Glucopéptidos, lipopéptidos, lipoglucopéptidos

Presentación del tema: "Glucopéptidos, lipopéptidos, lipoglucopéptidos"— Transcripción de la presentación:

1 Glucopéptidos, Quinolonas, Rifamicinas, Metronidazol, Inhibidores de metabolismo

2 Glucopéptidos, lipopéptidos, lipoglucopéptidos

3 Glucopéptidos Vancomicina Teicoplanina
Su efecto primario es inhibición de los estadíos finales en la síntesis de la pared bacteriana También se han descrito: Inhibición de la síntesis de ARN Inhibición de la síntesis de la membrana (S. aureus) Entre otras utilidades, cuando hay alergia a  lactámicos

4 Glucopéptidos Su objetivo son los monómeros de mureina, que son precursores del peptidogllucano (compuestos de n-acetil murámico y de n-acetil glucosamina, con un pentapéptido terminal d-alanil d-alanina) Luego de cruzar la membrana celular, los monómeros se agregan a la cadena de peptidoglucano en crecimiento, en un proceso denominado transglucosilación, que se sigue por la formación de puentes cruzados mediante la transpeptidación

5 Glucopéptidos No entran al citoplasma; se unen al extremo terminal D- Ala D-Ala de los precursores cuando cruzan la membrana Entonces forman un complejo estable Lleva a cambios conformacionales que previenen la acción de la glucosiltransferasa, lo que lleva al impedimento de la incorporación de monómeros de murina en la cadena en crecimiento, e impide la transpeptidación

6 Vancomicina Glucopéptido complejo tricíclico
Una cadena peptídica de 7 miembros forma la estructura

7 Estructura

8 Espectro Gram positivos Estafilococos Estreptococos
Cuidado con Enterococcus Aerobios, algunos anaerobios No incluye Leuconostoc Pediococcus Erysipelothrix rhusiopathiae Bacillus Clostridium Actinomyces

9 Mecanismo de resistencia
Genes Van A, Van B, Van C, Van D, Van E, Van G, Van L Conceptos de VRE VISA hVISA

10 Farmacología Efecto post antibiótico corto No se absorbe por vía oral
Amplia distribución en zonas acuosas No atraviesa barreras lipídicas Problemas en SNC y otros santuarios Administración intratecal? Puede atravesar barrera placentaria Excreción primariamente renal, inalterada Administración en 2 o más horas Síndrome de hombre rojo (Red Neck Syndrome) Modificación de dosis en insuficiencia renal Corrección en métodos de substitución renal

11 Toxicidad Renal Ototoxicidad Neutropenia Cutáneas y dermatológicas
Diarrea inducida por antimicrobianos

12 Teicoplanina Similitud con vancomicina en algunos aspectos
Es una mezcla de análogos de glucopéptidos con una estructura básica caracterizada por un heptapéptido lineal, D-manosa, D-glucosamina y un residuo de acil que lleva varios ácidos grasos, que define a los miembros de este complejo

13 Estructura

14 Espectro y resistencia
Groseramente similar a la vancomicina Escasas excepciones puntuales

15 Farmacología Administración parenteral
Alta ligadura a proteínas (90%) y tejidos Vida media variable, de 83 a 168 horas Eliminación esencialmente renal No requiere ajustes significativos

16 Efectos adversos Generalmente es muy segura
En general, los mismos descritos para Vancomicina, pero en muchísima menor frecuencia

17 Lipopéptidos Grupo nuevo Cíclico
Lipopéptido amino ácido de 13 miembros Cola lipofílica Uso inicial limitado por toxicidad muscular

18 Daptomicina – estructura

19 Mecanismo de acción Mecanismo exacto: desconocido
Es diferente de otros antimicrobianos Se une a la membrana celular de los Gram positivos sin entrar al citoplasma de una forma dependiente de calcio que al parecer produce canales por los cuales ingresa la cola lipofílica, con pérdida de K+ Este proceso altera la membrana celular bacteriana y produce muerte sin mucha lisis Parece causa otros daños letales a las bacterias

20 Espectro Se superpone con el de los glucopéptidos

21 Mecanismos de resistencia
Rara

22 Farmacología Una vez al día Parenteral, i.v.
Vida media prolongada de hasta 7,3 – 9,6 h Alta ligadura a proteínas, 90 a 93% Pobre penetración a BHE Pobre penetración ósea Eliminación renal No requiere ajuste por función hepática

23 Toxicidad Muscular, esencialmente

24 Lipoglucopéptidos Dalbavancina Telavancina Oritavancina

25 Lipoglucopéptidos Semisintéticos
Inhiben la síntesis de la pared bacteriana

26 Dalbavancina Lipoglicopéptido Derivado de teicoplanina
Activo frente a MRSA T ½ días 1 dosis semanal Nauseas, diarrea, estreñimiento, candidiasis oral y reacción febril

27 Telavancina Derivado de la Vancomicina Mecanismo dual
Inhibe la síntesis de la pared + despolariza la membrana Actividad bactericida rápida Activo frente a MRSA T ½ h Nauseas, alteraciones del gusto, trastorno del sueño

28 Oritavancina Espectro similar a Vanco Activo MRSA y VRSA T ½ 100h
1 dosis cada horas Alteración del potencial transmembrana

29 Quinolonas

30 Quinolonas Amplio espectro de actividad Buena absorción oral
Buena tolerancia en general Inhiben síntesis de pared bacteriana Rápidamente sigue la muerte celular Efecto post antibiótico de hasta 2 horas

31 Quinolonas Todas tienen un anillo dual con un nitrógeno en posición 1, un carbonil en posición 4 y un grupo carboxil unido al carbón 3 del primer anillo

32 Estructura

33 Mecanismo de acción Inhiben la acción enzimática de 2 topoisomerasas:
ADN girasa Topoisomerasa IV Promueven la ruptura del ADN en estos complejos 2 subunidades Afecta la iniciación de la replicación de ADN y la transcripción de muchos genes Desencadena el ADN resultante de la replicación

34 Mecanismos de resistencia
Mutaciones Alteraciones en girasa o topoisomerasa Permeabilidad Eflujo Plásmidos Enzimas modificantes

35 Espectro Bacilos Gram negativos aeróbicos
Algunas son útiles contra Pseudomonas Cocos positivos Micobacterias Algunas son útiles contra intracelulares

36 Farmacología Buena absorción oral
No se altera por alimentos o acloridria Se puede retrasar la absorción parcialmente Buena distribución Baja concentración en SNC, próstata y hueso Eliminación Renal T ½ varía de 3 a 11 horas según la droga Algunas tienen otras vías de eliminación No produce efectos renales, pero se puede acumular en insuficiencia renal – se sugiere ajustar la dosis

37 Quinolonas Norfloxacina Pefloxacina Ciprofloxacina Ofloxacina
Levofloxacina Gatifloxacina Moxifloxacina Gemifloxacina

38 Generaciones 4 I en desuso II: norfloxacina
III: incluyó F en posición 6 Amplió cobertura y mejoró FC Espectro ampliado contra neumococos – quinolonas respiratorias IV: amplió cobertura aún más (intracelualres, atípicos, anaerobios, mejoró penetración a SNC)

39 Toxicidad y efectos adversos
Digestivos SNC Disfunción Alergias Artropatía y tendonitis ECG Alteraciones hematológicas Hepáticas Embarazo y teratogenicidad

40 Rifamicinas

41 Rifamicinas Rifampicina Rifabutina Rifapentina Rifamixina Rifazalil

42 Rifamicinas Amplio espectro Principalmente
Micobacterias Gram positivos Útil en algunos casos de profilaxis contra meningococo

43 Estructura Núcleo aromático Puentes alifáticos

44 Estructura de la rifampicina

45 Mecanismo de acción Inhibición de la síntesis de la cadena  del ADN dependiente de una polimerasa de ARN

46 Mecanismo de resistencia
Mutaciones secuenciales, la mayoría de un solo paso, en el gen que codifica la síntesis de la ARN polimerasa Impermeabilidad (en algunos casos)

47 Propiedades farmacológicas
Individuales Absorción oral de adecuada a pobre Interferida por alimentos Metabolismo principalmente hepático También intestinal Inductores enzimáticos hepáticos Liposolubles Penetración adecuada a casi todos los órganos Incluso SNC en presencia de inflamación

48 Reacciones adversas Alergia Anafilaxia Síndrome similar a influenza
Anormalidades hematológicas Alteraciones en función hepática – hepatitis medicamentosa Síntomas gastrointestinales Más raros: anemia hemolítica, falla renal y shock

49 Metronidazol

50 Metronidazol Nitroimidazol Anaerobicida Muy activo Bien tolerado
Penetra bien en tejidos Incluso SNC

51 Estructura

52 Mecanismo de acción Prodroga que se activa al ingresar al patógeno
Ingresa por difusión Ejerce su lesión citotóxica por producción de radicales libres Inestables Interactúan con ácidos nucleicos Ruptura y desestabilización Bactericida

53 Espectro Anaerobios Bacterias microaerofílicas Protozoarios Ejemplos:
Bacteroides Gardnerella Helicobacter Clostridium spp.

54 Mecanismos de resistencia
Raros, pero descritos Grados variables de actividad en el complejo piruvato:ferrodoxin oxidoreductasa Menor captura Alteración en la activación Se han mencionado plásmidos y transposones

55 Farmacología Buena absorción oral, rápida y casi completa
No se afecta por alimentos Buena penetración a casi todos los tejidos Metabolismo por oxidación de las cadenas alifáticas laterales Metabolismo hepático Genera un hidroximetabolito sinergístico con la droga madre Eventual ajuste de dosis en disfunción renal

56 Toxicidad y reacciones adversas
Bien tolerado en general SNC Ataxia, disartria y lesiones en el núcleo dentado cerebeloso Neuropatía sensitiva periférica Uso prolongado Cuidado con epilepsia mal controlada Gastrointestinales Disgeusia Orina oscura Neutropenia ocasional Vaginosis micótica Cutáneas y alérgicas Efecto Disulfiram con etanol Teratogenicidad ?

57 Inhibidores de metabolismo intermedio

58 Inhibidores del metabolismo intermedio
Cada una de las drogas inhibe secuencialmente la síntesis de ácido fólico y de pirimidinas Sulfonamidas Vida media corta Vida media larga Limitadas al tracto gastrointestinal Tópicas

59 Estructura

60 Mecanismo de acción – sulfonamidas
Bacteriostáticas Inhiben el crecimiento bacteriano al interferir con la síntesis del ácido fólico microbiano Específicamente inhiben competitivamente la incorporación del ácido para amino benzoico en el ácido tetrahidropteroico Tienen alta afinidad para la tetrahidropteroato sintetasa Al reducir la síntesis de ácido fólico, el resultado final es la disminución en los nucleótidos (purinas) bacterianos con la subsecuente inhibición del crecimiento microbiano

61 Mecanismo de acción – conjunto

62 Espectro – sulfonamidas
Cocos positivos Bacilos negativos Actinomyces Chlamydiophilla Plasmodium Toxoplasma

63 Mecanismos de resistencia - sulfonamidas
Sobreproducción de PABA Modificación de la afinidad del sitio receptor

64 Farmacología - sulfonamidas
Principalmente oral Hay otras vías: Oftálmica Tópica Vaginal Absorción Rápida y casi completa Distribución Amplia, incluso SNC Afecta placenta y feto

65 Farmacología - sulfonamidas
Metabolismo y excreción Hígado Acetilación Glucuronidación Riñón Puede aparecer droga libre por filtración glomerular, pero se puede reabsorber y tener secreción tubular parcial

66 Toxicidad y reacciones adversas
Digestivas: Náuseas, vómitos, diarrea Exantema Fiebre Depresión Ictericia Necrosis LES inducido por drogas Enfermedad del suero

67 Toxicidad y reacciones adversas
Hematológicas Hemólisis por defecto de G6PD Anemia aplásica Trombocitopenia Leucopenia Agranulocitosis Riesgo de Kernicterus en el último trimestre Hipersensibilidad

68 Trimetoprim Inhibe la dihidrofolato reductasa
Interfiere en la síntesis de ácido fólico y por tanto de pirimidinas Sinergístico con las sulfonamidas

69 Estructura

70 Espectro Similar al de las sulfonamidas
Incluye cobertura contra algunas micobacterias y contra Pneumocystis

71 Mecanismos de resistencia
Alteraciones en permeabilidad Perdida de afinidad Sobreproducción de enzima blanco

72 Farmacología Administración oral Absorción casi completa
Buena distribución, incluída próstata Excreción tubular de aprox. 80% Requiere ajuste en falla renal

73 Toxicidad Similar a la de las sulfonamidas