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METABOLISMO DE NUCLEÓTIDOS
TULB 2015
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BOLILLA 9 Metabolismo de nucleótidos. Síntesis de nucleótidos púricos y pirimidínicos. Regulación. Biosíntesis de deoxirribonucleótidos. Catabolismo de las purinas. Defectos en el metabolismo.
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Los nucleótidos son moléculas nitrogenadas complejas que desempeñan importantes funciones en todas las células vivas, animales y vegetales entre las que se pueden enumerar: -Precursores de los ácidos nucleicos, DNA y RNA. -Componentes de cofactores enzimáticos, NAD, FAD. -Intervienen en la biosíntesis de Coenzima A y de transportadores activados como UDP-glucosa, ADP-glucosa y CDP- diacilglicerol. -Forman parte de moléculas portadoras de energía como el ATP y el GTP, y moléculas que actúan como segundos mensajeros (AMPc y GMPc).
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BASES NITROGENADAS
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NUCLEÓTIDO
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Distribución de nucleótidos en ADN y ARN
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DIGESTION Y ABSORCIÓN Los ácidos nucleicos de los alimentos son degradados en intestino a nucleótidos libres, y estos a su vez a nucleósidos y fosfato. Los nucleósidos son absorbidos como tales o hidrolizados por nucleosidasas que separan la base nitrogenada y la pentosa correspondientes. Parte de las bases liberadas en la luz intestinal es degradada por acción de las bacterias de la flora normal; el resto se absorbe y pasa a la circulación portal.
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Biosíntesis de bases púricas
Hay dos tipos de vías metabólicas que conducen a la formación de los nucleótidos: las VÍAS DE NOVO y las VÍAS DE RECUPERACIÓN. La síntesis de novo comienza a partir de sus precursores metabólicos: ribosa y aminoácidos. Las vías de recuperación reciclan las bases libres y los nucleósidos liberados por el recambio de estas biomoléculas O los que provienen de la absorción intestinal Ambas vías son importantes en el metabolismo celular.
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Biosíntesis del fosforribosil pirofosfato
La síntesis de novo de bases púricas y pirimidínicas como así también las vías de recuperación utilizan un precursor común: El FOSFORRIBOSIL PIROFOSFATO (PRPP) el cual se sintetiza a partir de ribosa-5-fosfato y ATP por acción de la enzima pirofosfoquinasa o FOSFORRIBOSIL PIROFOSFATO SINTETASA.
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1 Enzima alostérica, reguladora de la vía de síntesis
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Síntesis de purinas Enzima reguladora
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SINTESIS DE PURINAS SINTESIS DE PIRIMIDINAS
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Síntesis de novo de purinas
Mediante el uso de marcadores isotópicos, se pudo determinar el origen de los átomos de carbono y nitrógeno que forman el anillo de purinas
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El IMP representa un punto de ramificación para la biosíntesis de purinas, porque puede ser convertido en AMP o GMP a través de dos distintas vías de reacción. La vía que conduce a AMP requiere energía en forma de GTP La que lleva a GMP requiere energía en forma de ATP.
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PRPP SINTETASA PRPP AMIDO TRANSFERASA
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El gasto energético total de la síntesis de novo de purinas a partir de ribosa-5-fosfato 8 y 9 ATP para la síntesis de cada uno de los nucleótidos monofosfato púricos debiendo gastarse otras 2 moléculas de ATP para la biosíntesis de los Trifosfatos. Esto da una pauta de la importancia de las vías de recuperación o salvamento que posee la célula a fin de economizar energía celular.
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RESUMEN DE LA BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS DE PURINA
SUSTRATO: RIBOSA- 5- FOSFATO AMINOÁCIDOS: GLUTAMINA, GLICINA Y ASPARTATO PRODUCTOS SECUNDARIOS: FUMARATO Y GLUTAMATO DERIVADOS DE FH4 DADORES DE ENERGÍA: ATP Y GTP INGRESA UNA MOLÉCULA DE CO2 SE PRODUCE UNA MOLÉCULA DE NADH
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VÍAS DE RECUPERACIÓN DE PURINAS
Adenina fosforribosil transferasa GMP AMP IMP Hipoxantina guanina fosforribosil transferasa
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Biosíntesis del Nucleótidos de Pirimidinas
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Biosíntesis del Nucleótidos de Pirimidinas
La síntesis de las pirimidinas es menos compleja que la de las purinas. Necesita Carbamil fosfato. Utiliza 2 aminoácidos: glutamina y aspartato. Se sintetiza UTP y CTP Carbamil fosfato sintetasa II
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1- Aspartato transcarbamilasa 2- dihidroorotasa
Carbamil aspartato
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El UMP es fosforilado dos veces para producir UTP
El ATP es el donante de fosfato ,
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REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE LAS PIRIMIDINAS
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SIMILITUDES: DIFERENCIAS:
Hay semejanzas y diferencias entre los procesos de síntesis de purinas y pirimidinas: SIMILITUDES: - La síntesis de ambos tipos de bases requiere el grupo amida de glutamina. - En ambas vías un aminoácido es incorporado como núcleo del compuesto a sintetizar En la formación del anillo purina, la glicina suministra 2 C y un N2 En la formación de pirimidina, el aspartato provee 3 C y 1 N2 - Como para las purinas, existen vías de rescate o recuperación que reciclan pirimidinas procedentes de degradación de ácidos nucleicos. - La síntesis es muy onerosa en términos de enlaces de alta energía, cada molécula de UMP requiere la inversión de 5 ATP. DIFERENCIAS: - En la síntesis de purinas el ensamble de fragmentos se hace desde el comienzo en unión a ribosil fosfato. - En la síntesis de las pirimidinas, el ribosil fosfato es incorporado después que el anillo heterocíclico ha sido formado.
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Ribonucleósido difosfato
reductasa Tiorredoxina y NADPH
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El catabolismo de los nucleótidos de purina conduce en última instancia a la producción de ácido úrico que es insoluble y es excretado en la orina como cristales de urato de sodio
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El ácido úrico es el producto final del catabolismo de las purinas en primates, aves y algunos otros animales. En otros vertebrados se degrada finalmente a alantoína por acción de una urato oxidasa, pudiendo seguir la vía y llegando a urea en anfibios y a amoníaco en los invertebrados marinos.
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Ácido úrico Es el producto final del metabolismo de las purinas Se encuentra en plasma estabilizado por proteínas séricas Valores en el plasma: Hombre: 5mg% Mujer: 4mg% Hiperuricemia Hombre: + 7mg% Mujer: + 6mg%
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Los niveles de ácido úrico por encima de lo normal (hiperuricemia)
Pueden indicar: Acidosis Alcoholismo Diabetes Gota Hipoparatiroidismo Envenenamiento por plomo Leucemia Nefrolitiasis Policitemia Insuficiencia renal Toxemia de embarazo Dieta rica en purinas Ejercicio extenuante
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-HIPOPURÍNICA, POCO ALCOHOL, MUCHA AGUA, POBRE EN PROTEÍNAS, ALCALINA
TERAPÉUTICA -DIETA -HIPOPURÍNICA, POCO ALCOHOL, MUCHA AGUA, POBRE EN PROTEÍNAS, ALCALINA AGENTES ANTIINFLAMATORIOS: COLCHICINA ATAQUE AGUDO BLOQUEA LA PRODUCCIÓN DEL FACTOR QUIMIOTÁCTICO DESDE LOS LEUCOCITOS INDOMETACINA CORTICOIDES - AGENTES URICOSÚRICOS PROBENECID -INHIBIDORES DE LA BIOSÍNTESIS DE ÁC. ÚRICO ALLOPURINOL, OXIPURINOL: INHIBIDORES DE LA XANTINA OXIDASA Inhibición suicida estructura similar a hipoxantina
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