Comunicación Intercelular: Bases Moleculares de la Señalización Celular Dr. Ricardo Curcó.

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1 Comunicación Intercelular: Bases Moleculares de la Señalización Celular
Dr. Ricardo Curcó

2 Conceptos Clave Comunicación Celular: Paso de señales de una célula a otra. Las señales pueden ser de dos tipos: Eléctricas. Químicas. Hormonas: Mensajeros químicos (MQ) producidos y secretados por glándulas endocrinas, que son liberados al torrente sanguíneo, y ejercen su función en un sitio distante al de su producción. Neurotransmisores: MQs producidos y secretados por neuronas, que son liberados en una estructura especializada en comunicación intercelular (sinapsis).

3 Tipos de Comunicación Intercelular
Yuxtacrina Definición de hormona: Sustancia que es producida en un tejido u órgano y es liberado al torrente sanguíneo donde es transportado a distintos órganos, donde actúa generando una respuesta específica. Cell-to-cell communication is mediated by five basic mechanisms, described in the text. (Redrawn from Alberts B et al: Molecular Biology of the Cell, 4th ed. New York, Garland Science, 2002.)Además, existe la comunicación intercelular por las uniones en hendidura, que se forman entre las células adyacentes. Estas uniones también permiten el acoplamiento eléctrico entre las células. Señal: eléctrica o química.

4 Conceptos Clave Transducción: paso/transformación de una forma de energía o señal a otra de distinta naturaleza. Transducción de señal. La unión de un agonista a su receptor en la superficie celular da inicio a una secuencia de acontecimientos que conduce a un cambio en la concentración intracelular de un segundo mensajero. Vías de señalización.

5 Elementos de las Vías de Señalización:
Los mensajeros químicos (hormonas, NTs, etc) permiten la comunicación intercelular. Ellos interaccionan con receptores (Rs) e inician una cascada de transmisión de señalesque media la respuesta de la célula blanco. •La unión del MQ al R provoca que este último interaccione con diversas prot´s transmisoras de señales ic como: cinasas, fosfatasas y prot´s ligadoras de GTP (prot´s G), las cuales suelen tener muchos efectos distintos según el tipo de la célula blanco. •Las prot´s transmisoras de señales interaccionan con determinadas proteínas diana como: canales iónicos, prot´s de transporte, enzimas metabólicas, prot´s del CK, prot´s reguladoras de la transc genética y prot´s del ciclo celular. •Estas vías de transmisión de señales permiten una respuesta específica, amplificada, regulada y coordinada. An overview of how cells communicate. A ligand (i.e., hormone or neuro-transmitter) binds to a receptor, which may be in the plasma membrane, cytosol, or nucleus. Binding of ligand to a receptor activates intracellular signaling proteins, which interact with and regulate the activity of one or more target proteins to change cellular function. Signaling molecules regulate cell growth, division, and differentiation and influence cellular metabolism. In addition, they modulate the intracellular ionic composition by regulating the activity of ion channels and transport proteins. Signaling molecules also control cytoskeletal-associated events, including cell shape, division, and migration and cell-to-cell and cell-to-matrix adhesion. Los efectores incluyen enzimas, canales, proteínas de transporte, elementos contráctiles, factores de transcripción. Eventos de señalización celular, en los receptores de membrana: Step 1: Recognition of the signal by its receptor. The same signaling molecule can sometimes bind to more than one kind of receptor. For example, ACh can bind to both ligand-gated channels and G protein–coupled receptors. Binding of a ligand to its receptor involves the same three types of weak, noncovalent interactions that characterize substrate-enzyme interactions. Ionic bonds are formed between groups of opposite charge. In van der Waals interactions, a transient dipole in one atom generates the opposite dipole in an adjacent atom, thereby creating an electrostatic interaction. Hydrophobic interactions occur between nonpolar groups. Step 2: Transduction of the extracellular message into an intracellular signal or second messenger. Ligand binding causes a conformational change in the receptor that triggers the catalytic activities intrinsic to the receptor or causes the receptor to interact with membrane or cytoplasmic enzymes. The final consequence is the generation of a second messenger or the activation of a catalytic cascade. Step 3: Transmission of the second messenger’s signal to the appropriate effector. These effectors represent a diverse array of molecules, such as enzymes, ion channels, and transcription factors. Step 4: Modulation of the effector. These events often result in the activation of protein kinases (which put phosphate groups on proteins) and phosphatases (which take them off), thereby altering the activity of other enzymes and proteins. Step 5: Response of the cell to the initial stimulus. This collection of actions represents the summation and integration of input from multiple signaling pathways. Step 6: Termination of the response by feedback mechanisms at any or all levels of the signaling pathway. 5. Respuesta

6 Receptores Proteína en la membrana celular o dentro de la célula, que de forma específica y afín se une a un MQ. RESPUESTA Existen varios tipos de receptores para un determinado mensajero químico. Diferentes tipos de células poseen el mismo receptor para un determinado mensajero químico. La respuesta es distinta según el tipo celular.

7 Mensajeros químicos Los MQ son moléculas que unen al receptor con elevada afinidad y especificidad. RESPUESTA Aminas Epinefrina Norepinefrina Dopamina Serotonina Péptidos y proteínas Insulina Angiotensina II TSH Esteroides Aldosterona Estrógenos Ácido retinoico Otras moléculas Aminoácidos Nucleótidos Iones Gases Los receptores se unen a los MQ´s con una elevada afinidad (tendencia a la unión) y especificidad (capacidad de distinguir entre ligandos)

8 Conceptos Clave Especificidad. Capacidad que tiene un receptor de unirse a sólo un número limitado de ligandos, los cuales están estructuralmente relacionados. Afinidad: es la fuerza con la cual un ligando se une a su receptor.

9 Conceptos Clave Saturación: porcentaje de receptores ocupados por un ligando. Competitividad: capacidad de ciertos ligandos, estructuralmente semejantes, de combinarse con el mismo receptor. Agonista: ligando que se une al receptor y desencadena la respuesta celular. Antagonista: sustancia que compite con el mensajero químico endógeno por su receptor. No desencadena la respuesta del ligando endógeno. AgRP.

10 Conceptos Clave Gen: secuencia de ADN que codifica una secuencia de aminoácidos de una proteína. Expresión genética: grado de transcripción genética que presentan diferentes genes.

11 Receptores Una célula puede poseer diferentes receptores para el mismo mensajero químico. La respuesta dependerá del subtipo de receptor con el cual interaccionó el MQ. Existen 4 tipos: Canales activados por ligando (receptores ionotrópicos). Acoplados a proteínas G heterotriméricas. Con actividad enzimática (intrínseca o asociada). Intracelulares (nucleares).

12 Receptores Ionotrópicos
Receptores con canal iónico o canales operados por ligandos. Se presentan a nivel de sinapsis químicas. MQs: ACh (receptor nicotínico), glutamato y aspartato (NMDA y AMPA), glicina y GABA (receptor GABAA), serotonina (receptores 5HT3) y ATP (receptores P2X).

13 Receptores Ionotrópicos

14 Receptores Ionotrópicos
Corriente: Na+, K+ y Ca2+

15 Receptores Ionotrópicos
Es necesario quitar un tapón de magnesio de los NMDA, esto se logra a través de la despolarización por los AMPA. En la figura sólo falta el kainato. AMPA: ácido amino 3 hidroxi 5 metil 4 isoxazol propiónico. Dominio con forma de horquilla: no atraviesa la membrana, pero forma el poro.

16 Receptores Acoplados a Proteínas G
Más grande familia de receptores. Tienen 7 TM (α hélices), y están acoplados a proteínas G heterotriméricas. Incluye los receptores α y β adrenérgicos, muscarínicos de ACh, serotonina, adenosina, olfatorios, rodopsina y la mayoría de hormonas peptídicas.

17 Calcio como segundo mensajero
La [Ca2+]i es muy controlada, y altamente inferior en comparación con la [Ca2+]o. Puede tener efectos sobre el Vm o bien unirse a proteínas. Destaca su efecto sobre la calmodulina. Proteína presente en todas las células. Une cuatro iones de calcio. El complejo Ca2+-calmodulina regula proteínas intracelulares (p. ej. CaMK).

18 Calcio como segundo mensajero

19 Calcio como segundo mensajero
La [Ca2+]i regresa a valores basales gracias a sistemas de transporte presentes en la membrana plasmática (PMCA, NCX) y la recaptación en los almacenes intracelulares (SERCA).

20 Receptores con actividad enzimática
Son receptores que al unirse el MQ muestran activación enzimática de forma directa o indirecta. Estructuralmente, tienen 1 TM. Tipos de actividad enzimática: Tirosina kinasa. Serina - treonina kinasa. Guanilato ciclasa. Tirosina fosfatasa.

21 Guanilato ciclasa membrana: PAN. Guanilato ciclasa soluble: NO.

22 Receptores Intranucleares
Clásicamente, sus funciones se han descrito a nivel de transcripción génica (intranucleares). Pueden estar asociados a membranas (no como proteínas integrales), acoplados a hsp (56, 70 y 90) en el citosol o disueltas en el núcleo. Se dividen en tres familias: Familia I: hormonas esteroideas. Homodimerizan. Familia II: hormonas tiroideas, vitamina D y retinoides. Heterodimerizan. Familia III: receptores huérfanos.

23 Receptores Intracelulares (Nucleares)
Nombre Dimerización GR Receptor glucocorticoides GR/GR MR Receptor mineralocorticoides MR/MR PR Receptor progesterona PR/PR ER Receptor estrógenos ER/ER AR Receptor andrógenos AR/AR VDR Receptor vitamina D VDR/RXR TR Receptor hormona tiroidea TR/RXR RAR Receptor ácido retinoico RAR/RXR SXR Receptor esteroides y xenobióticos SXR/RXR CAR Receptor androstano constitutivo CAR/RXR Familia I Localización: GR, MR: citoplasmáticos. ER, PR: nucleares. RAR, RXR: unidos al DNA núcleo. Familia II

24 Receptores Intracelulares

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