1ª REUNION ANUAL DE LA SOCIEDAD ANDALUZA DE EPILEPSIA

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1 1ª REUNION ANUAL DE LA SOCIEDAD ANDALUZA DE EPILEPSIA
La Evolución de la Epilepsia: del EEG a la Biologia Molecular M. Nieto Barrera Especialista en Neurología y Pediatria Granada, Mayo 2.004

2 La epilepsia es una enfermedad como
cualquier otra que tiene su asiento en el cerebro Distingue entre epilepsia generalizada y Epilepsia Unilateral (focal o hemipléjica)

3 EVOLUCION DE LA EPILEPSIA
Edad Media Creencias mágicas Siglo XVIII Tissot: Distingue entre Grand Mal y Petit Mal Predisposición cerebral para convulsionar Siglo XIX Prichard: Introduce el concepto de epilepsia parcial 1822 Calmeil: Introduce el término de “ausencias” 1824 Reynolds: Distingue las convulsiones idiopáticas, en las que ninguna otra enfermedad es detectable, de convulsiones simpatéticas, diatéticas y sintomáticas

4 “La convulsión es una descarga
casional, excesiva y desordenda de la sustancia gris”

5 EVOLUCION DE LA EPILEPSIA
Siglo XIX/XX Jackson: la convulsión es una descarga ocasional, excesiva y desordenada de la sustancia gris Clasificación en tres niveles cerebrales. Gowers: clasifica las Epilepsias en Orgánicas Generalizadas Comienzo Focal Epilepsias Funcionales Crisis menores (Petit Mal) Crisis mayores (Gran Mal) Berger: Sobre el Electroencefalograma del hombre

6 “Über das Elektrenkephalogramm
das Menshen”

7 EVOLUCION DE LA EPILEPSIA
Hans Berger. Descubrimiento EEG ETAPA NEUROFISIOLOGICA 1937 Gibbs, Gibbs y Lennox ETAPA SEMIOLOGICA 1964 Gastaut ETAPA MULTIAXIAL Engel

8 ETAPA NEUROFISIOLOGICA
1937. Gibbs, Gibbs, Lennox Clasificación basada en el patrón EEG 1938. Gibbs Distingue PM y PM variante 1945. Lennox Triada Petit Mal 1949. Jasper y Kershman Clasificación del EEG en epilepsia 1949. Jasper Sistemas Anatomofuncionales implicados en la epilepsia 1954. Penfield y Jasper ´Clasificación anatomo-fisiológica 1954. Gastaut Clasificación multiaxial

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10 GIBBS, GIBBS y LENNOX, 1937 1. Crisis Gran Mal
Ritmo rápido, Hz, aspecto de punta 2. Crisis psicomotoras Ondas lentas, 3-7 Hz de alto voltaje 3. Petit Mal Punta-onda rápido, 3 Hz

11 JASPER Y KERSHMAN, 1949 I. FOCAL CORTICAL Foco pequeño superficial
Area epileptógena superficial Lesión focal profunda II. SUBCORTICAL PROYECTADO Punta-onda (triplex) Puntas múltiples y ondas (multiplex) Ritmos lentos paroxísticos Onda aguda-onda lenta (biplex) III. DISRITMIAS DIFUSAS Alto voltaje lento Bajo voltaje amorfo

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18 “Etude Anatomo-Physiologique
des Epilepsies”

19 JASPER, 1949 Circuitos Anatomo-Fisiológicos implicados en las crisis:
a/ Sistemas específicos sensori-motores b/ Sistemas específicos elaborativos c/ Sistemas corticales reguladores o inhibidores d/ Sistemas subcorticales con proyecciones corticales difusas

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21 PENFIELD Y JASPER 1954 EPILEPSIA FOCAL. La naturaleza de la crisis refleja el foco Motor Sensorial Autonómico Psiquico Pérdida de conciencia Automatismos CENTROENCEFALICA Pequeño Mal Pequeño Mal mioclónico Gran Mal Pequeño Mal Automatismo Automatismos Psicomotores CRISIS CEREBRALES. Crisis no clasificadas o metabólicas sin correlación anatómica

22 GASTAUT 1954 1. Tipo de Crisis Generalizadas: Gran Mal, tipos de Petit Mal Parciales; sensoriales; psiquicas; motoras; viscerales 2. Tipo EEG Patrón característico en crisis generalizadas 2 patrones en las crisis parciales 3. Etiología Idiopática Sintomática 4. Factores exógenos Predisposición, edad, ritmo nictemeral, estímulos aferentes, etc.

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24 ETAPA SEMIOLOGICA 1964. Gastaut
1ª Propuesta Clasificación Internacional Crisis Epilépticas 1969. Gastaut 2ª Propuesta Clasificación Internacional Crisis Epilépticas 1981. Comisión ILAE 3ª Propuesta Clasificación Internacional Crisis Epilépticas 1985. Comisión ILAE 1ª Propuesta Clasificación Internacional Epilepsias/Síndromes Epilépticos Comisión ILAE 2ª Propuesta Clasificación Internacional Epilepsias/Síndromes Epilépticos

25 CLASIFICACIONES INTERNACIONALES CRISIS EPILEPTICAS PROPUESTAS
Criterios . Semiología Clínica . Semiología Clínica . Semiología Clinica Diagnósticos . Hallazgos EEG . Hallazgos EEG . Hallazgos EEG Críticos Críticos Críticos Intercríticos Intercríticos Intercríticos . Sustrato Anatómico . Sustrato Anatómico . Etiología . Etiología . Edad . Edad Crisis Parciales Parciales Parciales Generalizadas Generalizadas Generalizadas Unilaterales Unilaterales Inclasificables Erráticas RN Inclasificables Inclasificables

26 CICE 1964 (Resumida) Crisis Parciales o crisis de comienzo local
A. Sintomatologia Elemental (motor, sensorial o autonómico) B. Sintomatología Compleja (automatismo, ideacional, psicosensorial, psicomotor, etc.) C. Crisis Generalizadas con comienzo local Crisis Generalizadas sin comienzo local A. Ausencias de diferentes formas y duración, incluyendo “status” de ausencias B. Crisis Convulsivas Generalizadas Crisis Unilaterales o Predominantemente unilateral en el niño Crisis Erráticas del Recien Nacido Crisis Inclasificables

27 MATICES DIFERENCIALES
CICE, CICE, CICE, 1981 1. CRISIS PARCIALES 1. CRISIS PARCIALES A. Sintomatologia Elemental A. Sintomatologia Elemental A. Crisis Parciales Simples 1 con síntomas motores con sintomas motores con signos motores Focal motor (sin marcha) Focal motor (sin marcha) Focal motor sin marcha Jacksoniana Jacksoniana Focal motor con marcha (Jacksoniana) Adversiva Versiva Versiva Postural Postural Postural Inhibitoria somática Inhibitoria somática? Afectando lenguaje (vocali Fonatoria Fonatoria zación y paro del habla) Afásica

28 MATICES DIFERENCIALES
CICE, CICE, CICE, 1981 1. CRISIS PARCIALES CRISIS PARCIALES A. Crisis parciales Simples B. Sintomatología Compleja B. Sintomatología Compleja 4 con síntomas psiquicos 1 con solo afectación conciencia con solo afectación conciencia a) Disfásica 2 Sintolología intelectual Sintomatología cognitiva b) Dismnésica Trastornos dismnésicos Trastornos dismnésicos c) Cognitiva Trastornos ideacionales Trastornos ideacionales d) Afectiva Síntomas afectivos Síntomas afectivos e) Ilusiones Síntomas psicosensoriales Síntomas psicosensoriales f) Alucinaciones Síntomas psicomotores Síntomas psicomotores estructuradas

29 MATICES DIFERENCIALES
CICE, CICE, CICE, 1981 2. CRISIS GENERALIZADAS CRISIS GENERALZIADAS II. CRISIS GENERALIZADAS 1 con solo Afectación Conciencia 1. Ausencias Simples A. Crisis de Ausencia Ausencia típica Típica a) Afectación solo conciencia Ausencia atípica Atípica b) Con componente clónico Estado de Ausencia c) Con componente atónico 2 con otros Fenómenos asociados 2 Ausencias Complejas d) Con componente tónico e) Con automatismos f) Con componente autonómico

30 MATICES DIFERENCIALES
CICE, CICE, CICE, 1981 B. CRISIS CONVULSIVAS B. Crisis mioclónicas 1 Sacudidas Mioclónicas Mioclono Epiléptico bilateral masivo C. Clónicas Generalizadas (incluye los EI) Espasmos Infantiles D. Tónicas Fragmentarias Clónicas E. Tónico-clónicas 2 Crisis Clónicas Tónicas F. Atónicas (Astáticas) 3 Crisis Tónicas Tónico-Clónicas 4. Crisis Tónico-Clónicas Atónicas Aquinéticas

31 CLASIFICACIÓN INTERNACIONAL DE LAS CRISIS EPILÉPTICAS
CRISIS PARCIALES (focales, locales) A. Crisis Parciales Simples (sin afectación de la conciencia) B. Crisis Parciales Complejas (con afectación de la conciencia) C. Crisis Parciales que evolucionan a Crisis Secundariamente Generalizadas CRISIS GENERALIZADAS A. Ausencias B. Crisis Mioclónicas simples o múltiples C. Crisis Clónicas D. Crisis Tónicas E. Crisis Tónico-clónicas F. Crisis Atónicas (Astáticas) CRISIS EPILEPTICAS INCLASIFICABLES Epilepsia 1981; 22:

32 CLASIFICACION DE LAS EPILEPSIAS
MERLIS, GASTAUT, 1983 Epilepsias Generalizadas Primarias Epilepsias Generalizadas Primarias Epilepsias Generalizadas Secundarias Epilepsias Generalizadas Secundarias Epilepsias Parciales Epilepsias Parciales Primarias Epilepsias No Clasificables Epilepsias Parciales Secundarias Epilepsias No Clasificables

33 SINDROME EPILEPTICO. DEFINICION
“Trastorno caracterizado por un conjunto de síntomas y signos que habitualmente acaecen juntos. Los signos y síntomas pueden ser clínicos -historia,, tipo de crisis, recurrencia y hallazgos neurológicos y psicológicos- o detectados por los exámenes complementarios, EEG, radiografía, TAC o RMN cerebral”.

34 E/SE. PROPUESTAS DE CLASIFICACIONES INTERNACIONALES, 1985,1989
CIESE, CIESE, 1989 1. E/SE Relacionados a localización E/SE Relacionados a localización 1.1 Idiopáticos (inicio relacionado a edad) Idiopáticos (inicio relacionado a edad) 1.2 Sintomáticos Sintomáticos 1.3 Criptogénicos 2. E/SE Generalizados E/SE Generalizados 2.1 Idiopáticos (inicio relacionado a edad Idiopáticos (inicio relacionado a edad) 2.2 Idiopáticos y/o sintomáticos Criptogénicos o sintomáticos 3.3 Sintomáticos Sintomáticos 3. E/SE Sin determinación Focal o Generalizada 3. E/SE Sin determinación Focal o Generalizada 3.1 Con crisis focales y generalizadas Con crisis focales y generalizadas 3.2 Sin hallazgos univocos generalizados Sin hallazgos univocos generalizados o focal o focal 4. E/SE Especiales E/SE Especiales

35 MATICES DIFERENCIALES. E/SE RELACIONADOS A LOCALIZACION
CIESE, CIESE, 1989 1.1 Idiopáticos Idiopáticos Epilepsia Benigna del Niño PCT Epilepsia Benigna del Niño PCT Epilepsia del Niño con PO Epilepsia del Niño con PO Epilepsia Primaria de la lectura 1.2 Sintomáticos Sintomáticos Gran variabilidad basada sobre Epilepsia Parcial Continua (S. Kojewnikow) localización anatómica Crisis con modo específico de precipitación Basado en localización anatómica

36 MATICES DIFERENCIALES. E/SE GENERALIZADOS SINTOMATICOS
CIESE, CIESE, 1989 2.3.1 Etiología No Específica Etiología No Específica Encefalopatía Mioclónica Precoz Encefalopatía Mioclónica Precoz Encefalopatía Epiléptica Infantil Precoz con PS Otras Epilepsias Sintomáticas no definidas

37 MATICES DIFERENCIALES. E/SE ESPECIALES
CIESE, CIESE, 1989 4.1 Crisis Relacionadas a una situación 4.1 Crisis Relacionadas a una situación Convulsiones Febriles Convulsiones Febriles Crisis relacionadas a otras situaciones Crisis única o Estado de Mal único identificables Crisis que acaecen con acontecimientos 4.2 Crisis aisladas aparentemente no tóxicos, metabólicos, etc. provocadas 4.3 Epilepsias caracterizadas por modo específico de precipitación 4.4 Epilepsia Parcial continua del niño

38 CICE 1981 Y CICESE VENTAJAS Instrumento muy válido, eficaz y práctico para tener un lenguaje común: Facilita intercambio de conocimientos y experiencias Marco de referencia para la mayoria de los trabajos clínicos y de investigación.

39 CICE 1981 Y CICESE 1989. CRITICAS Y CARENCIAS. I
Dificultad de aplicación a todos los casos Datos insuficientes Limitaciones en la valoración de los criterios de inclusión Limitaciones en la interpretación de los datos clínicos y EEG obtenidos inmediatamente Algunos pacientes no se pueden incluir en síndromes concretos. El diagnóstico de crisis o sindrómico cambia con el tiempo. Al obtener nueva información Con la maduración (edad) se adquiere fenotipo diferente

40 CICE 1981 Y CICESE 1989. CRITICAS Y CARENCIAS. II
El diagnóstico síndrome puede resultar dificil de establecer por el solapamiento al inicio de las crisis entre varios síndromes. Presencia en un mismo paciente de mas de un fenotipo clínico (EMJ, GM) En algunos síndromes el fenotipo se va configurando meses o años después de las primeras crisis. Criterios clínicos de localización inciertos.

41 NECESIDAD REVISION CICE 1.981
Toma de conciencia de las limitaciones Avances extraordinarios en neuroimagen y neurogenética Mayo (Buenos Aires). Epilepsia 2.001; 42:1-8 A proposed Diagnostic Scheme for People with Epileptic Sizures and with Epilepsy: Report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology

42 ETAPA MULTIAXIAL 2001 Engel Esquema Diagnóstico para Epilépticos
1988 Greenberg et al Relación EMJ con delección 6p 1998 Biervert et al Alteración canal K+ en CNNFB Sensibles progresos en neuroimagen Protagonismo de la Cirugia de la Epilepsia

43 PROPUESTA SOBRE CLASIFICACION Y TERMINOLOGIA. TASK FORCE ILAE
1. Establece la definición de términos claves Mantiene el concepto previo: SEI/SE Sint Introduce nuevos conceptos en definiciones concretas: tipo CE; Enf.E; Encef.E; CEP Simple y compleja; SE probablemente sintomático Cambia el sentido del concepto o lo clarifica: SE; SER; C y S Focales; SE Benigno 2. Esquema Diagnóstico Organizado para facilitar aproximación clínica lógica para determinar los exámenes a realizar y la terapéutica a seguir en pacientes individuales S: síndrome; E: epíléptico(a); I: idiopático; Sint: sintomático; C: crisis; Enf: enfermedad; E: encefalopatia; R: reflejo

44 TASK FORCE ILAE. TERMINOS LLAVE
Tipo Crisis Epiléptica (nc) Síndrome epilepsia (cr) Enfermedad epiléptica (nc) Encefalopatia epiléptica (nc) Síndrome epilepsia Benigna (cr) Síndrome epilepsia Refleja (cr) Crisis y síndromes Focales (cr) Crisis epiléptica parcial simple y compleja (nc) Síndrome epilepsia idiopática Síndrome epilepsia sintomática Síndrome epilepsia probablemente sintomática (nc)

45 ESQUEMA DIAGNOSTICO PROPUESTO. TF ILAE
Eje 1. Fenomenologia Ictal. (Glosario de Terminologia Ictal Descriptiva) Eje 2. Tipo de crisis (lista crisis epilépticas) Eje 3. Síndrome (lista de síndromes epilépticos) Eje 4. Etiologia (Clasificacion de enfermedades frecuentemente asociadas con crisis epilépticas o síndromes epilépticos) Eje 5. Afectación (WHO ICIDH-2 adaptado)

46 GLOSARIO DE TERMINOLOGIA DESCRIPTIVA PARA LA SEMIOLOGIA ICTAL
Motor (30 apartados) No Motor (17 apartados) Acontecimientos Autonómicos (2 apartados) Modificadores somatotópicos (11 apartados) Modificadores descriptores del tiempo de crisis (8 apartados) Duración (1 apartado) Severidad Prodromo Fenómeno post-ictal (6 apartados) Blume et al. Epilepsia 2001; 42:

47 TIPO DE CRISIS EPILÉPTICAS Y ESTÍMULOS PRECIPITANTES PARA CRISIS EPILÉPTICAS
Se ha pretendido soslayar la dicotomia clásica pero esta está presente mas o menos claramente en la lista expuesta Tipo crisis autolimitadas Crisis Generalizadas Crisis Focales Tipo crisis continuas Estado epiléptico generalizado Estado epiléptico focal Factores precipitantes para crisis reflejas Engel J. ILAE. Comission Report. Epilepsia 2001; 42:1-8

48 SINDROMES EPILEPTICOS Y CONDICIONES RELACIONADAS
Se ha pretendido soslayar la doble dicotomia clásica pero se enumeran en función de Edad Recien Nacido Infancia Segunda Infancia Epilepsias Generalizadas Idiopáticas con Fenotipos Variables Epilepsias Reflejas Epilepsias con base genética Epilepsias Focales Sintomáticas Procesos que no requieren un diagnóstico de epilepsia

49 EJEMPLO DE CLASIFICACION DE SINDROMES EPILEPTICOS
Epilepsias Focales de la Infancia y Niñez Epilepsias Focales Familiares Autosómicas Dominantes Epilepsias Focales Sintomáticas Epilepsias Generalizadas Idiopáticas Epilepsias Reflejas Encefalopatias Epilépticas Epilepsias Mioclónicas Progresivas Crisis que no requieren necesariamente el diagnóstico de epilepsia

50 DESARROLLO DE LAS EPILEPSIAS GENETICAS
Identificación del locus en el que radica la anomalía Identificación del gen en el que radica la mutación y de la mutación misma Identificación del mecanismo por el que la mutación origina la epilepsia

51 EPILEPSIAS GENETICAS 26 Epilepsias monogénicas hereditarias
26, localización cromosómica 6, gen mutante relacionado con canal iónico 5, gen mutante asociado a neurotransmisor 3 Epilepsias poligénicas

52 GENETICA DE LAS EPILEPSIAS IDIOPATICAS
Síndromes Epilépticos Monogénicos Herencia Locus Gen Canal Receptor Conv. Neonatales Familiares Benignas Tipo I AD (22,23) 20q KCNQ K+ VD Tipo II AD (24) q KCNQ K+ VD Ep. Frontal Nocturna Autosomica Dominante 1 AD (25,26) q CHRNA4 Na Nicotínico 2 AD (27) q 3 AD (28) p CHRNB2 Na Nicotínico Epilepsia Generalizada con CF AD (29) q SCN1B Na+ VD 2 AD (30) q SCN1A Na+ VD 3 AD (31,32) 5q GABRG GABA Epilepsia Mioclónica Severa del Niño AD (33) q SCN1A Na+ VD Crisis Parciales con ataxia Episódica tipo 1 y Miokinia AD (34) p KCN1A K+ VD Epilepsia Parcial AD con síntomas auditivos AD (35) q LGI1 Epilepsia Benigna Rolándica (ER) AD (36) q CHRNA Na Nicotínico

53 GENETICA DE LAS EPILEPSIAS IDIOPATICAS
Síndromes Epilépticos Monogénicos Herencia Locus ER con distonia inducida por ejercicio y calambre escrito AR (37) p12-p11 Epilepsia Familiar lóbulo temporal AD (53) q24 Epilepsia Parcial Familiar con Focos variables AD (54) q Convulsiones Familiares Benignas Infantiles con coreo-atetosis AD (55) p12-q12 Convulsiones Familiares Benignas Infantiles AD (38) q12 AD (30) q24 AD (40) p12-q12 Epilepsia Mioclónica Familiar del Niño AR (41) p13 Epilepsia Mioclónica Familiar Benigna del Adulto AD (42) q23-q24 Mioclonus Cortical AD y epilepsia AD (43) p11-2q12 Convulsiones Febriles Familiares AD (44) q13-q21 AD (45) p13.3 AD ( q33-q24 AD (47) p22-q24

54 GENETICA DE LAS EPILEPSIAS IDIOPATICAS
Síndromes Epilépticos Poligénicos Herencia Locus Convulsiones Febriles Familiares Compleja (48) 5q-14-q15 Epilepsia Mioclónica Juvenil Compleja (49) 6p 15q14 Epilepsias Generalizadas Idiopáticas Compleja 8q24 (50,51,52) 3q,14q,2q 2q22-q23

55 EPILEPSIAS GENETICAS El mismo fenotipo clínico originado por varias mutaciones Una misma mutación puede originar diferentes fenotipos clínicos Algunos síndromes epilépticos idiopáticos son poligénicos En algunas epilepsias hereditarias no se ha identificado el gen

56 Epilepsias Reflejas Factores ambientales * Estímulo específico * Factor genético facilitante FENOTIPO Epilepsias Adquiridas GENOTIPO * Lesión cerebral fija * Factor genético latente

57 Definir límites fenotípicos de síndromes genéticos
Identificar unión  defecto genético 5 Población base Berkovic, Ottman. Epileptic Dis. 2000; 2:

58 “Epileptic syndromes, the most important advance of recent epileptlogy”
“Molecular genetics are already making decisive disconveries in the identification of epilepsies” Panayotopoulos CP. A Clinical Guide to Epileptic syndromes and their treatment. Bladon Med Publi. Oxford

59 CONCLUSIONES Cuatro son los hechos que van a marcar el estudio de las epilepsias en la etapa multiaxial: a) biología molecular; b) neuroimágen; c) fármacos de diseño; d) mayor requerimiento del tratamiento quirúrgico. La investigación genética en epilepsia va a facilitar sensiblemente el conocimiento de las epilepsias al ayudar a comprender los factores que influyen en su aparición. La identificación de mutaciones en los genes, que codifican los receptores de los neurotransmisores y los canales iónicos, como sustrato de las epilepsias, está cambiando los conceptos clásicos, basados en la doble dicotomía generalizada/parcial, idiopática/sintomática, por la de genética/adquirida.

60 CONCLUSIONES Los estudios de NI cada vez con mayor poder de resolución y fiabilidad nos permiten la obtención de mapas funcionales y estructurales casi fisio-anatómicos. Los FAEs de diseño van a permitir un tratamiento mas racional de un síndrome epiléptico concreto, en función de la alteración que produce éste y el mecanismo de acción de aquellos. Los avances realizados en la epilepsia han sido motivados, no obstante, en gran parte por un mayor rigor en el estudio de la semiología de las crisis y sus circunstancias. Una descripción clínica detallada, minuciosa y prolija estableciendo la edad de inicio y desaparición, la semiología crítica y EEG, y los eventuales síntomas asociados es, hoy como ayer y mañana, la mejor información para formular un diagnóstico, predecir un pronóstico y adecuar una terapeutica que permita establecer grupos unitarios que es la mejor base para los estudios epidemiológicos, ensayos clínicos, investigación básica y reconocimiento genético.