAS with EIF-4E

114 Rapamycin CCI – 779 RAD001 AP23573

115 Molecular Treatment in Kidney Cancer
Clinical trials with CCI 779 Dutcher/ Smith Atkins Hidalgo Raymond Author I/II II I Phase study 71 110 35 24 pts schedule ORR: N(%) Toxicity/SV mg/m2 weekly PR:2(8 ) Mucositis, manic-depressive syndrome,acne-like,asthenia daily x 5 every 2 weeks( mg/m2/d) SD:9( 25.7) neutropenia, rash,throm-bocytopenia,hypocalcemia 25,75,250 mg/m2 CR 1;PR 7: (7) 5.8m TTP/15m SV PR 7(13); SD 39(71) 5-25mg/m2 + IFNα 6MU/3d/w 36 pts>6 mo; 9 pts>12 mo

116 Molecular Treatment in Kidney Cancer
Thalidomide Mechanism of action: Inhibition of angiogenic factors Inhibition of TNFα Stimulation cytotoxic T-cell proliferation Modulate expression of cell surface adhesion molecules Inhibition of nuclear factor-kappa B

117 NO BENEFICIO EN COMBINACION CON QT
IRESSA IDEAL 1 IDEAL 2 DOSIS = 250 MG INTACT 1 INTACT 2 NO BENEFICIO EN COMBINACION CON QT

118 IDEAL 1 IDEAL 2 (n=103) (n=102) TASA RESPUESTA OBJETIVA% 18.4 11.8
MEDIANA DURACIÓN (MESES) 13 7 ENFERMEDAD ESTABLE % 35.9 30.4 CONTROL DE ENFERMEDAD % 54.4 42.2 MEDIANA CONTROL DE ENFERMEDAD (MESES) 3.2 4.1

119

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121 INTAC 2 PACLITAXEL 225 mg/m2 CARBOPLATINO 6 AUC GEFITINIB 500 mg/día
placebo

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