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TERAPIAS BIOLOGICAS EN ONCOLOGIA DR JOSE LUIS AGUILAR PONCE INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIA.

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1 TERAPIAS BIOLOGICAS EN ONCOLOGIA DR JOSE LUIS AGUILAR PONCE INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIA

2 Consideraciones Previas 200 variedades de cáncer. 2a causa de mortalidad en el mundo occidental. La mayoria de la mortalidad es por pocos tipos cáncer. De 1991 a 1994 la mortalidad debida cáncer alcanzó una meseta americanos mueren diariamente por cáncer. 3 de cada 4 familias americanas tendrán un familiara con cáncer

3 Consideraciones Previas 90% de los cánceres humanos son epiteliales(carcinomas). La mayoria de los anteriores son epitelios de superficies: piel; tracto respiratorio; gastrointestinasl. En segundo lugar orgános sexuales (prostata y mama) 10% se originan en tejido de soporte.

4 Consideraciones Previas 60% de los cánceres ocurren en pacientes mayores de 65 años´. Período de latencia prolongado de 1 a 60 años promedio años (alteraciones biológicas celulares). Se ha identificado sobreexpresión en 288 genes de cáncer de mama y solo unos pocos con función oncogénica (myc, HER y EGFR). En tumores potencialmente curables (Enf Hodgkin, germinales y tumores en niños) en etapa avanzada, solo un tercio esta vivo a 5 años.

5 Blancos Molecualres para Acción Farmacológica Inhibición de centros activos (competición de substratos) Inhibidores de sistemas de retroalimentación. Inhibidores que actuan fuera de centros activos (exoinhibidores). Doble bolqueo.

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7 Anticuerpos Monoclonales en Padecimientos Linfoproliferativos Dr. Eduardo Cervera Ceballos León, Gto. 12/junio/2004 EC/2004/22 7° Curso de Actualización en Hemato- Oncología Fundación Rodolfo Padilla Padilla, A.C.

8 SV en linfoma indolente: La experiencia de Stanford, 1960–1996 Adaptado de Horning. Semin Oncol 1993;20 (5 Suppl. 5):75–88 Pacientes (%) 1987– – – años85% 10-años 60% 15-años45% Years EC/2004/22

9 SV libre de progresión en LNH agresivo: National High-Priority Lymphoma Study Adaptado de Fisher et al. N Engl J Med 1993;328:1002–6 CHOP m-BACOD ProMACE-CytaBOM MACOP-B Pacientes (%) Años post-aleatorización EC/2004/22

10 Tratamiento del linfoma Primera y única regla: Curar al paciente con la primera línea de tratamiento EC/2004/22

11 Como mejorar CHOP? Añadir mas drogas y/o intensificar la administración (Estudios German/GELA) Altas dosis con trasplante autólogo en RC ó buena RP Añadir drogas con diferentes mecanismos de acción Propósito: Disminuir tasa de recaída Aumentar tasa de RC ACVB CHOP ACVB + CBV ACBV + sequential CT AC Monoclonales Months % survival Years % survival EC/2004/22

12 Terapias Biológicas Inmunoterapia –Anticuerpos monoclonales –Radioinmunoconjugados –Inmunotoxinas –Citoquinas –Alotrasplante –Inmunoestimulantes –Vacunas Anti-sense Nuevas opciones de tratamiento en LnH Citotóxicos convencionales Quimioterapia –Agente único –Combinación –Dosis altas Radioterapia EC/2004/22

13 1975, Kohler & Milstein, producción de anticuerpos monoclonales 1975, Kohler & Milstein, producción de anticuerpos monoclonales Diagnóstico e identificación tumoral Diagnóstico e identificación tumoral Determinantes antigénicos tumorales Determinantes antigénicos tumorales 1997, Rituximab, aprobado FDA 1997, Rituximab, aprobado FDA Desarrollo de Anticuerpos Monoclonales Cancer Biother Radiopharm 1997; 12: EC/2004/22

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15 Propuestas Terapéuticas con Anticuerpos Monoclonales Citotoxicidad directa, mediada por complemento, celular o inducción de apoptosis Conjugado a drogas, toxinas o radionúclidos Inhibición de factores de crecimiento ó de sus receptores Purga tumoral ex-vivo ó activación de linfocitos inmunes Semin Oncol 1999; 26: EC/2004/22

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17 Desarrollo de Anticuerpos Monoclonales No modificados (No conjugados) Inmunogenicidad Ratón Quiméric o Humaniza do Human o Modificados (Conjugados) Drogas Toxinas Radionúclid os Semin Oncol 1999; 26: EC/2004/22

18 Mecanismo de Acción Interacción con anticuerpos humanos Citotoxicidad mediada por células efectoras Activación del sistema de complemento Interacción o interferencia con antígeno blanco en célula tumoral Inhibición del crecimiento Inducción de apoptosis ¿Aumento en la sensibilidad a QT citotóxica? No modificados (No conjugados) Semin Oncol 1999; 26: EC/2004/22

19 Clin Cancer Res 2000;6: Actividad antitumoral de AcMo Inhibición del crecimiento Acúmulo de células en fase G1 Sobreregulación de p27 KIP1 Inhibición de ciclina E/CDK-2 Hipofosforilación de Rb Aumento de moléculas proapoptóticas Activación de caspasas Muerte celular EC/2004/22

20 Mecanismo de Acción Toxicidad limitante de la dosis, por la molécula conjugada Efecto depende del conjugado en el tejido tumoral Reconocimiento antigénico solo para anclaje del conjugado: No efectos inmunológicos directos Modificados (Conjugados) Semin Oncol 1999; 26: EC/2004/22

21 Problemas y limitaciones Antígenos específicos para células de linfoma T o B son desconocidos Antígenos hasta ahora conocidos presentes en células normales B ó T y linfomas Blood Rev 2003; 17:25-31 EC/2004/22

22 Problemas y limitaciones Antígeno blanco presente en todas las células de linfoma y en las clonogénicas auto- regeneradoras malignas. Las células de linfoma no deben ser capaces de escapar al efecto del anticuerpo mediante el desarrollo de variantes antigénicas Clonas antígeno-negativas Modulación antigénica en la superficie celular Blood Rev 2003; 17:25-31 EC/2004/22

23 Problemas y limitaciones Conjugados: Internalizado para que la toxina accese al proceso celular específico. No Conjugados: Permanecer en la superficie celular para permitir a FC activar mecanismos inmunológicos o internos para muerte celular Blood Rev 2003; 17:25-31 EC/2004/22

24 Problemas y limitaciones Densidad antigénica Antígenos circulantes Eliminación del AcMo por vias inmunológicas Blood Rev 2003; 17:25-31 EC/2004/22

25 RituximabCd-20Ninguno (Mabthera) HuID10HLA-DRNinguno AnticuerpoAntigenoConjugado Ibritumomab tiuxetanCd-20Y-90 (Zevalin) EpratuzumabCd-22Ninguno (Lymphocide) AlemtuzumabCd-52Ninguno (Campath) TositumomabCd-20I-131 (Bexxar) Blood Rev 2003; 17:25-31 EC/2004/22

26 Major monoclonal antibodies used in the treatment of lymphoma AntibodyAntigenConjugateProven EfficacyMajor references Rituximab (MabThera, Rituxan) CD20NoneFollicular lymphoma in relapse DLCL in combination with chemotherapy Maloney Coiffier Alemtuzumab (Campath) CD52NoneChronic lymphocytic leukemiaKeating Lundin Epratuzumab (Lymphocide) CD22NoneIn testingLeonard Hu1D10HLA-DRNoneIn testingLeonard Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) CD20Y-90Progression after rituximabGordon Witzig Tositumomab (Bexxar) CD20I-131Progression after rituximabKaminski Vose Denileukin diftitox (Ontak) IL-2RDiphtheria toxin Mycosis fungoides in relapseOlsen EC/2004/22

27 La molécula Cd-20 Fosfoproteína transmembranal Asa única extracelular Ligando no identificado Función desconocida Expresado en la mayoría de malignidades de células B Resistente a la internalización o atrapamiento después de unión a anticuerpo S Q I S Y C Y Q T S P S N K E S P N A P E C N Y I N I Y P T H A R I F N L S E M K L F H S I K Extracelular Citoplasma Secuencia informada por Einfield et al. EMBO J 1988;7:711–7 EC/2004/22

28 Estructura de Rituximab Anticuerpo monoclonal quimérico anti-cd-20 humano VLVL C VHVH C 1 Región humana constante Fc Región humana constante Regiones variables murinas Región Variable: IgG1 kappa anti-CD20 murina Región Constante: Cadena pesada IgG1 y ligera kappa humanas Blood 1998;92: EC/2004/22

29 Efectos potenciales de anticuerpos anti- CD20 en células tumorales Fijación de complemento CD20 sobre la superficie de la célula maligna Señales activas CMCDA Fc R CR3 Blood 1998;92: EC/2004/22

30 Citotoxicidad mediada por célula dependiente de anticuerpo Perforina y granzimas Célula blanco CD20 + Célula efectora Receptor Fc Lisis de célula tumoral CD20 EC/2004/22

31 Rituximab: mecanismo de acción apoptosis Bloqueo del Crecimiento y de la diferenciación Citotoxicidad celular Dependiente de anticuerpo Citotoxicidad Mediada por complemento CD20 Rituximab célula B EC/2004/22

32 Establecido –MabThera + CHOP en pacientes ancianos con LDCG (Europa) En ensayos clínicos –Estudio confirmatorio en EEUU –Otros pacientes con LnH agresivo –Combinado con otras quimioterapias en recaída –Combinado con TACP en recaída –Mantenimiento Rituximab en LnH agresivo EC/2004/22

33 CHOP ± Rituximab: EFS de acuerdo a IPI Los Pacientes fueron estratificados en IPI antes de la aleatorización IPI = bajo riesgoIPI = alto riesgo Años Probabilidad de EFS Años CHOP R-CHOP R-CHOP CHOP Probabilidad de EFS Coiffier et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20 (abstract 1131) EC/2004/22

34 Rituximab + ICE (R-ICE) en LNH agresivo refractario/recaída Kewalramani et al. Blood 2001;98 (abstract 1459) ICE = ifosfamide/carboplatino/etoposido RD = enfermedad refractaria EC/2004/22

35 Blood, 1 June 2003, Vol. 101, No. 11, pp CLINICAL OBSERVATIONS, INTERVENTIONS, AND THERAPEUTIC TRIALS Rituximab plus CHOP (R-CHOP) overcomes bcl-2 associated resistance to chemotherapy in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) Nicolas Mounier, Josette Briere, Christian Gisselbrecht, Jean-Francois Emile, Pierre Lederlin, Catherine Sebban, Francoise Berger, Andre Bosly, Pierre Morel, Herve Tilly, Reda Bouabdallah, Felix Reyes, Philippe Gaulard and Bertrand Coiffier EC/2004/22

36 Event-Free Survival Bcl-2 protein not expressed Bcl-2 protein expressed CHOP R-CHOP CHOP R-CHOP EC/2004/22

37 Overall Survival CHOP R-CHOP CHOP R-CHOP Bcl-2 protein not expressed Bcl-2 protein expressed EC/2004/22

38 Rituximab: Actividad en linfomas de células B Linfoma folicular Leucemia linfocítica crónica Linfoma de la zona marginal Linfoma de células del manto Linfoma difuso de células grandes B Linfoma postrasplante Linfoma VIH-asociado EC/2004/22

39 DR. JOSE LUIS AGUILAR PONCE INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIA RESULTADOS DE ERBITUX EN LA ONCOLOGIA

40 HISTORIA EGFR A.- Cohen en 1962 descubre el Factor de Crecimiento Epidermico B.- En 1980 se descubrió el receptor por Cohen C.- En ese mismo año se postula la autorregulación del cáncer D.- En 1981 Soto y Mendelsohn, hipotetizarón que puede ser bloqueado el receptor con anticuerpos. E.- En ese mismo año se evidencia la sobre expresión de los receptores sobre células de cáncer.

41 HISTORIA EGFR F.- En 1980 se descubrio que EGFR y SRC ( un oncogen ) tiene propiedad tirosinacinasa. G.- En 1983 que el anticuerpo m 225 bloquea el EGFR, que es la primer evidencia de bloquear la actividad de una tirosino cinasa. H.- Se descubren los ligandos EGF y TGFα I.- En 1995 Goldetein publicó el uso del anticuerpo quimérico C225, o cetuximab o exbitux.

42 E G F R E G F R A.- Glicoproteina Kd B.- Componente extracelular, unión de ligando. C.- Componente transmembrana hidrofobica. D.- Dominio citoplásmico, dominio tirocinocinasa. E.- Región carboxiterminal

43 D A B C CITOSOL A: Reconocimiento ligando B: Dominio transmembrana C: Región yuxtamembrana D: Dominio Cinasa Estructura del RPTK: -En el extremo N- terminal extracelular dominio de reconocimiento del ligando. -La región transmembrana: anclaje a la membrana en la orientación correcta. -El dominio catalítico: región C-terminal intracelular

44 YYYYYYYY Dominios ricos en cisteina Unión ligando Extracelular Transmembrana Intracelular Cinasa -Dominio extracelular: dos motivos ricos en cisteína -Región transmembrana; helice a. -Región intracelular: esta formada por tres zonas distintas que son las zona yuxtamembranosa que son capaz de unir PKC y Erk, el dominio cinasa y la cola rica en tirosinas, donde el receptor es capaz de autofosforilarse y regular su actividad. ESTRUCTURA DEL EGFR

45 Canales onicos R P T K INTEGRINAS R. CITOCINAS ESTIMULO G P C R Cascada de Señalización RESPUESTA Receptores de Membrana cinco tipos de receptores: Receptores acoplados a Proteína G. Canales Iónicos. Receptores Proteintirosincinasa. Integrinas y receptores de citocinas. Cada uno tiene su correspondiente cascada de señalización y respuesta específica. Receptores Tirosincinasa : Estructura y Actividad Enzimática El Receptor del factor de crecimiento epidérmico ( EGFR) y anticuerpos Anti-EGFR.

46 Clase I EGFR EGF/TGF- a Clase II IGFR IGF/Insulin a Clase III PDGFR PDGF-A/B Clase IV FGFR FGFs Cisteine Tirosina cinasa

47 HER1/EGR-aHER2 X HER3 Heregulina HER4 Heregulina % de Identidad 48%36%44% 79% 28% 59% 24% 82% 33% Cisteina Tirosina cinasa Carboxy Terminal

48 A Unión del Ligando B Dimerización Membrana plasmática C Transfosforilación D Fosforilación de sustratos Membrana plasmática PP P P P P P Activación de los RPTK. Todos los receptores tirosincinasa siguen un proceso de tres pasos para transmitir la señal: dimerización, autofosforilación y fosforilación de sustratos.

49 Membrana plasmática PP FOSFOLIPIDOS - PLC - PLA 2 - PLD STAT PROTEINAS ADAPTADORAS ( DOMINIOS SH2 Y SH 3) MAPKKK MAPKK MAPK FACTORES DE TRANSCRIPCION Núcleo Los RPTK pueden activar las cascadas de señalización de los fosfolípidos, las cascadas de MAPK y las vías de señalización de la prointerosincinasa STAT.

50 Membrana plasmática PP P P P P P Cascada de fosfolípidos PLCy STAT GRB2 SOS RAS GTP RAF MEK MAPK CRECIMIENTO MOVILIDAD ANGIOGENESIS INHIBICIÓN APOPTOSISINVASION Núcleo EGFR ACTIVADO GENERA RESPUESTAS MEDIANTE TRES TIPOS DE VÍAS DE SEÑALIZACIÓN: -La vía de la fosfolipasa C gamma, las cascadas de MAPK y la actividad de variación de varias isoformas de STAT. Estas cascadas transportan la señal al núcleo, desde donde se generan respuestas activadoras del crecimiento, la proliferación y la migración celular.

51 1 K 1 K K 2 1 K pY pY pY 1 K pY pY pY 1 K pY pY pY 2 K pY pY pYpYpYpY pY pY Substrato pY Vias de señalización

52 AB SH2 SH3 P PXXP YY P P P P P P P Y Y PTB PH PTB Y Y Y Y Y SH2

53 RR K K TGFaGrb2 Ras P13K Sos Shc Grb 2 Sos FKHRGSK-3Bad Raf MEK 1/2 MAPK AktPTEN mTOR p27 Ciclina D1, E Progresión del ciclo celular Superv ivencia Proliferacion

54 P Y Grb2 SOS R A S PP R A F P P PP PP P M E K E R K Y Y T T S S Elk-1 Expresión génica

55 Akt P70s6k P13-K Rac RHO ROK Ras GTP RalGDS Ral JNK KSR GAP Raf MEK ERK Supervivencia celular Traslacion protéica Respuesta a estrés citoesqueleto ??

56 Ligando Grb2 Sos Shc Grb2 Sos Gab1 PI3K Ras Raf MEK 1/2 Erk 1/2 Akt PKC NF - kb C - Src Ral STAT 3 Grb2 FAK paxillin talin Migración ? Transcripción de Gen Progresión Ciclo Celular Proliferación Supervivencia

57 AUTOCRINE JUXTACRINE PARACRINE INTRACRINE

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59 E G F R Ligandos A.- EGT B.- TGFx C.- Antirejuline D.- EGF unido a heparina E.- Beta celutina F.- Epireguline

60 K K pY Ras Raf Grb-2 SOS P13 K STA T MEK-1 MAP K AktPTE N PP Myc Cyclin D1 DNA Jun Fos Myc Proliferación / maduración supervive ncia/ apoptosis Angiogenesis Metastasis K pY Tirocina cinasa Residuo tirosina fosforilada Ligando Dominio unión-Ligando dominioTirosina cinasa

61 Núcleo Célula efectora inmune Ac. biespecífico mAbs Antireceptor mAbs Antireceptor (e.g., C225) Antisentido Vacuna EGF scFv/ conjugados detoxina scFv/ conjugados de toxina EGFR - TKls (e.g., ZD1839)

62 E G F R E G F R A.- Glicoproteina Kd B.- Componente extracelular, unión de ligando. C.- Componente transmembrana hidrofobica. D.- Dominio citoplasmico, dominio tirocinosinasa. E.- Región carboxiterminal

63 Expresion de egfr en tumores solidos Sitio primario De tumor % de expresión Cabeza y cuello Colorectal25-80 Pancreas21-50 Pulmón13-93 Esofago88 Riñón50-90 Próstata87 Vejiga20-75 Cervix-utero Ovario35-70 Mama14-91

64 Expresión de EGFR como pronóstico Linea negra gruesa, menor expresión Linea punteada, mayor expresión

65 E G F R Como blanco Terapéutico A.- Sobre expresado en tumores humanos como; mama, pulmón, glioblastoma, Cabeza y Cuello, vejiga, colon, ovario y próstata, B.- Altos niveles: pobre pronóstico. C.- Incremento receptor incremento de ligados. D.- Homología HER-2 y HER1

66 Clase de compuestonombreEstado de desarrollo mAbsIMC-C225fase III ABX-EGFfase II EMD-72000fase II TheraCIM-h-R3fase II mAb-806Preclinico Anticuerpo biespecíficoMDX-447fase II EGFR-TKLs QuinazolonasZD1839fase III OSI-774fase III CI-1033fase II EKB-569fase I PD fase I PiridopirimidinasPD seriesPreclinico PD Preclinico PirrolopirimidinasPKI-166fase I Otros compuestosGW /GW-2016fase I LFM-A12Preclinico vacuna Recombinante EGF-P64kfase II Antisentido oligonucleotidos AS-21preclinico Estrategias y su estado de desarrollo anti-EGFR

67 C225 CETUXIMAB A.- Anticuerpo quimérico humano-murino B.- Se une con mayor afinidad al receptor EGF que la versión murino C.- Inhibe la activación del receptor tirocinacinasa. D.- Bloquea a la célula en G1 E.- Aumento de la actividad p27 kipi (inhibidor de dependiente de cinasas ) con hipofosforilación de RB. F.- Inhibe VEGF G.- Bloquea producción MMP

68 C E T U X I M A B EFECTO ANTITUMOR A.- Arresto ciclo celular. B.- Inducción apoptosis C.- Inhibición Angiogenesis D.- Inhibición Invasión y Metástasis E.- Sinergiza efecto QT y RT

69 CETUXIMAB Y RADIOTERAPIA a)Repoblación celular después de RT puede ser por EGFR b)Sincronización de células en G1 y G2/M c)Puede bloquear procesos de reparación por vías diferentes a la QT d)Probablemente menos efectos secundarios cuando se combinen que con QT

70 No. de Pacientes Grupo de Tratamiento Sitio Primario TNM/StageRespuesta Clínica Duracion de Respuesta (meses) 11Base de lengua T3N1M0/IIICR6 21amigdalaT3N0M0/IIICR39+ 31amigdalaT2N2BM0/IVCR37+ 42Base de lengua T3N2BM0/IVCR33+ 52AmigdalaT3N0M0/IIICR28 62LaringeT4N1M0/IVCR3 73trigono Retromolar T4N2BM0/IVCR28+ 83LenguaT4N1M0/IVCR3 93HipofaringeT4N0M0/IVCR5+ 104amigdalaT2N2BM0/IVCR Piso de bocaT4N0M0/IVPR3 124AmigdalaT4N1M0/IVCR Paladar blando T2N2CM0/IVCR11 145amigdalaT3N1M0/IVCR LaringeT3N2CM0/IVPR21+ Respuesta Clínica y Duración

71 Evento1234Total No. Reacción alérgica t Astenia Calosfrios Fiebre Reacción sitio inyección Anorexia Diarrea Xerostomia Odinofagia t Nausea Vomito Mucositis Toxicidad cutanea fuera de campos Rt Toxicidad cutaneadentro campos Rt Artralgia Mialgia Parestesia Alopecia Conjuntivitis Anemia Leucopenia Trombocitopenia Creatinina Elevación fosfatasa alcalina Elevation AST Grado Eventos Adversos durante la Terapia

72 CETUXIMAB DROGAS QUE SINERGIZA A.- Cisplatino B.- Doxorrubicina C.- Paclitaxel D.- Topotecan E.- Gemcitabine F.- 5-Fluorouracilo

73 Depuración (ml/hr/kg) Nivel de dosis (mg/m2)

74 Dosis recomendadas 400 mg/m2 dosis de carga 250 mg/m2 dosis semanal Vida media 7 días Shin DM. Clin Can Res.7;

75 Toxicidad C-225 Rash

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81 No rash 14% 24% 71% % Grado 1Grado 2Grado 3 Porcentaje de Respuesta Parcial ( % pacientes )

82 Toxicidad C-225 Poiquinoliquia

83 C E T U X I M AB PRINCIPALES ENSAYOS CLINICOS A.- Cabeza y Cuello B.- Pulmón C.- Pancreas D.- Colón

84 EGFR EN CABEZA Y CUELLO A.- 80 – 90% expresa EGFR B.- Elevación TGF α x 69 veces C.- Her-2 positivo en un 20% D.- Pobre pronóstico

85 AutorPtsFasetratamientoRespuesta % Shin12ICddp + ctxmab 67 Baselga13IICddp + ctxmab refrac 69 Robert16IRT y ctxmab100 Burtness121IIICDDP+pla Vs CDDP+ctxm ab nm Herbst38IICddp + ctxmab refrac 21

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87 Cáncer de colon y EGFR a)Cáncer de colon expresa EGFR en 65-70% b)La expresión de EGFR conlleva pobre pronostico c)En enfermedad avanzada se expresa veces más EGFR d)Supervivencia menor en pacientes con fuertemente positivo EGFR ODwyer PJ. Sem Oncol. 29:5s;

88 AutorPtsTxEstudioResultado % Cuhningham Refractarios a)CTXamb + irino VS CTXmab III 17.9 RG. 9.9 RG. Saltz Refractarios CTXmab + irinoII17 RG Saltz Refractarios CTXmabII9 RP

89 % of Patients Abreviación : NR, no reportado Incluyendo dolor y dolor de espalda. 116Acne – like rash Dermatológico NR7Hiperglucemia NR6Hipocalemia 410Deshidratación Metabolico / nutricional 7-Anemia 2617Neutropenia / granulocitopenia 2820Leucopenia Hematológico 65Anorexia 126Vomito 179Nausea 3122Diarrea Digestivo 4*8dolor 129Astenia 169Abdominal Generales ( n = 304 )( n = 138 ) Irinotecan Sistema corporal IMC – C225 + Incidencia de toxicidad grado 3 y 4 con IMC-C225 más Irinotecan e Irinotecan solo en pacientes previamente tratados con cáncer de colon metastástasico.

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91 Superiority of Oxaliplatil1 and Fluorouracil-Leucovorin Compared With Either Therapy Alone in Patients With Progressive Colorectal Cancer After Irinotecan and Fluorouracil-Leucovorin: Interim Results of a Phase III Trial By Mace L. Rothenberg, Amit M. Oza, Robert H. Bigelow, Jordan D. Berlin, John L. Marshall, Ramesh K. Ramanathan, lowell L. Hart, Sunil Gupta, Carlos A. Garay, Brent G. Burger, Nathalie le Bail, and Daniel G. Haller Purpose: In North America, no eFfective therapy has been available for patients with progressive metastatic colorectal cancer after front-line treatment with irinotecan, bolus fluorouracil (FU), and leucovorin (IFL). Patients and Methods: Patients with metastatic colorectal cancer who progressed after IFL therapy were randomly as­signed to bolus and infusional FU and leucovorin (LV5FU2), single-agent oxaliplatin, or the combination (FOLFOX4). This planned interim analysis evaluated objective response rete (RR), time to tumor progression (TIP), and alleviation of tumor­related symptoms (TRS) in an initial cohort of patients. Resu/ts: Between November 2000 ami September 2001, 463 patients from 120 sites in North America were ran­domly assigned to treatment. FOLFOX4 proved superior to LV5FU2 in gIl measures of clinical eficacy. Objective RRs determined by an independent radioiogy peine! were 9.9% for FOLFOX4 versus 0% for LV5FU2 (Fisher's exact test, P <.0001). Median TIP was 4.6 months for FOLFOX4 versus 2.7 months for LV5FU2 (two-sided, stratified log-rank test, P <.0001). Relief of TRS occurred in 33% of patients treated with FOLFOX4 versus 12% of patients treated with LVFU2 c? test, P <.001). Single-agent oxaliplatin was not superior to LV5FU2 in any measure of efficacy. Patients treated with FOLFOX4 experienced a higher incidente of clinically signif. icant toxicities than patients treated with LV5FU2, but these toxicities were predictable and did not result in a higher rafe of treatment discontinuation or 60-day mortality rate. Conclusion: For patients with metastatic colorectal can­cer, second-line treatment with FOLFOX4 is superior to treatment with LVFU2 in terms of RR, TIP, and relief of TRS. J Clín Oncol 2003 by American Society of Ciinical Oncology.

92 TUMORES CON MEJORIA CLINICA DE TRATAMIENTO SISTEMICO Cáncer de mama:10% con quimioterapia adyuvante. Cáncer de mama:10% con quimioterapia adyuvante. CA CU: 12% con QT+RT. CA CU: 12% con QT+RT. Cáncer de C y C: 10% con QT+RT. Cáncer de C y C: 10% con QT+RT. Green JA. Lancet 358, Henderson C. Adjuvant therapy of breast cancer Pignon JP. Lancet Browman GP. Head Neck

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98 1RA. SEMANA DE ERBITUX, INPREGNACIÓN

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100 3RA. SEMANA DE ERBITUX, 2DA. SEMANA CON RT

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102 4TA. SEMANA DE ERBITUX, 3RA. SEMANA CON RT

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105 5TA. SEMANA DE ERBITUX, 4TA. SEMANA CON RT

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108 Molecular Treatment in Kidney Cancer New Molecular Targets in Kidney cancer: a)mTOR inhibitors (antibodies,small molecule) b)TK inhibitors (antibodies,small molecule) c)RAFpathway inhibtors d) Antiangiogenic therapies

109 mTOR characteristics: Serine threonine kinasa 290 kD Modulate progression G1-S phase PI-3K/AKT activate mTOR Rapair DNA

110 mTOR characteristics: Reagulatory Synthesis tRNA Actin organitation Protein degradation Membrane traffic Regulatory effects over cyclin D and c-myc

111 AKT and its differents signalings ways

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113 Inhibition start of transduction by 4E- BP1/PHAS with EIF- 4E

114 Rapamycin CCI – 779 RAD001 AP23573

115 Molecular Treatment in Kidney Cancer PR 7(13); SD 39(71) CR 1;PR 7: (7) SD:9( 25.7) PR:2(8 ) ORR: N(%) 5-25mg/m2 + IFNα 6MU/3d/w 25,75,250 mg/m2 daily x 5 every 2 weeks( mg/m2/d) mg/m2 weekly schedule I/II II I I Phase study Dutcher / Smith Atkins Hidalgo Raymon d Author Clinical trials with CCI pts>6 mo; 9 pts>12 mo 5.8m TTP/15m SV neutropenia, rash,throm- bocytopenia,hypocalce mia Mucositis, manic- depressive syndrome,acne- like,asthenia Toxicity/SV pts

116 Thalidomide Mechanism of action: A)Inhibition of angiogenic factors B)Inhibition of TNFα C)Stimulation cytotoxic T-cell proliferation D)Modulate expression of cell surface adhesion molecules E)Inhibition of nuclear factor-kappa B

117 IRESSA IDEAL 1 IDEAL 2 DOSIS = 250 MG INTACT 1 INTACT 2 NO BENEFICIO EN COMBINACION CON QT

118 IDEAL 1 (n=103) IDEAL 2 (n=102) TASA RESPUESTA OBJETIVA% MEDIANA DURACIÓN (MESES) 137 ENFERMEDAD ESTABLE % CONTROL DE ENFERMEDAD % MEDIANA CONTROL DE ENFERMEDAD (MESES)

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121 INTAC 2 PACLITAXEL 225 mg/m2 CARBOPLATINO 6 AUC GEFITINIB 500 mg/día 250mg/día placebo

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