The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. C APÍTULO 63 Regulación endocrina del metabolismo del calcio, fósforo y glucosa.

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1 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. C APÍTULO 63 Regulación endocrina del metabolismo del calcio, fósforo y glucosa

2 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-1 Formación e hidroxilación de la vitamina D 3. La 25-hidroxilación se realiza en el hígado, mientras que las otras hidroxilaciones ocurren sobre todo en los riñones. También se ilustran las fórmulas del 7-dehidrocolesterol, de la vitamina D 3 y del 1,25-dihidroxicolecalciferol.

3 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-2 Transformación intracelular del precursor (prepro- parathormona, pre-pro-PTH) de la parathormona (PTH). Las flechas verdes indican los sitios de separación enzimática que generan proparathormona (pro- PTH) en el retículo endoplásmico rugoso (RER), PTH en el aparato de Golgi y fragmentos carboxi terminales de la PTH en el gránulo secretor.

4 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-3 Parathormona u hormona paratiroidea (PTH). Se ilustra la estructura de la PTH humana y, por arriba y por abajo de ésta, se indican las posiciones donde los residuos aminoacídicos son diferentes en la PTH bovina y porcina.

5 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-4 a, control celular de la maduración de los osteoclastos y de su actividad. La parathormona (PTH), al actuar sobre los receptores PTH/PTHrP de los precursores de los osteoblastos, incrementa la producción de M-CSF (factor estimulante de la línea celular de los macrófagos) y del ligando del RANK y disminuye la producción de osteoprotegerina (OPG). El M-CSF y el ligando del RANK estimulan la producción de osteoclastos e incrementan la actividad de los osteoclastos maduros mediante el enlace al receptor RANK. La OPG bloquea la interacción del ligando del RANK y del RANK.

6 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-4 b, línea celular de los osteoblastos. Todos los precursores de los osteoblastos pueden proliferar. Los osteoblastos son transformados en osteocitos y células de revestimiento sin proliferación posterior. Algunos datos llevan a plantear la hipótesis de que las células de revestimiento pueden regresar a la función osteoblástica después de la estimulación por la PTH.

7 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-5 Vías de la transducción de la señal activada por el enlace de la parathormona (PTH) o del PTHrP al receptor hPTH/hPTHrP. El monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) intracelular se incrementa a través de la G S y de la adenilatociclasa (AC). El diacilglicerol y el 1,4,5-trifosfato de inositol (IP 3 ) se incrementan mediante la G q y la fosfolipasa C (PLC). ATP, trifosfato de adenosina; Ca 2+, calcio; PKA, proteincinasa A; PKC, proteincinasa C; PIP 2, 4,5-difosfato de fosfatidilinositol.

8 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura R63-4 Frederick Grant Banting (1891-1941), a la izquierda, y John James Richard Macleod (1876-1935), a la derecha.

9 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-6 Estructura de la proinsulina humana. El borde punteado indica las zonas de separación de la molécula.

10 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-7 Formación de la insulina a partir de la proinsulina por efecto de las convertasas PC-2 y PC-1/PC-3 y de la carboxipeptidasa H (CPE). Las flechas azules más gruesas indican las vías preferenciales.

11 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-8 Esquema general del transporte subcelular de la preproinsulina. (continúa)

12 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-8 (conclusión)

13 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-9 Efectos de la insulina en el metabolismo de la glucosa, ácidos grasos y aminoácidos en los diversos órganos blanco. CO 2, anhídrido (o dióxido) carbónico.

14 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-10 Efectos de la insulina en la translocación del transportador de glucosa GLUT-4.

15 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-11 Efectos de la insulina y del glucagon en la glucogenosintasa y en la fosforilasa hepática. cAMP, monofosfato de adenosina cíclico.

16 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-12 Supresión de la producción hepática de glucosa en un sujeto normal sometido a un estudio de pinzamiento insulínico-euglucémico (infusión de insulina sin variaciones significativas de la glucemia).

17 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-13 Estructura del receptor de la insulina. a, dominios funcionales del receptor de la insulina. El receptor maduro está compuesto por un heterotetrámero con dos subunidades alfa extracelulares enlazadas a dos subunidades beta que representan dominios extracelulares, transmembrana e intracelulares. El receptor presenta enlaces (puentes disulfuro, SH) entre cisteínas contenidas en los dominios extracelulares de las subunidades alfa y beta, además de los enlaces no covalentes. Las subunidades beta contienen un dominio catalítico de cinasa de tirosina, con un sitio de enlace por trifosfato de adenosina (ATP), y diversos para la fosforilación de las tirosinas.

18 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-13 b, estructura de la insulina que puede enlazarse al receptor a través de las regiones de contacto con el receptor (S1 y S2).

19 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-14 Esquema de los mecanismos intracelulares que responden al enlace de la insulina con su receptor.

20 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-15 Respuestas de la insulina y del glucagon a pequeñas variaciones de la glucosa en el páncreas aislado y perfundido del perro.

21 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-16 Esquema de la estimulación de la secreción de insulina por parte de la glucosa.

22 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-17 Ritmo circadiano de la secreción de insulina en dos sujetos sanos (izquierda) y en dos sujetos obesos (derecha). Las comidas fueron ingeridas a las 9:00, 13:00 y 18:00 horas. En el sujeto obeso hay incremento en la producción de insulina.

23 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-18 Esquema de los precursores del glucagon en una célula alfa pancreática y en una célula L intestinal. El C-terminal del péptido 1 similar al glucagon (GLP-1) es amidado: la secuencia Gly-Arg-Arg estimula la separación y suministra un sustrato para la actividad del complejo enzimático activador de la amidación. Las convertasas activas son (continúa)

24 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. las PC-2 en el páncreas y la PC-1/PC-3 en el intestino. Los números por debajo de los fragmentos corresponden a los residuos de aminoácidos; los números por arriba del proglucagon indican los residuos del carbono N-terminal. Las líneas por arriba del preproglucagon indican la posición de los intrones en el gen humano, localizado en el brazo largo del cromosoma 2 en la región q36-37.

25 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-19 Composición bioquímica del glucagon y de los péptidos 1 y 2 similares al glucagon (GLP-1 y GLP-2).

26 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-20 Efectos biológicos de los péptidos 1 y 2 similares al glucagon (GLP-1, GLP-2). En lo que respecta al péptido 1 similar al glucagon, aún se trabaja en términos de hipótesis respecto a sus efectos.

27 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-21 Efectos del glucagon en la liberación de glucosa, ácidos grasos y cetoácidos y en la absorción hepática de los aminoácidos para la gluconeogénesis. TG, triglicéridos; AGL, ácidos grasos libres.

28 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-22 Secuencia de los precursores de la somatostatina humana. La flecha por arriba de la preprosomatostatina indica el sitio de un intrón en el gen (SST), localizado en el brazo largo del cromosoma 3 en la región q28.

29 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-23 Secuencia de los precursores del polipéptido pancreático humano. Las flechas por arriba del prepropolipéptido pancreático indican los sitios de intrones presentes en el gen (PPY), localizado en el cromosoma 17 en la región p11.1-qter.

30 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-24 Efectos de las hormonas pancreáticas en la secreción de las otras hormonas pancreáticas. +, estimulación; –, inhibición.

31 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-25 Regulación de la glucosa por parte de la insulina y del glucagon en diversas condiciones fisiológicas. a, condiciones de reposo.

32 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-25 b, condiciones catabólicas.

33 The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Figura 63-25 c, condiciones anabólicas. Los islotes de Langerhans están en conexión con el sistema nervioso central (SNC). El espacio extracelular corresponde al cuadro grande, donde la glucosa entra y sale; entra en el cerebro de manera independiente de la insulina, entra en el músculo y en el tejido adiposo por efecto de la insulina.