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Publicada porFrancisco Farías Ruiz Modificado hace 8 años
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Alteraciones Mec. Intrínseco Congénitas - Adquiridas
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Congénitas Adquiridas COAGULOPATIAS
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HEMOFILIA ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND
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PREVALENCIA - Hemofilia A1/5000 - Hemofilia B1/25000 - VWD 1% población
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IIa A1A2 B A3 C1 C2 200kD 80kD 200kD 80kD 90kD HRG 80kD 50kD 43kD 73kD 45kD 67kD FACTOR VIII NH 2 SecreciónPreactivaciónActivaciónInactivación IIaIIa APC IIa Xa Xa 1648 740 372 336 1689 1721 Lollar P & Parker CG, 1989
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FVIII-VWF S-SS-S VWF FVIII FVIIIa IIa, FXa A1 A2 C2 C1 A3 N N C C 1689 740 372 A1 A2 A3 C1 C2 B Vlot et al., 1998
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Factor de von Willebrand: Cr 12
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ADAMTS 13
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Sadler JE, 2005 vWF Ensamble y Catabolismo Proteolisis aumentada Depuración aumentada Plasma Inicial k proteolisis k depuración ADAMTS-13 k secreción
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FVIII/VWF - Propiedades FVIII VWF ClínicaHemofilia vWD ProducciónS. Hepáticos C. Endoteliales Megacariocitos Megacariocitos GenCromosoma X Cromosoma 12 MoléculaHeterodímero Multímero FunciónCoagulación Cofactor Adhesión Adhesión Endotelio/Sub Endotelio/Sub Transporta FVIII Transporta FVIII
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FVIII/VWF - Nomenclatura Factor VIII Antígeno FVIII:Ag Función FVIII Factor von Willebrand Proteína Madura VWF Antígeno VWF:Ag Cofactor Ristocetina VWF:RCo Unión al Colágeno VWF:CB Unión al Factor VIII VWF:FVIIIB ISTH
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Recesiva Ligada al sexo (gen FVIII Cr X) PORTADORA HEMOFILIA A HEMOFILICO
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HEMOFILIA Modo de Herencia
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HEMOFILIA
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q28 Cromosoma X Factor VIIIG6PD F8A F8B Exon 22 Exon 23 5’3’ GEN FACTOR VIII 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1112 13 14 1516171819 20 21 22 23 24 25 26
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HEMOFILIA Diagnóstico “sencillo” - APTT prolongado - FVIII disminuido
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HEMOFILIA - Clasificación Severa< 1% VIII Moderada1-5% VIII Leve>5% VIII
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Alteración heterogénea Alteración heterogénea Afecta diferentes regiones Afecta diferentes regiones del gen No aplicable a todos los casos No aplicable a todos los casos Análisis de ADN Complejo
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Inversión del intrón 22 ↓ 50% hemofílicos severos IDENTIFIACION DIRECTA Certeza
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Inversiones Inversiones Deleciones Deleciones Inserciones Inserciones Mutaciones “sin sentido” Mutaciones “sin sentido” Mutaciones “sentido falso” Mutaciones “sentido falso” IDENTIFIACION DIRECTA
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Recesiva Ligada al sexo (gen FIX Cr X) PORTADORA HEMOFILIA B HEMOFILICO
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HEMOFILIA - Clasificación Severa< 1% IX Moderada1-5% IX Leve>5% IX
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HEMOFILIA B Diagnóstico “sencillo” - APTT prolongado - FIX disminuido
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protómero dominios funcionales ligandos Colágeno GPIIb-IIIa FVIII GPIb Heparina Heparina Colágeno Sulfátidos D 1 D 2 D’ D 3 A 1 A 2 A 3 D 4 BC 1 C 2 D’ D 3 A 1 A 2 A 3 D 4 BC 1 C 2 1 2050 S I S I S RGD RGD Enfermedad de von Willebrand Propéptido Subunidad Madura
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Sadler JE, 2005 vWF Ensamble y Catabolismo Proteolisis aumentada (vWD2A) Depuración aumentada (vWD1 Vicenza) Plasma Inicial k proteolisis k depuración ADAMTS-13 k secreción
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VWF Expresión Variable Penetrancia Incompleta Chance Modificadores Ambientales edad, género, trauma Enfermedad primaria mutación ? Genes modificadores Ginsburg D, 2001 Difícil Diagnóstico Niveles Variables VWF
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VWD Clasificación Revisada Sadler E, 1994 Tipo 1Deficiencia cuantitativa parcial Tipo 2Alteración cualitativa Tipo 3“Ausencia”de VWF
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VWD – TIPOS Frecuencia (%) TIPO 1 TIPO 2 TIPO 3 Tuddenham (134) 75196 Lenk (111) 761212 Nilson (106f) 701020 Hoyer (116) 71236 Awidi (65) 5929,511,5 Berliner (60) 62929 Castaman G, 2003
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VWD Serie 1885 Pacientes (Tipo I 91%) FVIII 61,6% FVIII 61,6% VWF:Ag62,2% VWF:Ag62,2% TS 58,4% TS 58,4% Woods AI, 2001
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Individual Individual Familiar Familiar VWF-Variabilidad
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VWF-Variabilidad Factores 40% no genéticos 40% no genéticos 60% genéticos 60% genéticos
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VWF-Variabilidad Factores no-genéticos Edad Edad Estrés Estrés Ejercicio Ejercicio H. Tiroideas H. Tiroideas Estrógenos Estrógenos F. Aguda F. Aguda
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VWF-Variabilidad Factores genéticos Grupo ABO 20-30% variabilidad Grupo ABO 20-30% variabilidad Grupo “O” VWF Hipótesis Glicosilación Alteración procesamiento procesamiento estabilidad estabilidad secreción secreción
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VWD Distribución según grupo ABO “AB” 0,6% difícil diagnóstico “AB” 0,6% difícil diagnóstico “O” 70% más sintomático “O” 70% más sintomático > frecuencia de consulta Woods AI, 2001
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Cuantitativa Cualitativa VWF:Ag SI NO VWF:RCo SI SI VWF:CB SI SI Multímeros SEMI SI VWF Pruebas Específicas
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VWFpp-ELISA VWFpp Síntesis VWF (independiente ABO) (independiente ABO) Tipo 1VWFpp Tipo 1VWFpp Tipo 3VWFpp ausente Tipo 3VWFpp ausente
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VWF:RCo Plaquetasnormales Plasma del paciente Ristocetina Plaquetas del paciente Plasma Ristocetina RIPA Agreg. c/Ristocetina Agregometría Agregometría PRP
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Agregación c/Ristocetina Kasper C, 2005 Normal vWD-Tipo 1 vWD-Tipo 2A vWD-Tipo 3
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2A función plaquetaria Multímeros APM e intermedio vWD-Tipo 2 Clasificación Revisada Sadler E, 1994
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Normal 2A Línea 1 Línea 2 Línea 3 Lane 2> Lane 1> Lane 3> Línea 2= 95% Línea 3= 3% VWF-Análisis Multimérico grandes intermedios-pequeños (banda 1)(banda 2)
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2A función plaquetaria Multímeros APM e intermedio vWD-Tipo 2 Clasificación Revisada Sadler E, 1994 2B afinidad VWF-GPIb-IX
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Agregación c/Ristocetina Kasper C, 2005
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2B Normal 2A Línea 1 Línea 2 Línea 3 Lane 3> VWF-Análisis Multimérico grandes intermedios-pequeños (banda 1)(banda 2)
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2A función plaquetaria Multímeros APM e intermedio vWD-Tipo 2 Clasificación Revisada Sadler E, 1994 2B afinidad VWF-GPIb-IX 2M función plaquetaria c/Multímeros APM 2N afinidad VWF-FVIII* * símil Hemofilia A, autosómica
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protómero dominios funcionales ligandos Colágeno GPIIb-IIIa FVIII GPIb Heparina Heparina Colágeno Sulfátidos D 1 D 2 D’ D 3 A 1 A 2 A 3 D 4 BC 1 C 2 D’ D 3 A 1 A 2 A 3 D 4 BC 1 C 2 1 2050 S I S I S RGD RGD Factor von Willebrand Propéptido Subunidad Madura X
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2N-Variante Normandy Biología Molecular -Secuenciación -Enz. restricción
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VWF- Arg19Trp (C2594T) Exón 18 Enzima BspMI 1-244 pb 2-148 pb 3-96 pb Normal 148 pb 96 pb Mutado 244 pb 123 MutaciónNormal
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T. Sangría T. Sangría APTT (fVIII) APTT (fVIII) Adhesividad Adhesividad Tiempo de obstrucción (PFA) Tiempo de obstrucción (PFA) Screening VWD Estrategia Diagnóstica * *no permiten excluir VWD
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-VWF plasma/plaquetas VWD Estrategia Diagnóstica Diagnóstico VWF:Ag VWF:Ag VWF:RCo VWF:RCo VWF:CB VWF:CB -FVIII en plasma
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Multímeros Multímeros RIPA RIPA Unión GP plaquetarias Unión GP plaquetarias VWF:FVIIIB VWF:FVIIIB Biología Molecular Biología Molecular VWD Estrategia Diagnóstica Clasificación
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vWD- Importancia Dignóstica VWF:RCo Prueba más sensible VWF:Ag Correlaciona VWF:RCo Ratio=1 Tipo1 Ratio<1 Tipo2 FVIII Util para el manejo clínico T. Sangría Correlaciona VWF:RCo (T1) Detecta defecto plaquetario RIPA Detecta Tipo 2B Castaman G, 2003
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vWD- Importancia Dignóstica A.Multimérico Discrimina Tipo 2M, 2A, 2B VWF plaquetario Predice respuesta DDAVP Tipo 1 VWF:FVIIIB Detecta Tipo 2N VWF:CB Correlaciona VWF:RCo (T1) Sensibilidad colágeno CT PFA-100 Especificidad (?) Castaman G, 2003
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HEMOFILIA VON WILLEBRAND Diagnóstico Diferencial
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Cofactor de ristocetina * Cofactor de ristocetina * Antígeno de factor vW o N Antígeno de factor vW o N Factor VIII o N* Factor VIII o N* Tiempo de Sangría o N Tiempo de Sangría o N *excepto la variante 2N Enfermedad de von Willebrand
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Cofactor de ristocetinaN Cofactor de ristocetinaN Antígeno de factor vW N Antígeno de factor vW N Factor VIII Factor VIII Tiempo de Sangría N Tiempo de Sangría N Hemofilia
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Hemofilia VWD2N Hemofilia VWD2N VWF:RCo N N Factor VIII VWF:FVIIIB N Hemofilia-VWD 2N
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Fragmentos de degradación (intraplaquetario normal) Fragmentos de degradación (intraplaquetario normal) VWFpp depuración VWFpp depuración aVWF (inhibición VWF:RCo, VWF:Ag, FVIII) aVWF (inhibición VWF:RCo, VWF:Ag, FVIII) VWD - Adquirido Laboratorio Mecanismos
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OTROS DESORDENES HEREDITARIOS
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DESORDENES HEREDITARIOS-Recesivos Frecuencia Depende del tipo población Grado de cosanguinidad
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DEFICIT DE FACTOR XII -Generalmente, no asociado a desórdenes hemorrágicos -IAM, TEP -Menorragias, hemorragias subaracnoideas
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DEFICIT PRECALICREINA - Sin complicaciones hemorrágicas - Riesgo de IAM, TEP, stroke
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DEFICIT PRECALICREINA Diagnóstico - TTPA -Corrige con normal -Corrige con incubación prolongada (10 min a 37º C) - PK (actividad coagulante)
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DEFICIT PRECALICREINA Diagnóstico - TTPA -Corrige con normal -Corrige con incubación prolongada (10 min a 37º C) - PK (actividad coagulante)
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DEFICIT DE QUININOGENOS DE ALTO PESO MOLECULAR Sin asociación con desórdenes hemorrágicos Riesgo de TVP y TEP
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FACTOR XI Vida media en plasma: 50-80 hs. Nivel hemostático: 15-20% Déficit Prevalencia: 1 en 100.000 (población general) 1 en 190 (judíos Ashkenazi)
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DEFICIT DE FACTOR XI Clínica -Sangrado espontáneo raro -Hematomas fáciles, sangrado post extracción dentaria, cirugía, parto -Sangrado en sitios ↑ Fibrinolisis (cavidad oral, nariz y útero)
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DEFICIT DE FACTOR XI Clínica ¿Por qué sangra sólo el 50% de los pacientes y sin relación con los niveles plasmáticos de FXI?
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Congénitas Adquiridas COAGULOPATIAS
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Adquiridas DéficitInhibición
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Neutralizantes EF Ac No neutralizantes Ac EF ESPECIFICOS INHIBIDORES ADQUIRIDOS
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ESPECIFICOSESPECIFICOS Neutralizantes INHIBEN ACTIVIDAD Afectan las pruebas de la coagulación EF Ac
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ANTICUERPOS aFVIII ALOANTICUERPOS - Respuesta inmune a proteínas exógenas (terapéutica) AUTOANTICUERPOS - Autoinmunidad (neo-epitopes) ALOANTICUERPOS - Respuesta inmune a proteínas exógenas (terapéutica) AUTOANTICUERPOS - Autoinmunidad (neo-epitopes)
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XIIXIIa XIXIa IXIXa FL Ca 2+ IXIXa FL Ca 2+ FCFC XXaVaFL XXaVaFL II IIIIa IIa Fibrinógeno Fibrina FibrinaFibrinógeno HEMOFILIA A Tratamiento Tratamiento FVIIIFVIII
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XIIXIIa XIXIa IXIXa FVIIIa FVIIIaFL Ca 2+ IXIXa FVIIIa FVIIIaFL Ca 2+ FCFC XXaVaFL XXaVaFL II IIIIa IIa Fibrinógeno Fibrina FibrinaFibrinógeno a-FVIIIa-FVIII aparecen durante el aparecen durante el 1 er año de tratamiento aparecen durante el aparecen durante el 1 er año de tratamiento INHIBIDORES aFVIII
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INHIBIDORES aFVIII (aFVIII neutralizantes) CLINICA Hemorrágica aFVIII Complican la terapéutica sustitutiva post-cirugía/trauma Hemofílicos
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ANTICUERPOS aFVIII AUTOANTICUERPOS Hemofilia Adquirida AUTOANTICUERPOS Hemofilia Adquirida
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ANTICUERPOS aFVIII Hemofilia Adquirida Embarazo-Parto Enf. Autoinmune Neoplasia Idiopáticos (Edad ) Hemofilia Adquirida Embarazo-Parto Enf. Autoinmune Neoplasia Idiopáticos (Edad ) Cohen AJ & Kessler CM, 1996
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Inhibición tiempo y temperatura-dependiente aFVIII Neutralizantes Característica
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Detección
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APTT prolongado APTT prolongado No corrige con plasma normal No corrige con plasma normal Potencia con incubación Potencia con incubación No aumenta la actividad por dilución No aumenta la actividad por dilución aFVIII Neutralizantes Detección
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Incubación (1 h a 37°C) P : 75 seg N : 32 seg P+N inm : 50 seg P+N inc : 70 segP+N inc : 50 seg POTENCIANO POTENCIA Incubación (1 h a 37°C) P : 75 seg N : 32 seg P+N inm : 50 seg P+N inc : 70 segP+N inc : 50 seg POTENCIANO POTENCIA INHIBICION TIEMPO DEPENDIENTE INHIBICION TIEMPO DEPENDIENTE
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INHIBIDORES DE INTERFERENCIA Inhibidor Lúpico Paraproteínas PDF/pdf Heparina-Heparinoides Inhibidor Lúpico Paraproteínas PDF/pdf Heparina-Heparinoides
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COAGULPATIAS Orientación Diagnóstica
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XII XIIa XI XIa IX IXa VIIIaFL Ca 2+ FC XXaVaFL IIa IIa Fibrinógeno M. Fibrina M. Fibrina Fibrina FibrinaFibrinógeno M. Fibrina M. Fibrina Fibrina Fibrina FTVIIa Ca 2+ XIIIa Activación II V. INTRINSECA TTPA V. EXTRINSECA TP V. FINAL TT TT PRUEBAS
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INTERPRETACION Pruebas DEFECTO (probable) TP APTT, TT, TS Normales V. Extrínseca (FVII) Déficit de factores Vit K Dep. Hepatopatía TP, APTT TT, TS Normales V. Común, Déficit de factores Vit K Dep., Hepatopatía TP, APTT, TT, TS Hepatopatía, CID ↑ TP, APTT, TT TS Normal V. Final Fibrinógeno APTT TP, TT, TS Normal V. Intrínseca (FVIII, FIX, FXI, FXII) Hemofilia, VWD ↑ APTT, TS TP, TT Normales VWD
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INTERPRETACION Pruebas DEFECTO (probable) TP APTT, TT, TS Normales V. Extrínseca (FVII) Déficit de factores Vit K Dep. Hepatopatía TP, APTT TT, TS Normales V. Común, Déficit de factores Vit K Dep., Hepatopatía TP, APTT, TT, TS Hepatopatía, CID ↑ TP, APTT, TT TS Normal V. Final Fibrinógeno APTT TP, TT, TS Normal V. Intrínseca (FVIII, FIX, FXI, FXII) Hemofilia, VWD ↑ APTT, TS TP, TT Normales VWD
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INTERPRETACION Pruebas DEFECTO (probable) TP APTT, TT, TS Normales V. Extrínseca (FVII) Déficit de factores Vit K Dep. Hepatopatía TP, APTT TT, TS Normales V. Común, Déficit de factores Vit K Dep., Hepatopatía TP, APTT, TT, TS Hepatopatía, CID ↑ TP, APTT, TT TS Normal V. Final Fibrinógeno APTT TP, TT, TS Normal V. Intrínseca (FVIII, FIX, FXI, FXII) Hemofilia, VWD ↑ APTT, TS TP, TT Normales VWD
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INTERPRETACION Pruebas DEFECTO (probable) TP APTT, TT, TS Normales V. Extrínseca (FVII) Déficit de factores Vit K Dep. Hepatopatía TP, APTT TT, TS Normales V. Común, Déficit de factores Vit K Dep., Hepatopatía TP, APTT, TT, TS Hepatopatía, CID ↑ TP, APTT, TT TS Normal V. Final Fibrinógeno APTT TP, TT, TS Normal V. Intrínseca (FVIII, FIX, FXI, FXII) Hemofilia, VWD ↑ APTT, TS TP, TT Normales VWD
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INTERPRETACION Pruebas DEFECTO (probable) TP APTT, TT, TS Normales V. Extrínseca (FVII) Déficit de factores Vit K Dep. Hepatopatía TP, APTT TT, TS Normales V. Común, Déficit de factores Vit K Dep., Hepatopatía TP, APTT, TT, TS Hepatopatía, CID ↑ TP, APTT, TT TS Normal V. Final Fibrinógeno APTT TP, TT, TS Normal V. Intrínseca (FVIII, FIX, FXI, FXII) Hemofilia, VWD ↑ APTT, TS TP, TT Normales VWD
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INTERPRETACION Pruebas DEFECTO (probable) TP APTT, TT, TS Normales V. Extrínseca (FVII) Déficit de factores Vit K Dep. Hepatopatía TP, APTT TT, TS Normales V. Común, Déficit de factores Vit K Dep., Hepatopatía TP, APTT, TT, TS Hepatopatía, CID ↑ TP, APTT, TT TS Normal V. Final Fibrinógeno APTT TP, TT, TS Normal V. Intrínseca (FVIII, FIX, FXI, FXII) Hemofilia, VWD ↑ APTT, TS TP, TT Normales VWD
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INTERPRETACION Pruebas DEFECTO (probable) TP APTT, TT, TS Normales V. Extrínseca (FVII) Déficit de factores Vit K Dep. Hepatopatía TP, APTT TT, TS Normales V. Común, Déficit de factores Vit K Dep., Hepatopatía TP, APTT, TT, TS Hepatopatía, CID ↑ TP, APTT, TT TS Normal V. Final Fibrinógeno APTT TP, TT, TS Normal V. Intrínseca (FVIII, FIX, FXI, FXII) Hemofilia, VWD ↑ APTT, TS TP, TT Normales VWD
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