Antígenos y su presentación a los linfocitos

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1 Antígenos y su presentación a los linfocitos

2 Concepto de antígenos Son aquellas moléculas capaces de unirse a un anticuerpo o al TCR. Inmunógenos: Son los antígenos capaces de desencadenar una respuesta inmune.

3 Propiedades de los antígenos (1)
Inmunogenicidad. Capacidad de inducir una RI especifica celular o humoral. 2. Antigenicidad. Capacidad de combinarse con un An o con el TCR. Una molécula inmunogénica también es antigénica pero lo invwerso no es verdad. Ej: Haptenos.

4 Propiedades de los antígenos(2)
3. Alergenicidad. Capacidad de inducir algún tipo de respuesta alérgica. 4. Tolerogenicidad. Capaz de inducir una falta de no respuesta específica en la rama celular o humoral.

5 Factores que contribuyen a la inmunogenicidad
Se dividen en: Factores intrínsecos. Factores extrínsecos.

6 Factores Intrínsecos Origen. Complejidad. Tamaño.
Características químicas. Carga eléctrica. Degradabilidad. Organización y repetitividad antigénica. Naturaleza del antígeno. Accesibilidad.

7 Factores Extrínsecos (1)
Concentración o dosis del antígeno. Vías de administración. Número de contactos con el antígeno. Administración de adyuvantes. Son sustancias que inyectadas conjuntamente con un Ag débil potencian la actividad inmunogénica de este. O sea son sustancias que intensifican inespecificamente la RI frente a un Ag.

8 Factores Extrínsecos(2)
Mecanismos de acción: Impiden la liberación brusca del Ag y permiten una liberación lenta y paulatina que prolonga durante varios días el estímulo antigénico o sea aumentan la persistencia del antígeno. Incrementando el tamaño efectivo del inmunógeno. Incrementando la dispersión del ag desde el lugar de inoculación hasta los OL.

9 Factores Extrínsecos(3)
4. Incrementando la actividad fagocítica de los macrófagos permitiendo la digestión del antígeno y una más adecuada presentación a los linfocitos o sea activando las CPA. 5. Estimulando la formación de granulomas.

10 Factores extrínsecos (4)
Clasificación: Aceitosos u oleosos (Adyuvante completo de Freund). De sales minerales: Sulfato doble de potasio, aluminio, fósforo o ALOH, So4Be, MgOH. c) De sustancias naturales: bacterias, hongos, parásitos, endotoxinas, extractos con fosfol;ípidos. d) Polímeros sintéticos. e) Liposomas.

11 Factores extrínsecos(5)
5. Factores genéticos del hospedero. 6. Edad y sexo del hospedero. 7. Estado nutricional del hospedero.

12 Estructura del antígeno (1)
Los Ag son estructuras tridimensionales con múltiples epítopos que pueden ser reconocidos por los LT y B. Epítopos: Zona donde el Ag se une al anticuerpo o al TCR., o sea zona donde reside la antigenicidad. Paratopo: Zona de la molécula de An que se une al epítopo.

13 Estructura del antígeno(2)
Los An son específicos para los epítopes del Ag, y no para el Ag en su conjunto. Un Ag puede tener varios An específicos. La presencia de múltiples determinantes idénticos en un Ag se conoce como poli o multivalencia.

14 Estructura del antígeno(3)
Epítopos reconocidos por los LB. Se unen a Ag solubles. La unión con el Ag es binaria ( Ag-An). No requiere moléculas del MHC. Los Ag que reconoce son: proteínas, lípidos y polisacáridos. Los epítopos reconocidos de las proteínas nativas consisten en varios aa hidrófilos de la superficie de las proteínas accesibles al An libre o al BCR.

15 Estructura del antígeno(4)
6. Los epítopos que reconoce pueden ser secuenciales ( serie de aa contiguos, no se afectan por la desnaturalización) y conformacionales ( serie de aa no contiguos pero que quedan yuxtapuestos en el espacio cuando la proteína está plegada, se afectan por la desnaturalización). 7. El procesamiento de estos Ag es extracelular. 8. Tamaño del epítopo es entre 6 – 20 aa. 9. Los epítopos están situados en regiones flexibles de la molécula.

16 Estructura del antígeno (5)
Epítopos reconocidos por los LT. No se une a Ag solubles. La unión con el Ag es terciaria ( TCR-Ag- MHC). Requiere moléculas del MHC. No reconoce Ag sino péptidos derivados de ellos. El epítopo está en la parte interna.

17 Estructura del antígeno(6)
6. Reconoce epítopos secuenciales. 7. El procesamiento del Ag es intracelular. 8. El tamaño del epítopo depende del tamaño del surco de unión al Ag de la molécula MHC. Si es MHC-I une péptidos de entre 8-11 aa. Si es MHC-II une péptidos de entre aa. 9. El Ag reconocido por estos linfocitos tiene 2 zonas de unión:

18 Estructura del antígeno(7)
a) Una para ligarse al TCR(epítopo). b) Otra para ligarse al MHC (agretopo).

19 Haptenos y moléculas portadoras
Son moléculas químicas generalmente proteínas de bajo peso molecular o moléculas químicas no proteicas incapaces de inducir una respuesta inmune por si solas, para hacerlo necesitan asociarse con otra molécula llamada portadora o carrier y la RI puede llevar a la producción simultánea de An contra el hapteno y contra la molécula portadora. Los haptenos reaccionan con los An pero no los engendran., son sustancias no inmunogénicas con especificidad antigénica. El complejo hapteno portador requiere la colaboración de los LB y T.

20 Reconocimiento del antígeno (1)
La fase de inducción de la RI se inicia con el reconocimiento del Ag durante el cual las células del SI contactan específicamente con los epítopos. Las moléculas que participan en este reconocimiento van a ser diferentes según se trate de LB o T. Los LB reconocen directamente el Ag mediante sus receptores. Los LT no reconocen directamente al Ag sino péptidos derivados de ellos y presentados por moléculas del MHC a través de su receptor.

21 Reconocimiento del antígeno(2)
Las moléculas del MHC-II presentan el Ag a los LTCD4+. Las moléculas del MHC-I presentan el Ag a los LTCD8+. El reconocimiento de si se interviene una molécula MHC- I ó II no depende del TCR sino de la molécula CD4+ o CD8+.

22 Reconocimiento del antígeno(3)
Los péptidos presentados por las moléculas MHC-I provienen en su mayoría de proteínas virales sintetizadas en su mayor parte por la célula ( intracelulares) que son procesadas en el proteosoma citosólico. Los péptidos presentados por las moléculas MHC-II provienen de proteínas extracelulares o sea son Ag externos generados en el proceso de fagocitosis.

23 Reconocimiento del antígeno (4)
3. Estos Ag son fagocitados por las CPA, los llevan al fagosoma y allí los procesan. Células presentadoras de antígenos de los LTCD4+: Estas células tienen 2 funciones importantes: a) Transformar Ag proteicos en péptidos y presentar estos péptidos unidos a las moléculas del MHC para su reconocimiento por los LTCD4+.

24 Células presentadoras de antígenos (1)
b) Proporcionar estímulos a los LT ( coestímulos) necesarios para el desarrollo completo de estos linfocitos. Estas CPA expresan de forma constitutiva MHC-II. Clasificación: CPA profesionales: Células dendríticas. Macrófagos. Linfocitos B

25 Células presentadoras de antígenos(2)
2. CPA no profesionales; Fibroblastos. Células endoteliales. Células epiteliales tímicas. Células epiteliales del tiroides. Células gliales. Células beta del páncreas. Ellas presentan el Ag a los LTh bajo el influjo de ciertas citosinas como el IFN gamma.

26 Células presentadoras de antigenos(3)
Células dendríticas (DC). Se originan tanto de líneas linfoides como mieloides. Se consideran las CPA más potentes conocidas, 1 sola DC puede activar hasta 3000 linfocitos. Constituyen una población residente menor en los epitelios superficiales y en la mayoría de los tejidos sólidos. Tienen diferentes nombres; a) Células en velo, se encuentran en la sangre en tránsito hacia la piel, mucosas y OLS.

27 Células presentadoras de antígenos(4)
b) Células interdigitadas : Son las que están en el bazo, g.l y timo en las zonas donde están los LT. c) Células de Langerhans que se encuentran en la piel. d) Células dendríticas sanguíneas.

28 Células presentadoras de antígenos(5)
Las DC tisulares son inmaduras y poseen numerosos receptores para LPS, mananos microbianos y porciones Fc de IgG y E, por lo tanto pueden capturar numeroso patógenos y complejos Ag-An. Cuando estas células reciben señales de infección o distress tisular que se producen cuando el antígeno contacta con los receptores semejantes a Toll localizados en su superficie o cuando estimulan otras células que expresan CD40L en su superficie., entonces estas DC secretan ciertas defensinas o liberan citosinas como: TNF-alfa,IL-1,GM-CSF que se unen a receptores en estas células inmaduras y transmiten señales para su maduración.

29 Células presentadoras de antígenos (6)
Una vez que la DC ha madurado se carga de complejos Ag-MHC y se traslada a las zonas ricas en LT de los tejidos linfoides donde producen IL-12, B7.1, B7.2, ICAM-1, LFA-3. Los LT van a migrar hacia las DC y allí van a encontrar alta densidad de complejos Ag-MHC y proteínas coestimuladoras que van a proceder a su activación.

30 Células presentadoras de antígenos (7)
Capturar y procesar patógenos extrayendo de ellos los péptidos más inmnuogénicos para presentarlos a los linfocitos. Activar a los LT. Actuar en los mecanismos de inmunidad innata y adquirida. Participan en el desarrollo de algunos tipos de tolerancia a moléculas propias. Fagocitan cuerpos apoptóticos. Activan células NK.

31 Receptores Toll Estos receptores se encuentran en las CPA donde participan en el reconocimiento de estructuras moleculares asociadas a patógenos (PAMP) como hongos, levaduras, bacterias y parásitos. Este reconocimiento lleva a una rápida producción de citosinas y quimioquinas que proporciona una respuesta adaptativa duradera al patógeno. Son receptores de señalización. Se encuentran en DC, mastocitos, PMNN, NK, LT reg, LB, fibroblastos, adipocitos y epitelios.

32 Células presentadoras de antígenos (8)
Macrófagos. Se encuentran distribuidos en tejidos linfoides y no linfoides. Poseen múltiples receptores de amplio espectro que los capacitan para capturar una gama extensa de patógenos, pero su afinidad por sus ligandos es baja, por lo que muchos organismos no opsonizados se acumulan en concentraciones relativamente altas para después ser presentados a los LT.

33 Células presentadoras de antígenos(9)
Para llevar a cabo sus funciones necesitan ser activados por el IFN gamma producido por los LT, además porIL-1, 2, 4, TNF, GM-CSF, M-CSF y por productos microbianos. Los macrófagos activados no presentan actividad de proliferación. Ellos poseen receptor Fc por lo que son muy eficaces para capturar Ag opsonizados por An y por lo tanto pueden desempeñar una función relevante en el procesamiento de Ag durante RI secundarias.

34 Células presentadoras de antígenos (10)
Fagocitan Ag de gran tamaño y desempeñan un importante papel en la presentación de Ag derivados de bacterias y parásitos. Poseen sistemas bactericidas oxígeno dependientes y mecanismos de formación de NO que es tóxico para las bacterias y células tumorales. También poseen hidrolasas ácidas y peroxidasas.

35 Células presentadoras de antígenos (11)
Funciones: Produce inflamación y fiebre. El TNF alfa y la IL-1 son pirógenos endógenos y las PG, factores del complemento y de coagulación intervienen en el mecanismo de la inflamación. 2. Activación linfocitaria. 3. Reorganización de tejidos: Elastasa, colagenasa, hialuronidasa, factor estimulante de fibroblastos, factor de angiogénesis, Il-1, TNF.

36 Células presentadoras de antígenos (12)
4. Daños hísticos a través de hidrolasas ácidas, peróxido de hidrógeno, radical siperóxido. 5.Actividad microbicida que puede ser dependiente o independiente del oxígeno. 6. Actividad tumoricida( factores citotóxicos, peróxido de hidrógeno, proteasas, NO, TNF alfa). 7. Actividad citotóxica dependiente de Ac.

37 Células presentadoras de antígenos (13)
Linfocitos B. Pueden reconocer directamente los Ag poliméricos e iniciar de inmediato la producción de IgM. También pueden reconocer Ag solubles que degrada , extrae los péptidos y se los presenta a los LT y los estimula comenzando a producir citoquinas que estimulan a su vez al LB a diferenciarse en células plasmáticas productoras de An. Los LB expresan B7.1 y 2 que son coestimuladoras de los LT vírgenes y IL-6, TNF alfa que aumentan la eficiencia de activación de los LTh. Células presentadoras de antígenos a los LT CD8+. Puede ser cualquier célula nucleada.

38 Formas especializadas de presentación del antígeno
IFN gamma induce expresión de moléculas MHC-II para que temporalmente funcionen como CPA. CD1 presenta Ag que son generalmente lípidos y glucolípidos.

39 Inmunoglobulinas o Anticuerpos
Las Igs son glucoprote;inas producidas por las células plasmáticas derivadas de los LB y que tienen la caracteristíca de reaccionar específicamente con determinado Ag. Representan entre un 10 – 20% de las proteínas totales del plasma. En condiciones normales su producción ocurre principalmente en MO y centros germinales de los folículos linfoides, no hay producción de An en el timo.

40 Inmunoglobulinas (2) En condiciones normales un adulto sintetiza de 2 – 4 gramos diarios de An de los cuales las 2/3 partes son de IgA y ctaboliza una cantidad igual. Parte del catabolismo de las Ig se hace a través del SER del hígado, pero también por la saliva, calostro, leche y secreciones del tractus respiratorio. Composición; 82-96% de proteínas y de 4-18% de carbohidratos.

41 Inmunoglobulinas (3) Estructura:
La parte proteica está formada por 4 cadenas ( tetrapéptido) 2 ligeras (L) y 2 pesadas (H). Las cadenas L tienen 220 aa y están unidas a las pesadas por un puente disulfuro formando una especie de pinza encargada de atrapar al Ag, ellas pueden se kappa o lamda, las kappa son las que predominan en el hombre. Las cadenas H están unidas entre sí por puentes disulfuros. Tanto las cadenas L como las H tienen una porión variable (V) y una porción constante ( C).

42 Inmunoglobulinas (4) 5. La porción V recibe este nombre porque cambia la secuencia de aa de un An a otro y es idéntica en todas las moléculas de An destinadas a reaccionar con determinado Ag. La especificidad de la molécula de An está dada por estas porciones o segmentos. Ella reconoce un número ilimitado de Ag.

43 Inmunoglobulinas (5) 6. La porción C presenta prácticamente la misma secuencia de aa en todos los An de una misma clase. No participan en el reconocimiento antigénico. La porción C de las cadenas H son las responsables de las funciones efectoras de las Igs y también determinan la distribución tisular de las moléculas de Igs. Ella se fija a las membranas celulares. La porción C de las cadenas L no participa en las funciones efectoras y no se fija a las membranas celulares.

44 Inmunoglobulinas (6) 7. Las cadenas L gracias a puentes disulfuros forman 2 asas que las dividen en 2 segmentos o dominios uno V y otro C. 8. Las cadenas pesadas tienen 1 dominio V y 3 ó 4 constantes. IgG, D y A tienen 1 dominio V y 3 C. IgM , E tienen 1 dominio V y 4 C.

45 Inmunoglobulinas (7) Segmentos variables ( VL y VH).
Poseen 3 regiones hipervariables ,segmentos calientes o CDR ( regiones determinantes de complementariedad) de aproximadamente 10 aa. Entre estos segmentos hipervariables se intercalan segmentos constantes llamados FR que pueden ser L o H. En los segmentos V de las cadenas L y H está el fragmento Fab que contiene los sitios de unión al Ag. Elos se unen directamente al Ag por asociaciones no covalentes como puentes de H2, fuerzas de van der Walls y fuerzas electrostáticas. Las Igs expresadas por una determinada célula B madura tienen el mismo par VH/VL.

46 Inmunoglobulinas (8) Segmentos CL y CH1.
Su función es estabilizar la estructura terciaria y cuaternaria de la molécula para hacer más estable la reacción de los segmentos V con el Ag. Región Gozne o Bisagra. Se encuentra entre CH1 y CH2. Su función es permitir la movilidad a los 2 segmentos de la cadena H a los cuales están unidos las cadenas L y facilitar que puedan unirse a 2 terminaciones antigénicas aunque estén separadas. Le da flexibilidad a la molécula. En esta región está el fragmento Fab.

47 Inmunoglobulinas (9) El número de puentes disulfuro dentro de esta región va a variar en cada subclase de Ig. Es una región muy vulnerable a enzimas. El fragmento Fc o fragmento cristalizable está constituido por los dominios CH2, CH3, CH4. El interactúa con el complemento. Segmento CH2 Funciones: Activar el complemento por la via clásica. Facilitar la fagocitosis de las moléculas de An por las células del SRE del hígado a través de la remoción de las terminaciones de ácido siálico de las cadenas laterales de CHO. Por lo tanto este segmento interviene en el control homeostático de las Igs.

48 Inmunoglobulinas (10) Segmento CH3.
Su función es servir como opsonina. Segmento CH4. Solo está presente en la IgM y E. Funciones: Fijación de la IgE a los mastocitos que tienen receptores para este segmento. En la IgM participa en la activación del complemento y en la unión a los receptores Fc de los macrófagos.

49 Inmunoglobulinas (11) Clases de inmunoglobulinas:
Hay 5 clases o isotipos: A, D, E. G, M. Cada clase tiene su propia cadena pesada; Alfa para la A. Delta para la D. Epsilón para la E. Gamma para la G. Mu para la M.

50 Inmunoglobulinas (12) Subclases de Igs.
Hay 4 para la IgG ( 1, 2, 3 , 4) y se diferencian por el número y ubicación de puentes disulfuros a nivel del gozne, cada una de ellas tiene una acción específica en relación con el complemento. La IgA tiene 2 ( 1, 2) que se diferencian por la rapidez con que son catabolizadas. La IgM también tiene 2 ( 1, 2).

51 Inmunoglobulinas (13) Isotipos de inmunoglobulinas.
Son todos los determinantes antigénicos de una Ig que se encuentran en todos los individuos de una misma especie. El isotipo de una Ig reside en la fracción constante de sus cadenas pesadas. Estos determinantes antigénicos reciben el nombre de determinantes isotípicos. El isotipo determina la función efectora de la Ig.

52 Inmunoglobulinas (14) Cambio de isotipo o clase.
La primer clase de An que se produce es la IgM y posteriormente ocurre un cambio de clase y se generan IgG, A, D y E. Para que ocurra este cambio de clase son necesarias citoquinas producidas por los LTh1 y 2 como la IL-4, IFN, TGF y la interacción del CD40 de los LB con su ligando el CD 40 L .

53 Inmunoglobulinas (15) Alotipos:
Son los determinantes antigénicos de una clase o subclase de Ig que se encuentra en algunos individuos de una especie dada y cuyo patrón de segregación sigue las leyes de Mendel. Idiotopos: Cada uno de los determinantes antigénicos de un An en particular. Idiotipos; Conjunto completo de determinantes antigénicos (idiotopos) que se encuentran en la región V del TCr, BCR e Ig. O sea el idiotipo reside en la región V de las cadenas L y H, y los anticuerpos antiidiotipo se dirigen contra la región V de las cadenas L y H.

54 Receptores para inmunoglobulinas(1)
Las células participantes en la respuesta inmune van a tener receptores para la región Fc de los An ( FcR). Varias de las funciones de los An se cumplen por medio de la interacción con células que presentan en su membrana receptores para diferentes clases y subclases de Igs. Dentro de estos receptores tenemos:

55 Receptores para inmunoglobulinas (2)
CD64 o Fc gamma IR Tiene una alta afinidad por la Igg monomé- rica y agregada 9 en inmunocomplejos). Está presente en monocitos y algo menos en macrófagos sin estimular. Interviene en la citotoxicidad celular depen diente de An (ADCC).

56 Receptores para inmunoglobulinas (3)
2. CD32 ( Fc gamma RII). Tiene baja afinidad por la IgG, no une IgG monomérica pero es efectivo para captar inmunocomplejos ( IgG agregada). Lo encontramos en los monocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos células B y plaquetas. Los LB que tienen este receptor presentan una isoforma Fc gamma RIIB que cuando se une a inmunocomplejos propvoca la regulación negativa de estos Lb sobre la capacidad de producción de An.

57 Receptores (4) 3. CD16 (FC gamma RIII) Tiene baja afinidad por la IgG. Lo encontramos en los macrófagos, NK, neutrófilos y eosinófilos. Es responsable del mecanismo ADCC de las NK y de la eliminación de inmunocomplejos por macrófagos.

58 Receptores(5) 4. Fc epsilón RI Se encuentra en los mastocitos y provoca la desgranulación de ellos cuando se unen a la IgE iniciando la reacción de hipersensibilidad tipo I. 5. Fc epsilón R II. No pertenece a la familia de las Igs. Tiene Una baja afinidad hacia la IgE. Está presente en células inflamatorias y LB.

59 Superfamilia de las Igs
Son aquellas proteínas que tienen en su estructura dominios únicos o múltiples similares a los de las Igs. Ejemplos: TCR CD3,2,4, 8, 7 1, 5 19, 22, 31, 33, 48, 56. MHC-I y II Cadenas alfa y beta del BCR. KIR ( receptores inhibidores asesinos0 de los LT NK. Receptores de complemento ( CD35, 21). Proteínas de adhesión: VCAM-1, ICAM-1, ICAM-2, LFA-3, PDGF ( factor de crecimiento derivado de plaquetas).

60 Funciones de las Igs. Localizar y fijarse a un Ag para inmovilizarlo o aglutinarlo. Esto lo realiza la fracción Fab. 2. Desencadenar una serie de reacciones biológicas encaminadas a destruirlos: Inmovilización. Neutralización. Activación de la fagocitosis.

61 Funciones de las Igs (2) d) Activación del complemento. e) Protección del feto y del niño lactante. f) Incremento de la quimiotaxis por activación del complemento con la liberación de C5a. h) Facilitar que ciertas células ejerzan funciones citotóxicas.

62 Aspectos d la unión del Ag al An
Los sitios de unión al Ag en la mayoría de los An son superficies planas que aceptan epítopos conformacionales y secuenciales. El reconocimiento del Ag por el An implica una unión reversible no covalente donde intervienen diversos tipos de enlaces como: fuerzas de Van der waals, puentes de hidrógeno, fuerzas electrostáticas,también intervienen interacciones hidrofóbicas, ph, temperatura y la valencia.

63 Aspectos de la unión del antígeno al An (2)
3. Afinidad: Fuerza de enlace entre el único sitio de combinación de un An y un epítopo de un Ag. A mayor afinidad menor concentración del Ag para ocupar los sitios de unión. Maduración de la afinidad es el aumento de la afinidad a medida que se desarrolla la respuesta humoral. 4. Avidez: Fuerza de unión del An al Ag de todos los sitios a todos los epítopos disponibles. Esta fuerza total se llama avidez.

64 Aspectos de la unión del Ag al An (3)
5. Especificidad: Los an presentan una notable especificdad por los Ag y son capaces de detectar pequeñas diferencias en la estructura química. 6. Diversidad: Existen gran número de An que se unen a diferentes Ag.

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