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Programa InForMed 2006-2007 Programa de Información y Formación Médica Continuada Para el uso racional del medicamento.

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1 Programa InForMed Programa de Información y Formación Médica Continuada Para el uso racional del medicamento

2 Jesús Alarcón Company - Oncologia Mèdica - HUSD
CÀNCER DE MAMA A PREMENOPÀUSIA, TERÀPIA HORMONAL ADJUVANT Jesús Alarcón Company - Oncologia Mèdica - HUSD

3 INTRODUCCIÓ Propòsit: Eliminar / retrassar aparició de micrometàstasi → disseminació després de tractament local Evidència de benefici amb hormona Qüestions: HT sola / amb QT ? Tipus d’HT ?

4 RESSENYA HISTÒRICA S XIX, Beatson: Regressió de Ca avançat amb ooforectomia Evidència d’hormonodependència 1950s: Ablació ovàrica (Qx ò RT) = standard a ca metastàtic i a ca precoç d’alt risc poscirurgia Substitució gradual per HT farmacològica (TMX, LHRHa, IA)

5 TAMOXIFENO Inhibició competitiva del receptor d’estrògen
Agonista estrogènic parcial Prevenció de desmineralització Efectes tromboembòlics Càncer d’endometri

6

7 EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group), Anàlisi 2005
TAMOXIFENO 5ª vs. NO TTO (RE+) 12% reducció absoluta de risc anual de recaiguda (33% vs 45%; RRR 0,41) Impacte en recurrència major als 1ers 5a 9% RAR anual de mort (26 VS 35%; RRR 0,34) Benefici absolut major a N+ Reducció del risc anual de Ca contralateral RE+ (RRR 0,39)

8 IBCSG 13-93 (JCO 2006) 1296 premenopàusiques N+
QT amb antraciclines +/- TMX 5 a Mitjana seguiment 7 a Cohort RE+: SLE: HR 0,59 (95% CI 0,46 - 0,75) Benefici si amenorrea posQT independent de l’ús de TMX

9 DURACIÓ DE TMX Standard: 5 anys NSABP, Scottish (N-): ECOG (N+):
Pitjor amb > 5 anys Risc Ca endometri x2 si > 5anys ECOG (N+): RE+: Millor SLE si > 5 a tendència  Sv ATLAS, ATOM: TMX 5 a vs 10 a (en curs)

10 SEQÜÈNCIA AMB QT INT 100 1447 posmenopàusiques
TMX vs CAF+TMX vs CAF→ TMX Avantatge SLE a seqüencial

11 RT concurrent vs seqüencial: NO DIFERÈNCIES
SEQÜÈNCIA AMB RT INT 102 (4400 N-) Altres 2 petits estudis (500 i 278 pacients) RT concurrent vs seqüencial: NO DIFERÈNCIES

12 TMX 20mg/dia 5 any seqüencial a QT
STANDARD en adjuvància per Ca mama precoç RE+ a pacients premenopàusiques

13 SUPRESSIÓ FUNCIÓ OVÀRICA
EBCTCG (revisió 1996) 4900 pacients 15 Assajos randomitzats Anàlisi principal < 50 a RE+/desconeguts: SFO vs No tct 13% ↓ recurrència a 15 a 10% ↓ mort per Ca 15 a QT +/- SFO no diferències

14 Mecanismo de acción de GOSERELINA
‘Zoladex’ — reducción del número de receptores de LHRH Estrógenos Progesterona Hipófisis LHRH (hipotálamo) The normal stimulus for the release of gonadotrophins, follicle stimulating hormone (FSH) and luteinising hormone (LH), from the pituitary gland is pulsatile secretion of LHRH by the hypothalamus In the premenopausal female, LH induces the secretion of oestrogens from the ovary, the most important of which is oestradiol ‘Zoladex’ acts on the hypothalamic-pituitary axis by a process known as ‘receptor downregulation’ Gonadotropinas (FSH + LH) Ovario

15 ‘Zoladex’ 3,6 mg como tratamiento adyuvante Justificación (2) ‘Zoladex’ 3,6 mg consigue una “ablación ovárica” médica Efecto de ‘Zoladex’ 3,6 mg sobre los niveles de LH y estradiol ‘Zoladex’ 3,6 mg depot 1 2 3 4 5 6 7 8 12 16 20 35 30 25 15 10 LH (mU/ml) Tiempo (semanas) (n=7) Estradiol (pg/ml) ‘Zoladex’ 3,6 mg depot 1 2 3 4 5 6 300 250 200 150 100 50 7 8 12 16 20 Tiempo (semanas) (n=7) When ‘Zoladex’ 3.6 mg was administered chronically to female volunteers (n=7), its action on the pituitary gland resulted in a reduction in LH and oestradiol levels The reduction in LH production achieved suppression of oestradiol to levels comparable to those seen in postmenopausal women LH = Hormona luteinizante West CP, et al. Clin Endocrinol 1987; 26: 213–20

16 ‘Zoladex’ 3.6 mg como tratamiento adyuvante en mujeres premenopáusicas con ca. mama temprano
CMF 6 ciclos ‘Zoladex’ 2 años Cirugía ZEBRA 28021 Ensayos clínicos en adyuvancia CMF 6 ciclos ‘Zoladex’ 3 años + tamoxifeno 5 años Cirugía ABCSG AC054 Cirugía ‘Zoladex’ + tamoxifeno (ambos 2 años) Ningún tratamiento ‘Zoladex’ 2 años Tamoxifeno 2 años Tratamiento estándar ZIPP (Análisis combinado)2 CMF 6 ciclos Supresión ovárica (‘Zoladex’ 2 años; irradiación; cirugía) + tamoxifeno 5 años Cirugía GROCTA 025 Cirugía CAF 6 ciclos ‘Zoladex’ 5 años ‘Zoladex’ + tamoxifeno 5 años ECOG/SWOG INT-01013 Several large clinical trials, involving more than 8,000 patients, have been conducted to investigate the use of ‘Zoladex’ 3.6 mg as adjuvant therapy These trials have studied ‘Zoladex’ y cols. mg, with or without tamoxifen, as an alternative to chemotherapy or in addition to standard adjuvant treatment ‘Zoladex’ 2 años CMF 6 cycles Cirugía CMF 6 ciclos Ningún tratamiento (brazo cerrado en 1992) IBCSG VIII6 ‘Zoladex’ 18 meses CMF = ciclofosfamida + metotrexato+ 5-fluorouracilo; CAF = ciclofosfamida + adriamicina + 5-fluorouracilo; Tratamiento estándar = ± radioterapia, ± quimioterapia citotóxica 1. Jonat W, Kaufmann M, Sauerbrei W, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4628– Baum M, Houghton J, Odling-Smee W, et al. Breast 2001; 10 (Suppl 1): S32–3, Abstr P Davidson NE, O’Neill A, Vukov A, et al. Breast 1999; 8: 232–3, Abstr Jakesz R, Hausmaninger H, Kubista E, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4621–7 5. Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D, et al. J Clin Oncol 2000; 18: 2718– Castiglione-Gertsch M, O’Neill A, Gelber RD, et al. Proc ASCO 2002; 21: 38a, Abstr 149

17 SFO vs NO SFO

18 Zoladex’ 3,6 mg en pacientes premenopáusicas ZIPP análisis combinado
‘Zoladex’ 3,6 mg / 28 días durante 2 años Tamoxifeno 20–40 mg/ día durante 2 años Tratamiento estándar Aleatorización 1:1:1:1 Cirugía . ‘Zoladex’ 3,6 mg / 28 días + tamoxifeno 20–40 mg/ día durante 2 años No más tratamiento Emerging data on tamoxifen during the progress of this study resulted in some centres deciding to give tamoxifen electively, whilst continuing with the ‘Zoladex’ 3.6 mg randomisation Ensayos aleatorizados, de cuatro grupos cooperativos, con un protocolo común; pacientes elegibles Enfermedad con ganglios +vos o ganglios –vos (estadio I ó II); no hubo exclusión basada en el estado del RE Tratamiento estándar = ± radioterapia ± quimioterapia Baum M, et al. Proc ASCO 2001; 20: 27a, Abstr 103 Baum M, et al. Breast 2001; 10 (Suppl 1): S32–S33, Abstr P64

19 ZIPP: Resultados (1) Goserelina vs no goserelina
Hubo una mejoría significativa en la SLE (HR = 0,80 [IC del 95% 0,70–0,92]; p < 0,001) Hubo una mejoría significativa en la supervivencia global (HR = 0,82 [IC del 95% 0,67–0,99]; p = 0,04) Hubo una reducción de la incidencia significativa del cáncer de mama contralateral (HR = 0,60 [IC del 95% 0,35–1,00]; p = 0,05) The results of the ZIPP analysis show that the addition of ‘Zoladex’ 3.6 mg to standard adjuvant therapy (which may include ± radiotherapy ± chemotherapy ± tamoxifen) provides a significant benefit in terms of disease-free survival and overall survival to premenopausal women with early breast cancer Baum M, et al. Proc ASCO 2001; 20: 27a, Abstr 103 Baum M, et al. Breast 2001; 10 (Suppl 1): S32–3, Abstr P64 Houghton J, et al. Proc ASCO 2000; 19: 93a, Abstr 359 Baum M. Breast Cancer Res Treat 1999; 57: 30, Abstr 24

20 ZIPP: Resultados Se observó un efecto beneficioso en las pacientes que recibieron también tamoxifeno o quimioterapia adyuvante previa, aunque el tamaño del beneficio fue menor en estos subgrupos Las pacientes con RE+ tenían más probabilidad de beneficarse que aquellas cuyos tumores tenían RE– o desconocidos Los análisis de subgrupos sugerían que ‘Zoladex’ 3,6 mg tuvo su mayor efecto en las pacientes con RE+ que no recibieron quimioterapia Baum M, et al. Proc ASCO 2001; 20: 27a, Abstr 103 Baum M, et al. Breast 2001; 10 (Suppl 1): S32–3, Abstr P64 Houghton J, et al. Proc ASCO 2000; 19: 93a, Abstr 359 Baum M. Breast Cancer Res Treat 1999; 57: 30, Abstr 24

21 SFO = milloria significativa de SLE i SG a < 50 a

22 SFO vs QT

23 ZEBRA: Diseño del ensayo
Cirugía ± radioterapia Pacientes pre-/perimenopáusicas con cáncer de mama temprano con N+, 50 años de edad Aleatorizadas 1:1 (abierto, multicéntrico) ‘Zoladex’ 3.6 mg cada 28 días durante 2 años CMF 6 ´ ciclos de 28 días Seguimiento ZEBRA = ‘Zoladex’ 3.6 mg Early Breast Cancer Research Association The CMF regimen was: cyclophosphamide (500 mg/m2, given i.v. on days 1 and 8, or 100 mg/m2, given orally on days 1 to 14) methotrexate (40 mg/m2, given i.v. on days 1 and 8) 5-fluorouracil (600 mg/m2, given i.v. on days 1 and 8) Of those patients who received CMF, 83% had i.v. and 17% had oral cyclophosphamide Recidiva tumoral Muerte Muerte

24 ZEBRA: Objetivos del ensayo
‘Zoladex’ 3,6 mg frente a CMF Comparar la supervivencia libre de enfermedad (SLE) Comparar la supervivencia global Comparar los efectos secundarios 1.640 pacientes entraron en el ensayo (‘Zoladex’ 3,6 mg, n = 817; CMF, n = 823)

25 ZEBRA: Características de las pacientes y de la enfermedad (1)
‘Zoladex’ 3,6 mg (n=797) CMF (n=817) Mediana de edad (años) <40 (%) 44,0 25,4 44,0 24,2 Peso medio (kg) 65,5 66,0 Estado menstrual* (%) Menstruación normal 83,6 87,0 Histerectomía 8,5 4,9 Baseline demographic and primary tumour characteristics were well balanced between the two treatment groups The majority of patients who entered the trial were menstruating regularly and 74% had ER+ disease Estado de RE (%) Negativo 18,1 19,6 Positivo 74,2 73,2 Desconocido o ausente 7,8 7,2 * Pacientes restantes: con menorragia, oligomenorrea, amenorrea o de estado desconocido Jonat W, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4628–35

26 ZEBRA: Características de las pacientes y de la enfermedad (2)
‘Zoladex’ 3,6 mg (n=797) CMF (n=817) Número de ganglios positivos (%) Ausentes o no especificados 3,2 3,5 10 24,7 25,7 4–9 71,0 69,8 1–3 1,0 1,1 24,0 22,3 Mastectomía + radioterapia 45,2 1,0 45,8 1,9 Conservación de la mama + RT Conservación de la mama solo Cirugía/radioterapia (%) 29,9 30,0 Mastectomía sola The majority of patients had 1 to 3 nodes and almost half had undergone breast conservation and radiotherapy Jonat W, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4628–35

27 ZEBRA: Resultados de eficacia — SLE
Dentro del análisis estadístico de los datos, se observó una relación muy significativa del tratamiento con el estado de los RE (p = 0,0016) Por tanto, para extraer conclusiones significativas, se tuvieron que examinar por separado los resultados en los grupos de RE+ y RE– Jonat W, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4628–35

28 ZEBRA: Resultados de eficacia — SLE
x I I n=1.189 x RE– I n=304 Global x I I n=1.614 X is the hazard ratio (HR). An HR <1.00 favours 'Zoladex' 3.6 mg. An HR >1.00 favours CMF ├───┤ are the 95% confidence limits In ER+patients, 'Zoladex' 3.6 mg was equivalent to CMF with respect to DFS In ER- patients, CMF was superior to 'Zoladex' 3.6 mg with respect to DFS 0,80 1,00 1,25 Prueba de interacción, p = 0,0016 Región de equivalencia Jonat W, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4628–35

29 ZEBRA: Resultados de eficacia — SLE
En las pacientes con RE+ (74%), ‘Zoladex’ 3,6 mg fue equivalente a CMF en SLE (HR = 1,01; IC del 95% 0,84–1,20; p = 0,94) En las pacientes con RE– (19%), CMF fue superior a ‘Zoladex’ 3,6 mg en SLE (HR = 1,76; IC del 95% 1,27– 2,44; p = 0,0006) Jonat W, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4628–35

30 ZEBRA: Curva de Kaplan–Meier de la SLE en pacientes con RE+
‘Zoladex’ 3,6 mg CMF 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Supervivencia libre de enfermedad (años) Porcentaje pacientes vivas y libres de enfermedad Número de acontecimientos: RE+ (n = 1.189) 487 The Kaplan–Meier DFS curves show a consistent effect up to 9 years (median follow-up 6 years) Jonat W, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4628–35

31 ZEBRA: Resultados de eficacia — Supervivencia global
Número de muertes HR IC del 95% Valor de p RE+ 225 0,99 0,76–1,28 0,92 (n=1,189) RE– Analyses of overall survival reflected the results seen for DFS, although the confidence intervals were wider as a result of the reduced maturity of the overall survival data In ER+ patients, there is a trend towards equivalence for ‘Zoladex’ 3.6 mg and CMF with respect to overall survival In ER– patients, CMF was superior to ‘Zoladex’ 3.6 mg with respect to overall survival 104 1,77 1,19–2,63 0,0043 (n=304) Si HR <1,00 a favor de ‘Zoladex’ 3,6 mg Jonat W, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4628–35

32 ZEBRA: Resultados de eficacia actualizados
Los datos presentados en las diapositivas previas se obtuvieron en el primer análisis y principal del ensayo ZEBRA que se realizó cuando se hubo alcanzado un número preespecificado de acontecimientos (684), con una mediana de seguimiento de 6 años Se ha comunicado un análisis actualizado, con una mediana de seguimiento de 7,3 años La actualización es una confirmación de los resultados originales

33 ZEBRA: Resultados actualizados de eficacia SLE
En las pacientes con tumores RE+ (74%), ‘Zoladex’ 3,6 mg siguió siendo equivalente a CMF en SLE (281 vs 269 acontecimientos; HR = 1,05; IC del 95% 0,88–1,24; p = 0,597) En las pacientes con tumores RE– (19%), ‘Zoladex’ 3,6 mg fue inferior a CMF en SLE (89 vs 66 acontecimientos; HR = 1,83; IC del 95%, 1,33–2,52; p = 0,0001) Namer M, et al. Ann Oncol 2002: 13 (Suppl 5): 38, Abstr 135P and poster

34 ZEBRA: Resultados actualizados de eficacia Supervivencia global (1)
En las pacientes con tumores RE+ (74%), ‘Zoladex’ 3,6 mg no mostró inferioridad frente a CMF en supervivencia global (148 vs 154 muertes; HR = 0,94; IC del 95% 0,75–1,18; p = 0,622) En las pacientes con tumores RE–, ‘Zoladex’ 3,6 mg fue inferior a CMF en supervivencia global (66 vs 47 muertes; HR = 1,64; IC del 95%, 1,13–2,39; p = 0,009) Namer M, et al. Ann Oncol 2002: 13 (Suppl 5): 38, Abstr 135P and poster

35 ZEBRA: Resultados actualizados de eficacia Supervivencia global (2)
x I I Primer análisis (mediana de seguimiento de 6 años) x I I Análisis actualizado (mediana de seguimiento de 7,3 años) X is the Hazard Ratio (HR). An HR<1.00 favours ‘Zoladex’ 3.6 mg In the first analysis of the overall survival data, the HR, 95% CI and p value for ‘Zoladex’ 3.6 mg vs. CMF were HR=0.99; 95% CI 0.76–1.28; p=0.92 These data showed a trend towards equivalence for ‘Zoladex’ 3.6 mg and CMF The corresponding data from the updated analysis were HR=0.94; 95% CI 0.75–1.18; p= The fact that the upper boundary of the 95% CI on the HR is below 1.25, demonstrates that ‘Zoladex’ 3.6 mg is not inferior to CMF for overall survival Hazard ratio 0,80 1,00 1,25 Región de equivalencia ‘Zoladex’ 3,6 mg mejor CMF mejor Jonat W, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4628–35 Namer M, et al. Ann Oncol 2002: 13 (Suppl 5): 38, Abstr 135P and poster

36 ZEBRA: Efecto del tratamiento sobre la tasa de amenorrea (1)
Tiempo después de la entrada (años) 100 Porcentaje de amenorreicas 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1 2 3 4 5 6 7 8 ‘Zoladex’ 3,6 mg CMF ‘Zoladex’ 3.6 mg induced amenorrhoea in more than 95% of patients whilst on treatment. However, menses returned in the majority of women when treatment ended CMF induced amenorrhoea in more than 60% of patients whilst on treatment. This amenorrhoea appeared to be permanent in almost all cases Jonat W, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4628–35

37 ZEBRA: Efecto del tratamiento sobre la tasa de amenorrea (2)
Sólo el 22,6% de las pacientes que recibieron ‘Zoladex’ 3,6 mg siguieron amenorreicas 1 año después de terminar el tratamiento Un análisis posterior de las pacientes con ‘Zoladex’ 3,6 mg por edad demostró que más del 90% de las pacientes <40 años a su entrada en el estudio, volvieron a menstruar 1 año después de terminar el tratamiento Jonat W, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4628–35

38 ZEBRA: Incidencia de efectos conocidos (todos los grados de la OMS)
Efecto conocido (%) 24 semanas (fin del CMF) 2 años (fin de ‘Zoladex’ 3,6 mg) 3 años (sin tratamiento) ‘Zoladex’ 3,6 mg CMF ‘Zoladex’ 3,6 mg CMF ‘Zoladex’ 3,6 mg CMF Náuseas/vómitos 5,4 57,9 3,8 2,3 3,7 2,4 Alopecia 3,6 44,9 3,4 2,8 2,4 1,6 Infección 4,9 13,4 1,5 3,0 3,5 3,0 Sequedad vaginal Side effects were as expected. After 24 weeks of treatment, typical side effects of chemotherapy (e.g. alopecia, nausea/vomiting and infection) were all substantially higher with CMF Menopausal symptoms (e.g. vaginal dryness and hot flushes) were initially lower with CMF, but remained virtually unchanged after treatment, whereas on cessation of ‘Zoladex’ 3.6 mg, the incidence of these effects was markedly reduced 25,6 15,2 25,9 13,5 9,5 14,1 Sofocos 74,6 44,6 60,4 42,4 18,6 39,6 Más del 97% de las pacientes recibieron antieméticos en todos los ciclos de CMF Jonat W, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4628–35

39 ZEBRA: Densidad mineral ósea (2)
Total columna % cambio respecto al valor basal Cuello de fémur % cambio respecto al valor basal 4 4 2 2 -2 -2 -4 Cambio porcentual respecto al valor basal Porcentaje de cambio respecto al valor basal -4 -6 -8 -6 -10 -8 -12 -10 -14 -12 -16 -18 -14 1 año 2 años 3 años 1 año 2 años 3 años Valoración nominal Valoración nominal Tratamiento recibido ‘Zoladex’ 3,6 mg CMF Fogelman I. Breast 2001; 10 (Suppl 1): S31, Abstr P59 and poster

40 ZEBRA: Calidad de vida (1)
86 centros: ‘Zoladex’ 3,6 mg, n = 514; CMF, n = 496 Beneficios precoces (3–6 meses) con ‘Zoladex’ 3,6 mg frente a CMF (p < 0,00001) puntuación global de CdV puntuación de sufrimiento por síntomas físicos esfuerzo por afrontar la enfermedad nivel de actividad Sin diferencia significativa en la CdV global entre los grupos después de 6 meses This was a protocolled sub-study de Haes H. Proc ASCO 2001; 20: 35a, Abstr 138

41 Media de mínimos cuadrados
ZEBRA: Calidad de vida (2) Calidad de vida global (cambio respecto al valor basal — un cambio positivo indica una mejoría) 14 NS Tratamiento recibido ‘Zoladex’ 3,6 mg CMF NS 12 10 NS 8 p<0,00001 Media de mínimos cuadrados 6 p<0,00001 4 ‘Zoladex’ 3.6 mg offered an improved overall QoL during the CMF treatment period 2 -2 3 meses 6 meses 1 año 2 años 3 años NS = no significativo de Haes H. Proc ASCO 2001; 20: 35a, Abstr 138

42 ZEBRA: Conclusiones ‘Zoladex’ 3,6 mg muestra una eficacia no inferior a CMF en pacientes con RE+ La determinación del estado de los RE es fundamental para la decisión de tratamiento La monoterapia con LHRHa es una alternativa al CMF adyuvante en pacientes pre/perimenopáusicas con cáncer de mama temprano con RE+ y N+

43 ‘Zoladex’ 3,6 mg / 28 días durante 2 años
Ensayo IBCSG VIII Cirugía ‘Zoladex’ 3,6 mg / 28 días durante 2 años aleatorización 1:1:1 CMF x 6 ciclos CMF x 6 ciclos seguidos por ‘Zoladex’ 3,6 mg / 28 días durante 18 meses 1.063 pacientes pre/perimenopáusicas Ganglios negativos 70% con RE+ IBCSG = International Breast Cancer Study Group Castiglione-Gertsch M, et al. Proc ASCO 2002; 21: 38a, Abstr 149

44 Ensayo IBCSG VIII: Resultados
Porcentaje de SLE a 5 años (Nº de acontecimientos/Nº de pacientes) ‘Zoladex’ 3,6 mg CMF CMF  ‘Zoladex’ 3,6 mg RE+ 81% (41/229) 81% (49/246) 88% (36/243) RE– 72% (31/106) 83% (21/104) 88% (16/103) Riesgo relativo (RR) (IC del 95%) valor de p CMF  ‘Zoladex’ CMF  ‘Zoladex’ CMF vs ‘Zoladex’ 3,6 mg vs 3,6 mg vs 3,6 mg CMF ‘Zoladex’ 3,6 mg RE+ 0,73 (0,48–1,13) 0,16 0,86 (0,54–1,32) 0,46 1,12 (0,74–1,70) 0,57 RE– 0,73 (0,38–1,41) 0,36 0,47 (0,26–0,87) 0,01 0,65 (0,37–1,13) 0,13 La mediana del seguimiento fue de 5,7 años Un RR<1 está a favor del tratamiento mencionado en primer lugar Castiglione-Gertsch M, et al. Proc ASCO 2002; 21: 38a, Abstr 149

45 Ensayo IBCSG VIII: Conclusión
Goserelina solo, mostró una eficacia no inferior a CMF con respecto a la SLE en mujeres pre-/perimenopáusicas con enfermedad hormonosensible con N- This trial also showed that pre-/perimenopausal patients with node–ve disease, whose tumours express low levels of, or no, oestrogen receptors benefit from chemotherapy Castiglione-Gertsch M, et al. Proc ASCO 2002; 21: 38a, Abstr 149

46 IBCSG 11-93 RE+, N+ 174 pacients SFO + TMX +/- ACx4
No diferències en SLE a 4 anys.

47 ‘Zoladex’ 3,6 mg solo como alternativa a la quimioterapia: conclusión
Los ensayos ZEBRA e IBCSG VIII respaldan el uso de Goserelina 3,6 mg solo, como alternativa a la quimioterapia CMF en mujeres pre-/perimenopáusicas con cáncer de mama temprano hormonosensible

48 CONTROVÈRSIA Cap estudi amb suficient potència com per a demostrar equivalència estadísticament significativa QT no estàndar a la major part dels estudis (No taxans, no trastuzumab) Efectes secundaris QT: Infecció, al.lopècia, nàusea; duració breu Goserelina: Endocrins (menopàusia), universals i pot esser severs Menstruació: Goserelina → Reversible QT → Permanent (sobre tot dones >40 a)

49 SFO+TMX vs QT

50 Ensayo ABCSG AC05 ‘Zoladex’ 3,6 mg / 28 días durante 3 años +
tamoxifeno 20 mg /día durante 5 años Mujeres premenopáusicas con cáncer de mama RE+ y/o RPg+ aleatorización 1:1 CMF x 6 ciclos This trial was set up in 1990 to compare the efficacy of the endocrine combination of ‘Zoladex’ 3.6 mg plus tamoxifen with that of CMF chemotherapy in premenopausal women with hormone receptor-positive early breast cancer ABCSG = Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 1.099 pacientes (1.034 evaluables) Ganglios positivos o ganglios negativos Incluido el 28% de todas las pacientes elegibles en Austria Jakesz R, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4621–7

51 CMF vs ‘Zoladex’ 3,6 mg + tamoxifeno
ABCSG AC05: Resultados CMF vs ‘Zoladex’ 3,6 mg + tamoxifeno Supervivencia sin recidiva RR=1,35; IC del 95% 1,02–1,79; p=0,0374 Supervivencia sin recidiva local RR=1,86; IC del 95% 1,13–3,08; p=0,0150 Supervivencia global RR=1,32; IC del 95% 0,87–1,99; p=0,1948 La mediana de seguimiento fue de 5 años RR = Risk ratio; un RR > 1,00 está a favor de ‘Zoladex’ 3,6 mg + tamoxifeno The results quoted here are those for the univariate analyses which assess treatment effect only. The paper by Jakesz et al also gives the results of multivariate analyses. The results from both analyses were similar Jakesz R, eta l. J Clin Oncol 2002; 20: 4621–7

52 ABCSG AC05: Resumen de los resultados y conclusión
‘Zoladex’ 3,6 mg más tamoxifeno fueron significativamente más eficaces que CMF con respecto a supervivencia sin recidiva y supervivencia sin recidiva local La supervivencia global mostró una tendencia a favor del tratamiento hormonal no significativa Estos datos indican que la combinación de Gosereline 3,6 mg más tamoxifeno es una alternativa a CMF en el tratamiento adyuvante de pacientes premenopáusicas con cáncer de mama estadio I y II hormonosensible Jakesz R, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4621–7

53 Mujeres pre-/perimenopáusicas con cáncer de mama con RE+
Ensayo GROCTA 02 ‘Zoladex’ 3,6 mg / 28 días durante 2 años* + tamoxifeno 30 mg/ día durante 5 años Mujeres pre-/perimenopáusicas con cáncer de mama con RE+ aleatorización 1:1 CMF x 6 ciclos * El 30% de las pacientes en el grupo de la hormonoterapia de este estudio recibieron ablación ovárica mediante cirugía o irradiación ovárica. El 70% se sometieron a supresión ovárica con ‘Zoladex’ 3,6 mg Ensayo aleatorizado, abierto 244 pacientes pre-/perimenopáusica, mediana de edad de 45/46 años RE+, ganglios positivos/ganglios negativos Boccardo F, et al. J Clin Oncol 2000; 18: 2718–27

54 GROCTA 02: Resultados Mediana de seguimiento de 7,4 años
Hazard ratio* (IC del 95%) valor de p Tamoxifeno + supresión ovárica vs CMF Recidiva ,95 (IC del 95% 0,62–1,46) ,8 (NS) Muerte ,71 (IC del 95% 0,38–1,31) ,3 (NS) *Hazard ratio <1 a favor de tamoxifeno + supresión ovárica; NS = no significativo Conclusiones Sin diferencia significativa entre la quimioterapia con CMF y tamoxifeno + supresión ovárica en la supervivencia libre de enfermedad o global* El tratamiento hormonal de la combinación de ‘Zoladex’ 3,6 mg + tamoxifeno parece alcanzar resultados similares a CMF en las pacientes con RE+, independientemente del estado ganglionar There was no difference in clinical outcome of patients treated with oophorectomy or ovarian irradiation compared with those treated with ‘Zoladex’ 3.6 mg The results of the small GROCTA 02 trial support those from the ABCSG AC05 trial. Both trials demonstrate the efficacy of ‘Zoladex’ 3.6 mg plus tamoxifen in premenopausal women with hormone-sensitive, early breast cancer * Debido al pequeño tamaño de este estudio, no puede descartarse la existencia de un efecto beneficioso de pequeño a moderado de un tratamiento respecto al otro Boccardo F, et al. Breast 2001; 10 (Suppl 1): S32, Abstr P62

55 ‘Zoladex’ 3,6 mg más tamoxifeno como alternativa a la quimioterapia: Conclusión
SFO+TMX és una alternativa al tractament amb CMF a pacients sel.leccionades

56 QT +/- SFO

57 EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group)
No diferències significatives en Recurrència 53 vs 56% Mort per Ca 47 vs 52% Mort global 47 vs 52%

58 INT-0101 Ensayo ECOG/SWOG/CALGB
CAF 6 x ciclos de 28 dìas aleatorización 1:1:1 CAF x 6 ciclos seguidos de ‘Zoladex’ 3,6 mg / 28 días durante 5 años Cirugía CAF x 6 ciclos seguidos por ‘Zoladex’ 3,6 mg / 28 días durante 5 años + tamoxifeno 20 mg/día durante 5 años ECOG = Eastern Co-operative Oncology Group SWOG = South Western Oncology Group CALGB = Cancer and Leukemia Group B CAF = Cyclophosphamide, doxorubicin, 5-fluorouracil Ensayo multicéntrico, comparativo, en EE.UU. Compara tasa de recidivas, SLE y la SG en premenopáusicas con ca. de mama, N+ RE+ evalua las toxicidades de estos regímenes valora los efectos sobre los niveles hormonales 1.504 pacientes elegibles Davidson NE, et al. Breast 1999; 8: 232–3, Abstr 069

59 INT-0101: Resultados a 5 años
CAF CAF + CAF ‘Zoladex’ ‘Zoladex’ 3,6 mg 3,6 mg + tamoxifeno (n=494) (n=502) (n=507) Supervivencia libre (p=0,03)* 77 (p<0,01)# de enfermedad (SLE) (%) SLE en pacientes <40 años (%) Supervivencia global (NS) 86 (NS) Los valores de p son valores de p unilaterales de manera que el nivel de significación es de 0,025 * CAF + ‘Zoladex’ 3,6 mg frente a CAF solo # CAF + ‘Zoladex’ 3,6 mg + tamoxifeno frente a CAF + ‘Zoladex’ 3,6 mg + No se han publicado análisis estadísticos hasta la fecha NS = no significativo Kuter I. Oncologist 1999; 4: 299–308 Davidson NE, et al. Breast 1999; 8: 232–3, Abstr 069

60 Ensayo IBCSG VIII 1.063 pacientes pre-/perimenopáusicas
Cirugía ‘Zoladex’ 3,6 mg / 28 días durante 2 años aleatorización 1:1:1 CMF x 6 ciclos CMF x 6 ciclos seguidos de ‘Zoladex’ 3,6 mg / 28 días durante 18 meses IBCSG = International Breast Cancer Study Group 1.063 pacientes pre-/perimenopáusicas Ganglios negativos 70% con RE+ Castiglione-Gertsch M, et al. Proc ASCO 2002; 21: 38a, Abstr 149

61 Ensayo IBCSG VIII: Resultados (1)
Porcentaje de SLE a 5 años (Nº de acontecimientos/Nº de pacientes) ‘Zoladex’ 3,6 mg CMF CMF  ‘Zoladex’ 3,6 mg RE+ 81% (41/229) 81% (49/246) 88% (36/243) RE– 72% (31/106) 83% (21/104) 88% (16/103) Riesgo relativo (RR) (IC del 95%) valor de p CMF  ‘Zoladex’ 3,6 mg CMF  ‘Zoladex’ 3,6 mg CMF vs vs CMF vs ‘Zoladex’ 3,6 mg ‘Zoladex’ 3,6 mg RE+ 0,73 (0,48–1,13) 0, ,86 (0,54–1,32) 0,46 1,12 (0,74–1,70) 0,57 RE– 0,73 (0,38–1,41) 0,36 0,47 (0,26–0,87) 0,01 0,65 (0,37–1,13) 0,13 La mediana de seguimiento fue de 5,7 años Un RR<1 está a favor del tratamiento mencionado en primer lugar Castiglione-Gertsch M, et al. Proc ASCO 2002; 21: 38a, Abstr 149

62 Ensayo IBCSG VIII: Resultados (2)
Tasa de la SLE a 5 años para las pacientes con RE+ <40 años CMF seguido por ‘Zoladex’ 3,6 mg 85% CMF solo 62% ‘Zoladex’ 3,6 mg solo 63% Se observó que el efecto del tratamiento era significativo (p = 0,04)* These data were included in the slide set used for the oral presentation which accompanied the abstract *Este resultado se basa actualmente en un número pequeño de acontecimientos Castiglione-Gertsch M, et al. Proc ASCO 2002; 21: 38a, Abstr 149

63 Ensayo IBCSG VIII: Conclusión
En pacientes pre-/perimenopáusicas con enfermedad hormonosensible con ganglios –vos, la secuencia de CMF seguido por ‘Zoladex’ 3,6 mg puede reducir el riesgo de un acontecimiento en comparación con cualquiera de los tratamientos solos, especialmente para las pacientes más jóvenes Castiglione-Gertsch M, et al. Proc ASCO 2002; 21: 38a, Abstr 149

64 QT (75% amb antraciclines)
FRENCH TRIAL Multicèntric randomitzat 926 dones N+; 76% RE+ QT (75% amb antraciclines) +/- triptorelina / irradiació ovàrica No milloria de SLE ni SG a QT vs QT + SFO

65 TMX + SFO

66 Ensayo Mam-1 GOCSI CMF Adriamicinaè CMF Cirugía
Aleatorización 1:1:1:1 Cirugía CMF è ‘Zoladex 3,6 mg + tamoxifeno Adriamicina è CMF è ‘Zoladex 3,6 mg + tamoxifeno Ensayo multicéntrico, aleatorizado Diseño factorial 2 x 2 466 pacientes Cáncer de mama temprano con ganglios +vos GOCSI – Gruppo Oncologico Centro-Sud-Isole This trial was set up to investigate whether: the sequential regimen of adriamycin followed by CMF was superior to CMF the addition of an endocrine treatment with ‘Zoladex’ 3.6 mg plus tamoxifen given for 2 years after chemotherapy was superior to chemotherapy alone CMF = ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo Bianco AR, et al. Proc ASCO 2001; 20: 27a, Abstr 104

67 Ensayo Mam-1 GOCSI: Resultados
Hazard ratio Antraciclina vs no antraciclina Hazard ratio Quimioterapia + tratamiento hormonal vs quimioterapia sola Recidiva 0,86 0,71 (p = 0,42) (p = 0,04) Supervivencia 0,79 0,86 (p = 0,31) (p = 0,52) Results were adjusted for tumour size, number of metastatic lymph nodes and ER status In the comparison of anthracyclines vs. no anthracyclines, a hazard ratio <1.00 favours the anthracyclines In the comparison of chemotherapy + endocrine therapy vs. chemotherapy alone, a hazard ratio of <1.00 favours chemotherapy + endocrine therapy Mediana de seguimiento de 5 años “Estos datos respaldan el uso de un tratamiento hormonal secuencial después de la quimioterapia adyuvante para pacientes premenopáusicas con cáncer de mama temprano” Bianco AR, et al. Proc ASCO 2001; 20: 27a, Abstr 104

68 ‘Zoladex’ 3,6 mg  tamoxifeno después de quimioterapia: Conclusión
Los resultados de los ensayos INT-0101, IBCSG VIII y Mam-1 GOCSI respaldan el uso del tratamiento hormonal incluido ‘Zoladex’ 3,6 mg después de quimioterapia adyuvante en mujeres premenopáusicas con enfermedad hormonosensible

69 Resumen de los resultados de los ensayos de adyuvancia con Goserelina: SLE en pacientes con receptores hormonales positivos Estudio Tratamiento Caract. de la enfermedad Resultado en SLE ZEBRA ZOL vs CMF Ganglios+vos ZOL equivalente a CMF (n=1.640) 74% con RE+ en pacientes con RE+ ABCSG ZOL + TAM Ganglios +vos/–vos ZOL + TAM sign. AC05 vs CMF RE/RPg+ mejor que CMF (SSR) (n=1.099) GROCTA TAM + Sup.Ov. Ganglios +vos/–vos Sin diferencia signif (n=244) vs CMF RE+ INT-0101 CAF vs Ganglios +vos CAFZT vs CAFZ – (n=1,504) CAF + ZOL vs RE/RPg+ sign. a favor de CAFZT CAF + ZOL +TAM CAF vs CAFZ – fuerte tend. a favor de CAFZ Ov. Supp. = Ovarian suppression ZOL = ‘Zoladex’ 3.6 mg TAM = tamoxifen CMF = cyclophosphamide + methotrexate + 5-fluorouracil CAF = cyclophosphamide +doxorubicin + 5-fluorouracil CAFZ = CAF + ‘Zoladex’ 3.6 mg CAFZT = CAF + ‘Zoladex’ 3.6 mg + tamoxifen

70 Resumen de los resultados de ensayos de adyuvancia con ‘Zoladex’ 3,6 mg: SLE en pacientes con enfermedad con receptores hormonales positivos Estudio Tratamiento Caract. de la enf. Resultado en SLE IBCSG VIII ZO vs CMF Ganglios –vos Sin diferencia significativas (n=1.063) vs CMF  ZOL 70% RE+ en pacientes RE+. CMF  ZOL puede reducir el riesgo de acontecimientos especialmente en las pacientes más jóvenes Mam-1 Quimioterapia Ganglios +vos Quimioterapia  ZOL GOCSI  ZOL + TAM + TAM significativamente (n=466) vs quimioterapia mejor que quimioterapia sola sola ZIPP ZOL añadido Ganglios +vos/–vos ZOL + trat. estándar (n=2.710) al tratamiento 70% RE+ significativamente mejor estándar* vs que el tratamiento estándar tratamiento solo estándar solo * tratamiento estándar = ± radioterapia ± quimioterapia ± tamoxifeno ZOL = ‘Zoladex’ 3.6 mg TAM = tamoxifen CMF = cyclophosphamide + methotrexate + 5-fluorouracil

71 ASSAJOS EN MARXA Benefici de l’adició de QT a l’HT òptima?
Paper dels IA a dones premenopàusiques RE+ amb posmenopàusia posQT? Benefici de TMX + SFO per dones joves no amenorrèiques posQT?

72 ASSAJOS EN MARXA SOFT Obert PERCHE ABCSG-12 TEXT TMX SFO (tript.)
Cirurgia +/- QT N = 3000 TMX SFO (tript.) SFO + EXEM Obert PERCHE QT + SFO + TMX / EXEM SFO + TMX / EXEM ABCSG-12 Estadi I-III RE+ N = 1250 GOSER + ANAST GOSER+ANAST+ZOMETA GOSER+TMX GOSER+TMX+ZOMETA TEXT N = 1845 SFO + TMX

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75 GRÀCIES!!


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