Ateneo Caso Clínico Analia Cortez.

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1 Ateneo Caso Clínico Analia Cortez

2 Paciente de sexo masculino, que consulta la guardia de esta hospital por presentar

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9 Enfermedades quísticas renales

10 Se trata de un heterogéneo grupo de síndromes clínicos (2), anatomopatológicos, imagenológicos y genéticos que tienen en común la existencia de quistes en ambos riñones y que constituyen cerca del 12 % de los casos de insuficiencia renal terminal. Las enfermedades renales quísticas pueden presentarse esporádicamente como una anormalidad del desarrollo o pueden ser adquiridas en la vida del adulto, pero la mayoría de las formas son hereditarias. Entre las formas adquiridas, los quistes simples pueden desarrollarse en los riñones como consecuencia del envejecimiento, diálisis, drogas, hormonas, etc. Los quistes renales múltiples son a menudo una manifestación secundaria de síndromes proliferativos genéticos.

11 Las enfermedades renales quísticas hereditarias que son por mutación embrionaria de genes simples, se heredan como rasgos mendelianos, e incluyen la enfermedad renal poliquística autonómica recesiva (PQRAR) y autonómica dominante (PQRAD), nefronoptisis y enfermedad quística medular. La edad de inicio, la severidad de los síntomas y los grados de progresión al fallo renal Terminal varían ampliamente en este grupo de enfermedades.

12 Las enfermedades renales quísticas (3) mas frecuentes son:
Displasia renal    • Displasia renal multiquística Enfermedad renal poliquística    • Autosómica recesiva (tipo infantil)    • Autosómica dominante (tipo adulto) Quistes renales asociados a síndromes hereditarios Enfermedad renal quística medular juvenil    • Nefronoptisis juvenil Riñón con médula en esponja Enfermedad renal Quística adquirida Enfermedades sistémicas asociadas con Quistes renales Síndrome de Von Hippel-Lindeau Esclerosis tuberosa Quistes renales simples

13 DISPLASIAS RENALES Son una diferenciación anormal del tejido metanéfrico junto con la desestructuración renal de varios grados. Su diagnóstico es histológico y se caracteriza por la presencia de túbulos primarios, rodeados de anillos fibromusculares en los que se aprecia cartílago. También hay glomérulos primarios y se observan quistes. Pueden ser unilaterales o bilaterales, segmentarias o difusas, y asociarse o no con malformaciones urológicas. Los riñones son sólidos o quísticos, grandes o pequeños, con forma renal conservada o no.

14 Displasia Obstructiva
La obstrucción urológica causa con frecuencia displasia renal. Se observan quistes de la zona periférica de la corteza renal donde las pirámides están mal diferenciadas. Si la obstrucción es bilateral la displasia también y, si es unilateral solo afecta a ese lado. También hay formas segmentarias. La clínica es la infección y el tratamiento que se aplica es la desobstrucción. Displasia Multiquística Es la causa mas común de presencia de una masa abdominal en el recién nacido y también la mas común malformación quística de la infancia. Es una forma de displasia renal caracterizada por la presencia de múltiples quistes de tamaño variado en el riñón y la ausencia de un sistema pielocalicial normal. Embriología: el blastema metanéfrico forma los componentes del nefrón desde los glomérulos hasta el túbulo contorneado distal. Los brotes ureterales surgen desde los conductos Wolffianos y forman los componentes distales del nefrón, incluyendo los túbulos colectores, los cálices y la pelvis. El blastema metanéfrico es generalmente aceptado para diferenciarse dentro del parénquima renal bajo la influencia de una ampolla del brote ureteral. 

15 Displasia renal quística unilateral
Displasia renal quística unilateral. Riñón quisticamente alterado con múltiples quistes. Se evidencia obstrucción del uréter. El uréter distal está dilatado sugiriendo también una obstrucción.

16 Displasia Multiquística (MCDK
resulta de una inducción anormal del blastema metanéfrico por el brote ureteral. Esta inducción anormal podría ser debida a un problema con la formación del ducto metanéfrico, malformación del brote ureteral o degeneración del ducto ureteral en estadio temprano. El brote ureteral comienza su división ampollar en las primeras 8 a 10 semanas de vida fetal. La MCDK resulta cuando pocas porciones terminales de las pequeñas divisiones aumentan. La estructura final del riñón depende en el tiempo de la injuria del brote ureteral y del defecto de la injuria en la división de la ampolla (Fig. 2). Etiología: La MCDK usualmente se desarrolla como un problema esporádico. La existencia de condiciones mendelianas y cromosómicas y la exposición a teratogénicos son señaladas como causas. Se lo destacó como parte de un síndrome renal displásico hereditario. La herencia autosómica dominante fue descripta en un niño cuya madre y tía materna tenían agenesia unilateral renal y un primo materno tenía obstrucción de la unión ureteropelvica; también se informó en una madre y sus dos hijos y fue descripta en mellizos. Es una de las malformaciones urinarias que se presenta en chicos nacidos de madres que ingirieron cocaína durante el embarazo.

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18 Displasia Difusa No se asocia a obstrucción. Los riñones son grandes y esponjosos (Fig.4). La causa es un desarrollo medular deficiente, con elementos ductales dilatados que constituyen los quistes. En los recién nacidos provocan compresión pulmonar y pueden cursar con insuficiencia renal precoz. Por lo general se asocia a síndromes malformativos.

19 ENFERMEDAD RENAL POLIQUÍSTICA
Enfermedad Renal Poliquística Autosómica Recesiva Es un trastorno del desarrollo embrionario en la ramificación del sistema tubular del riñón y de los conductos biliares del hígado. Se considera (6) la enfermedad quística renal más frecuente en la edad pediátrica; la incidencia aproximada es de 1/ / Está causada por un defecto genético diferente de la PQRAD. Los padres que no tienen poliquistosis renal, pueden tener un niño con la enfermedad si ambos padres llevan el gen anormal y ambos transfieren el gen a su hijo. La posibilidad de que esto ocurra es de uno a cuatro. Si solo uno de los padres lleva el gen anormal, el niño no podrá tener la enfermedad.

20 Genética: su carácter de enfermedad autosómica recesiva implica que los padres no están afectados, pero tienen un 25 % de posibilidades de transmitir la enfermedad. Recientemente (5) se ha localizado un gen para esta enfermedad en el brazo corto del cromosoma 6 (región 6p21); no se ha observado hasta el momento heterogeneidad genética. Biología celular: el tamaño de los quistes es más pequeño que en PQRAD; son derivados desde los túbulos colectores y mantienen contacto con sus nefrones de origen. Anatomía patológica: se constata un mayor tamaño de los riñones (7) y conservación de la estructura general. Debajo de la cápsula se visualizan múltiples microquistes distribuídos irregularmente. El hígado, también de mayor tamaño, se muestra duro y de superficie lisa. Microscópicamente aparecen dilataciones quísticas recubiertas por un epitelio aplanado. Las lesiones hepáticas son de fibrosis congénita y fibroadenomatosis de las vías biliares. Modalidades de presentación clínica: Los síntomas de la PQRAR pueden comenzar antes del nacimiento. Los niños con los peores casos mueren a las pocas horas o días de su nacimiento. La enfermedad afecta el hígado, bazo y páncreas (Fig. 5), y además presenta anemia, venas varicosas y hemorroides. Porque la función renal está disminuida y es crucial para el desarrollo físico temprano, los niños con PQRAR son mas pequeños que la talla normal.

21 Fig. 5. Poliquistosis renal autosómica recesiva (PQRAR)
Fig. 5. Poliquistosis renal autosómica recesiva (PQRAR). Los riñones están mostrando in situ que ocupan casi la cavidad abdominal completa de un niño recién nacido. Cistyc diseases of the kidney-Brenner et al.

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23 Modalidades de presentación clínica: Los síntomas de la PQRAR pueden comenzar antes del nacimiento. Los niños con los peores casos mueren a las pocas horas o días de su nacimiento. La enfermedad afecta el hígado, bazo y páncreas, y además presenta anemia, venas varicosas y hemorroides. Porque la función renal está disminuida (fig. 6) y es crucial para el desarrollo físico temprano, los niños con PQRAR son más pequeños que la talla normal. La enfermedad renal poliquística autosómica recesiva (PQRAR) se manifiesta clínicamente a cualquier edad (8), suele hacerlo en fases tempranas de la vida (forma perinatal), durante la infancia (forma infantil) o en el transcurso de la adolescencia (forma juvenil). La clínica inicial (9) depende de la edad. Así, en el período de recién nacido aparece como una gran masa abdominal y distrés respiratorio importante. Aunque la insuficiencia renal no es frecuente en esta etapa de la vida, ya se observa hipertensión portal. A partir del primer año (Fig. 7) , la nefromegalia y los signos clínicos de fibrosis hepática se constatan en uno de cada dos pacientes, hipertensión arterial en el 70 % e infección urinaria en el 30 %. Uno de cada cuatro enfermos presenta retraso del crecimiento.

24 Fig. 6. PQRAR. El examen microscópico muestra los quistes que están agrandando las estructuras tubulares, que llegan de la superficie cortical y se extienden dentro de la medula (H&E, 200). 

25 Fig. 7. PQRAR. Corte de la superficie de los riñones que muestra en ambos que la corteza y la médula están completamente reemplazados por una apariencia como esponja. Cistyc diseases of the kidney-Brenner et al.

26 Diagnóstico: se establece mediante técnicas de imagen, sobre todo la ecografía. En fetos y en recién nacidos permite detectar los quistes renales que no pueden diferenciarse entre PQRAD y PQRAR. También permite detectar la fibrosis hepática en los sujetos afectados y confirmar la normalidad de los progenitores. En situaciones especiales está indicada la biopsia renal y/o hepática. A pesar de ello, el diagnóstico diferencial durante la infancia entre la PQRAD y la PQRAR es muy difícil y sólo el estudio genético molecular es definitivo a este respecto. Pronóstico: se ha establecido una supervivencia global a los 15 años del 46 %, que alcanza al 79 % si se tienen en cuenta exclusivamente los enfermos que superan el primer año de vida. Tratamiento: depende de la secuencia de las complicaciones y la insuficiencia renal. El trasplante, una vez instaurada la insuficiencia renal terminal, es el tratamiento de elección. Enfermedad Renal Poliquística Autosómica Dominante La enfermedad renal poliquística autosómica dominante (PQRAD) (10) es una enfermedad multiorgánica que se caracteriza por un progresivo crecimiento y desarrollo de los quistes renales que destruyen el parénquima funcional y conducen a la insuficiencia renal crónica terminal a los 40–50 años (Fig. 8).

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29 Fig. 8 - Enfermedad poliquística de un adulto
Fig. 8 - Enfermedad poliquística de un adulto. Obsérvese la conservación de la forma normal, la configuración esférica de los quistes y los signos de hemorragia en algunos de los quistes. Cistyc diseases of the kidney-Brenner et al.

30 Es la enfermedad hereditaria más frecuente (58), ya que el uno por mil de la población es portadora del gen mutante. Afecta a personas en Estados Unidos (donde el costo de los cuidados médicos supera los 200 millones de dólares al año) y de 4 a 6 millones en el mundo y representa el 10 % de los pacientes en diálisis. Es rara en África y menos común en negros americanos que en blancos, aunque la incidencia de IRC por PQRAD es similar en negros y blancos. En el momento actual, no existe tratamiento ni posibilidades de prevención del proceso de formación y crecimiento de los quistes. Es la cuarta causa principal de fallo renal. Los factores de riesgo (11) para la evolución hacia la enfermedad renal progresiva son: edad temprana del diagnóstico, raza, sexo, anomalías genéticas, episodios de hematuria macroscópica, hipertensión, y aumento del tamaño renal. Los pacientes diagnosticados antes de los 30 años tienen una sobrevida renal media de 10 años menos que aquellos diagnosticados después de los 30 años. El crecimiento de los quistes (12) es continuo y cuantificable y se asocia con el fallo renal por compresión del parénquima renal adyacente. Un actual trabajo publicado por el Dr. Jared J. Grantham de la Universidad de Kansas, determinó que cuanto mas grande es el volumen de los riñones, se produce un deterioro más rápido de la función renal. La apoptosis (muerte celular programada) en glomérulos no quísticos y células tubulares, podría jugar un rol importante. La causa incierta de la progresión acelerada de enfermedad renal en hombres se relacionaría con niveles elevados de testosterona. Genética: el estudio de Dalgaard (12) en 1957 aclaró el patrón autosómico dominante de la enfermedad. En 1985 se localizó el gen causante de un brazo corto del cromosoma 16.

31 La enfermedad hereditaria se produce por mutaciones en al menos dos genes. En el tipo I, el gen PKD1 localizado en el cromosoma 16 (16p13.3) es responsable de la enfermedad en el 85 % de las familias (13). En el Tipo II, el gen PKD2 localizado en el cromosoma 4 (4q21-23), se considera responsable de ésta en el 10 % de las familias. La enfermedad hereditaria se produce por mutaciones en al menos dos genes (Tabla 2). Hay una posible tercera forma no hereditaria asociada con trastornos renales de larga data, diálisis o edad avanzada, no ligada al cromosoma 16 ni al 4. Esta heterogeneidad genética tiene una correspondencia fenotípica: la forma PKD1 es mas grave (edad media en diálisis a los 56 años) que la PKD2 (edad media en diálisis a los 71 años) (Tabla 1). El gen PKD1, de 46 exones, se extiende sobre 52 k.o. de ADN genómico. La proteína PKD1, la poliquistina, parece implicada en interacciones célula-célula y célula-matriz celular. Los productos proteicos de estos dos genes, Policistina 1 y Policistina 2, se establecen en el epitelio tubular renal. La Policistina 1 es un receptor de membrana capaz de comprometer e interactuar con muchas proteínas, carbohidratos y lípidos y provocar una respuesta celular a través de canales de fosforilación, mientras se pensó que la Policistina 2 actuaría como un canal permeable al calcio.

32 En el Tipo I, el gen (58) responsable de ésta en el 10 % de las familias. Hay una posible tercera forma no hereditaria asociada con trastornos renales de larga data, diálisis o edad avanzada, no ligada al cromosoma 16 ni al 4. Esta heterogeneidad genética tiene una correspondencia fenotípica: la forma PKD1 es mas grave (edad media en diálisis a los 56 años) que la PKD2 (edad media en diálisis a los 71 años) (Tabla 1). El gen PKD1, de 46 exones, se extiende sobre 52 k.o. de ADN genómico. La proteína PKD1, la poliquistina, parece implicada en interacciones célula-célula y célula-matriz celular. Los productos proteicos de estos dos genes, Policistina 1 y Policistina 2, se establecen en el epitelio tubular renal. La Policistina 1 es un receptor de membrana capaz de comprometer e interactuar con muchas proteínas, carbohidratos y lípidos y provocar una respuesta celular a través de canales de fosforilación, mientras se pensó que la Policistina 2 actuaría como un canal permeable al calcio. Los dos tipos de PQRAD tienen características similares, pero el Tipo II tiene un inicio tardío de los síntomas y un menor grado de progresión al fallo renal; así que los pacientes Tipo II tienen una expectativa de vida mas larga (69 años) que aquellos con Tipo I (53 años). Algunos pacientes con con mutaciones en PKD1 y PKD2 tienen un curso clínico más severo que aquellos con mutaciones en uno solo de los genes (Tabla 1).

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35 Biología celular: los cientos de quistes esféricos (14) de varios tamaños en todas las partes de la corteza y de la médula son derivados desde todos los segmentos del nefrón n (Fig. 5). La pared tubular que está alineada con una capa simple de células epiteliales se dilata y luego rápidamente al final se cierra (Fig. 9).

36 Fig.9. PQRAD. La superficie del corte muestra que los quistes están interpuestos por tejido fibroso. Cistyc diseases of the kidney-Brenner et al.

37 Proliferación y Apoptosis: un preciso balance controlado entre la proliferación celular y la apoptosis es esencial para el crecimiento normal y la diferenciación del riñón y la estructura renal normal antes del nacimiento. En PQRAR y PQRAD, la apoptosis persiste anormalmente y puede destruir mucho el parénquima renal, permitiendo proliferar al epitelio del quiste. La importancia de la apoptosis ha sido destacada en las ratas, en quienes la inactivación de los inhibidores de la apoptosis (bcl-2 o AP-2b) causó enfermedad renal quística. La proliferación de las células del epitelio tubular termina antes del nacimiento, pero la proliferación anormal del epitelio quístico continúa a lo largo de la vida en pacientes con PQRAD (58) (Fig.10). Sobre todo, el cultivo de células epiteliales de estos pacientes tiene una capacidad intrínseca aumentada para proliferar y sobrevivir. Diversas manipulaciones genéticas que causan proliferación de células epiteliales en ratas solo conducen hacia la enfermedad renal poliquística.

38 Figura 10. Mecanismos de formación de quistes en PQR
Figura 10. Mecanismos de formación de quistes en PQR. Los quistes se originan como expansiones del túbulo renal (Panel A). En la PQRAD, los quistes surgen por compresión externa en todo el segmento tubular y rápidamente cierran el nefrón de origen (Panel B). En contraste, en PQRAR, los quistes son derivados de los túbulos colectores, que quedan conectados con el nefrón de origen (Panel C). El factor de crecimiento epidérmico (EGF) tiene un rol importante en la expansión de los quistes renales. Las células epiteliales de quistes de pacientes con PQRAD y PQRAR no son usualmente susceptibles al estímulo de la proliferación de EGF. Sin embargo, el líquido quístico contiene EGF que es secretado dentro del quiste en una cantidad que puede inducir la proliferación celular. La sobrecompresión y la posición anormal de los receptores de EGF en la superficie luminar del epitelio quístico adjunto, crean un ciclo sostenido de estimulación hormonal de la proliferación en los quistes (Fig. 2).

39 Experimentos genéticos en ratas solo han mostrado la importancia de la sobrecompresión de los receptores de EGF en la formación de los quistes renales y este trabajo establece que el desarrollo de inhibidores específicos de EGF-receptor tirosina quinasa podría reducir el número de quistes y prolongar el período de vida de las ratas con enfermedad renal poliquística. Esta clase de inhibidores moleculares pequeños está ahora bajo investigación clínica en fases 1 y 2 en adultos con enfermedad renal poliquística, para determinar si ellos aminoran la expansión de los quistes y disminuyen la función renal. Los receptores EGF están solo contenidos en las membranas apicales del epitelio de los túbulos colectores en riñones normales de fetos. Por el contrario, los receptores EGF basales en el epitelio de adultos normales son aglomerados de homodímeros, y los son aglomerados de homodímeros, y los receptores EGF apicales consisten en aglomerados de heterodímeros de EGF receptor y erb-b2. La importancia de esta variante de EGF receptor, erb-b2, se destacó por el hecho de la formación de quistes renales en las ratas transgénicas que sobrecomprimen erb-b2 y de que los inhibidores erb-b2 tienen un efecto protector en células in Vitro de pacientes PQRAD. Estas observaciones sugieren que los inhibidores erb-b2 podrían tener valor terapéutico.

40 Otros factores de crecimiento adicionales, como citoquinas y factores lipídicos, al igual que ATP y AMPc en el líquido quístico, tienen un efecto de proliferación de células epiteliales in Vitro. Estos factores podrían estimular EGF dependiente del crecimiento de los quistes. Secreción: La reabsorción neta de fluido en el riñón normal es causada por los gradientes de sodio establecidos por la bomba de sodio (NA/K/ATPasa) en las células de las membranas basolateral tubular y por múltiples transportadoras de iones y fluidos y canales en sitios apicales y basolaterales. En los riñones de pacientes con PQR, la bomba NA/K/ATPasa está anormalmente situada en la luz apical de la membrana celular del epitelio tubular y el transportador de NA+, K+ y 2CL- está desplazado a la superficie basal del epitelio.

41 Otros estudios moleculares de las subunidades alfa y beta del complejo Na/K/ATPasa han mostrado que los riñones normales de adultos contienen complejos alfa 1 beta 1, que están localizados en la región basolateral del túbulo, donde los riñones de pacientes con PQR contienen complejos alfa 1 beta 2 en la membrana apical. En el feto normal, la Na/K/ATPasa está solo compuesta de complejos alfa 1 beta 2 y se establecen en la membrana apical de los túbulos renales. Parece que en PQRAD, un fallo por baja regulación de la transcripción de la isoforma beta 2 después del nacimiento, facilitaría un emplazamiento erróneo de la Na/K/ATPasa en la membrana apical. La característica adicional del transporte en quistes de la misma familia, incluye la presencia de canales de acuaporina 1 y acuaporina 2 en el epitelio de los quistes y de acuaporina 2 sola en quistes de pacientes con PQRAR. Niveles elevados de ATP liberados por la membrana apical en pacientes con PQRAD podrían favorecer una secreción exacerbada. Los niveles de AMPc intracelular, son también importantes reguladores de la secreción en los quistes y asimismo, de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística del regulador de los canales de cloro en la membrana apical del epitelio quístico de pacientes con PQRAD.

42 Interacciones en la matriz celular: Las anormalidades en la estructura de la membrana basal, la composición de la matriz intersticial, los niveles de metaloproteasas de la matriz y sus inhibidores y la compresión de receptores integrales, ocurren en pacientes con PQR. El engrosamiento de la membrana basal, las alteraciones en la matriz celular y un número anormal de receptores integrales son frecuentes en PQRAD, tanto como en PQRAR y en la Nefronoptisis juvenil. Estas alteraciones causan marcados disturbios funcionales. Por ejemplo, el epitelio de pacientes con PQRAD está más pegado a la matriz formadora de colágeno tipo I o IV, que es del epitelio normal y que ha disminuido su capacidad migratoria contra EGF. Por lo cual, los defectos podrían impedir los movimientos celulares requeridos para la morfogénesis del riñón. Los experimentos en ratas, han mostrado que la inactivación de varios receptores de adhesión a la matriz y el complejo de adhesión focal asociado con proteínas causa la formación de los quistes. Polaridad: El nefrón adulto normal es una estructura segmentada alineada por al menos 15 distintos tipos de epitelio altamente polarizado (Fig. 11).

43 Figura 11. Polarización del Factor Receptor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) y Na+/K+–ATPasa en el epitelio de un feto normal, un adulto normal, y un paciente con PQR.

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45 La distribución polarizada de enzimas, iones transportadores, canales, poros, factor de crecimiento y receptores de la matriz, facilitan la función vectorial normal (transporte dirigido) y el control de la división celular, la diferenciación y la maduración. En PQRAD y PQRAR, las alteraciones en la polaridad de las proteínas de la membrana incluyen ubicaciones aberrantes de Na/K/ATPasa, receptores EGF, catepsina B, metaloproteasa 2 de la matriz y caderina E en la membrana basal apical antes que la membrana basolateral. La polarización de las proteínas ocurre durante la maduración de los nefrones en el útero y sigue adelante para significar la interrupción regulada de la compresión genética.

46 La Policistina 1 tiene defectos en la polaridad y se establece con PQRAD. En el epitelio renal normal, la policistina 1 está confinada a la membrana celular lateral para sitios de adhesión célula-célula y contactos célula-matriz, mientras que en el epitelio del quiste la mayoría de estas proteínas son intracelulares. Los complejos Policistina 1 son encontrados en la interfase célula-matriz, en los contactos célula-célula y en la luz ciliar, donde ellos son pensados para funcionar como sensores del medio extracelular e interactuar con proteínas de la membrana celular y la actina del citoesqueleto tubular, con señales conductoras para significar las cascadas de fosforilación intracelular y regular los genes de transcripción en los núcleos.

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48 Enfermedades quisticas renales 3.
Indicadores de transducción: muchas vías con indicadores de transducción han sido implicadas en los procesos etiológicos de PQR. Los productos genéticos PKD1, PKD2 y NPH1 pueden asimismo activar cascadas que regulan la proliferación, la migración y la diferenciación. La integración de estas vías es esencial para los movimientos celulares de morfogénesis subrayados y la formación y mantenimiento de los túbulos renales con diámetro luminal correcto. La policistina inicia estas vías a través de interacciones de varias proteínas con complejos de adhesión unidos célula-célula y célula-matriz focal. La pérdida de la función adhesiva focal en la policistina mutada, resulta del fallo para recuperar la kinasa de adhesión focal en pacientes con PQRAD y en la mutación de la nefrocistina en la nefronoptisis, que causan la formación de quistes. La regulación adicional de la función de la policistina ocurre por influencia de G proteínas, la fosforilación por kinasas séricas o la tirosina kinasa, la defosforilación por la proteína receptora tirosina fosfatasa y el segundo mensajero intracelular de calcio y AMPc. Los complejos de Policistina 1 son encontrados en la interfase célula-matriz, en los contactos célula-célula y en la luz ciliar, donde son pensados para que funcionen como sensores del medio extracelular e interactúen con las proteínas de la membrana celular, la actina y el citoesqueleto tubular y con los indicadores de transducción para entender las cascadas de fosforilación intracelular de la regulación de los genes de transcripción en los núcleos. La Policistina 1 interactúa con la Policistina 2, la alfa 2 beta 2 integrina, el receptor de la proteína tirosina fosfatasa (RPTP) y la cadherina E para las membranas celulares, en adhesiones focales para las uniones adherentes y en la cilia central del túbulo colector. En la fase intracelular, la Policistina 1 interactúa con las proteínas de adhesión focal talina (TAL), la paxillina (PAX), la vinculina (VINC), la kinasa de adhesión focal (FAC), la c-src (SRC), la p130-cas (CAS), la nefrocistina (NPH1), la kinasa rica en prolina pyk-2 (Py), la tensina (TEN) y con las proteínas de unión adherentes alfa 2 y beta 2 y la alfa cedenina y la cadherina E, que podrían regular la adhesión focal célula-matriz y la adhesión célula-célula respectivamente.

49 La Policistina 2 y el receptor pasajero potencial de los canales de calcio (TRPC-1) pueden facilitar la entrada de calcio, que podría actuar como un segundo mensajero intracelular. El segundo mensajero AMPc, tanto como las proteínas G, podrían regular la función de las policistinas a través de las interacciones con los sitios definidos de Policistina 1 C-terminal. La Policistina 1 C-terminal contiene sitios para fosforilación en serie, como las proteínas A y X y las tirosinas como c-src y la kinasa de adhesión focal, tanto como la prolina enriquecida src homóloga 3 (SH) y los sitios supuestos WW. Las cascadas de los indicadores de transducción inducidas por el complejo de policistina, incluyen aquellos de las vías W [beta catenina y células T (TCF)], los factores de transcripción de mejoramiento linfoideo, las vías de adhesión ocal (la MAP kinasa y JUN kinasa), los activadores de transcripción proteica 1 (AP-1) y la vía de regulación transcripcional de proliferación, apoptosis, diferenciación epitelial, polaridad, adhesión, migración, formas celulares y diámetro tubular, que son todos componentes de la morfología renal. En el epitelio normal, la Policistina 1 (Fig. 12) interactúa en un complejo de multiproteínas, con proteínas integras y de adhesión focal, incluyendo la kinasa de adhesión focal (FAK). En el epitelio de pacientes con PQRAD, aunque la policistina 1 y los complejos de adhesión focal están formados, ellos carecen de FAK, TAL, Talina, paxicilina, vinculina, CAS p130-cas, SRC c-src, tensina y nefrocistina. Actualmente las evidencias sugieren que la línea de complejos de señalamiento de policistinas, segundos mensajeros intracelulares y factores de crecimiento coordinan la proliferación, diferenciación y morfogénesis de las células tubulares renales, a través de interacciones con complejos de proteínas conectados a la actina del citoesqueleto, a cascadas de indicadores intracelulares y a la regulación de los genes de transcripción. Las alteraciones de estos mecanismos reguladores por mutaciones en PKD1, PKD2 o NPH1 descomponen estos procesos. 

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51 Fig. 12. Estructura de las proteínas del quiste
Fig. 12. Estructura de las proteínas del quiste. Cilias: las principales células de los túbulos renales tienen una cilia solitaria central, cuya función es obscura. Intrigantemente, los ratones afectados con PQRAD tienen una estructura y función ciliar anormal y ello afecta a las proteínas que coexisten con la policistina de las cilias en los túbulos colectores. Sin embargo, se desconocen donde estas anormalidades se aplican en PQRAD en humanos, que involucran al gen PKDH1 mutado. Estudios genéticos en un gusano (Caenorhabditis elegans) y estudios funcionales en punciones celulares y en un ratón con PKD1 mutado, sugieren un rol sensible de la cilia en PQRAD. Biología Molecular: Un amplio rango de mutaciones en PKD1 o PKD2 puede causar enfermedad renal poliquística. Estas mutaciones se extienden atravesando la secuencia entera de estos genes e incluyen supresiones, inclusiones, cambios de estructura y uniones absurdas, sin sentido, en lugares de mutación. En parientes, las mayores mutaciones incluyen una proteína truncada y son únicamente para a una sola familia. PKD1 es el más largo con 46 exones e incluye un transcriptor de 14,5 kb. La existencia de PKD1 adicional como genes homólogos de la región 5 de PKD 1, complica considerablemente el análisis de la mutación. Más de 100 mutaciones han sido identificadas.

52 En contraste, PKD2, un gen con 15 exones simples, incluye un transcriptor más pequeño de 5,6 kb. Más de 75 mutaciones han sido identificadas, en contra principalmente del tipo inactivado. Los pacientes con PQRAD son heterocigotos, teniendo heredado un alelo mutante y uno normal (tipo grande) de PKD1. Un mecanismo “dos golpes” ha sido propuesto para explicar como crecen los quistes. Este mecanismo no solo requiere una mutación de la línea germinal de PKD1 y 2, sino una mutación somática adicional en el gen tipo grande para iniciar la formación de los quistes. Aunque tales segundos golpes (lugares de mutación) ocurren con los quistes individuales solamente, las frecuencias son bajas (17 % en PKD1 y encima del 43 % en PKD2) y la policistina es vista en muchas de las células del epitelio del quiste de riñones de pacientes con PQRAD. La evidencia sugiere que la mayoría de los lugares de mutación somática, permiten la transcripción del alelo tipo grande mutado o del bloque de la producción de policistina 1 y 2. Aunque la pérdida completa de PKD1 o PKD2 claramente causan formación masiva de quistes renales; este es un efecto de dosis genética, donde cualquier PKD pequeño (con ausencia completa de haploinsuficiencia) o PKD1 grande (con sobrecompresión transgénica), también causan formación de quistes.

53 Fig. 13: Estructura de las proteínas de la Poliquistosis renal (PQR)
Fig. 13: Estructura de las proteínas de la Poliquistosis renal (PQR). El gen de PQRAR, PKHD1, tiene 67 exones e incluye un transcriptor grande de 16,2 KB. Existen múltiples variables unidas y varias mutaciones diferentes han sido detectadas a lo largo de la región entera codificada. La mayoría de las mutaciones predicen la traslación de una proteína truncada. Proteínas de la Enfermedad Poliquística Renal: Policistina 1: es una proteína grande de la membrana (mayor de 460 kD) con un N-terminal extracelular largo, 11 áreas transmembrana y un C-terminal intracelular corto (Fig.13). Esta porción contiene motivos estructurales para comprometer a las proteínas de la matriz y a las células de la membrana en el medio del epitelio tubular renal. La porción intracelular de la proteína tiene muchos sitios de fosforilación y responde a los reguladores de los señaladores de transducción. La Policistina 1 interactúa y forma complejos con muchas otras proteínas en el plano de las células de la membrana y en la fase intracelular de la membrana que conecta el medio extracelular al citoesqueleto de actina intracelular.

54 Policistina 2: la proteína policistina 2 PKD2-codificada es una proteína de la membrana de 110-kD, con seis zonas transmembrana y áreas transmembrana con un N- y un C-terminal intracelular, con estructuras similares a los canales de sodio y calcio activadores de voltaje tipo L (Fig.13). El análisis estructural del sitio de la policistina 2 en el familiar potencial receptor pasajero de los canales de proteínas, muestra juntos también a la reciente identificada policistina para canales de calcio PKDL y PKD2L2. Aunque la policistina 2 puede funcionar como un canal de catión no selectivo que es permeable al calcio, esto es incierto, porque sola y únicamente puede formar un complejo con policistina 1 para la membrana celular o en el retículo endoplásmico. Fibrocistina: aunque poco se conoce sobre la proteína larga (447-kD) involucrada en PQRAD, la fibrocistina (solo conocida como poliductina), la estructura sugiere que es un receptor integral con sitios de interacción proteica intracelular y sitios de fosforilación intracelular. Las mutaciones causantes de la enfermedad de PKHD1 con C-terminal truncado de fibrocistina, remueven o inactivan a los sitios de señalamiento putativos. La fibrocistina es abundante en los túbulos colectores de riñones fetales, pero está ausente en los riñones de varios pacientes con PQRAR. Tomándolas juntas, estas propiedades sugieren que como la policistina 1, la fibrocistina podría actuar como un receptor de membrana, interactuando con proteínas extracelulares ligadas y con señaladores de transducción intracelular en el núcleo.

55 Nefrocistina: diferente a la policistina y fibrocistina, la nefrocistina es una completa proteína intracelular pequeña (83-kD). La policistina y nefrocistina probablemente interactúan con las proteínas del complejo de adhesión focal, en quienes la fosforilación activa las vías de señalamiento intracelular. Las evidencias apoyan la existencia de un rol central para el complejo de adhesión policistina- nefrocistina en puntos de adhesión focal en la matriz celular para la regulación de la geometría tubular. Funciones de las Policistinas: un amplio rango de análisis ha concluido que las funciones de la policistina 1 como receptor de la membrana capaz de ligarse e interactuar con muchas proteínas, carbohidratos y lípidos, provoca una respuesta intracelular a través de las vías de fosforilación y que la policistina 2 actúa como un canal permeable de calcio. La policistina 1 es encontrada entre los tres sitios principales de las células renales tubulares: el complejo de adhesión focal matriz-célula, las uniones célula-célula, y la cilia; cada uno de ellos relaciona el medio extracelular de la membrana celular al citoesqueleto intracelular actina-tubulina.

56 Como las múltiples interacciones con otras proteínas y las modificaciones por fosforilación, los complejos de policistina estimulan a las cascadas de señalamiento intracelular que influyen en los genes de transcripción. Las evidencias sugieren que el complejo de policistina actúa como un sensor mecánico, recibiendo señales de la matriz celular (principalmente de adhesiones focales), células vecinas (a través de uniones celulares) y la luz tubular (a través de la cilia) y transductores con respuesta intracelular que regulan la proliferación, adhesión, migración, diferenciación, y maduración esencial para el control del diámetro de los túbulos renales y la morfología renal. Fuente de información: Department of Medicine, Division of Nephrology, Mount Sinai School of Medicine, New York. Clínica: La presencia de tremendos quistes agrandados es característica de PQRAD (Fig.14). Varían desde unos milímetros a muchos centímetros y son de color claro o chocolate que sugiere hemorragia. Los riñones pueden exceder los 40 cm. de tamaño y pueden pesar hasta 8 kg. La enfermedad es asintomática (14) en el 50 % de los casos. En general, los primeros síntomas aparecen en la tercera o cuarta décadas, y el mas temprano es la disminución de la concentración de la orina (Fig.15). En ausencia de Insuficiencia renal, la máxima osmolaridad urinaria es 16 % menor en adultos afectados que en miembros de la familia no afectados.

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Figura 15. Pérdida del tejido renal en PQR. Se observan muchos glomérulos y túbulos (A). En contraste, se observan túbulos y glomérulos y múltiples quistes en riñones de pacientes con IRCT (B). Las cefaleas que son severas o que parecen sentirse diferentes de otras cefaleas, podrían ser causadas por aneurismas o vasos sanguíneos dilatados en el cerebro. También podrían ser causadas por elevación de la presión arterial. La infecciones del tracto urinario deberán ser tratadas con antibióticos porque podrían infectar a los quistes; siendo dificultoso su tratamiento a posteriori porque muchos antibióticos no penetran dentro de los quistes. Ciertas funciones endocrinas solo parecen estar alteradas, con aumento de la renina y la eritropoyetina. El aumento de renina se relaciona con la hipertensión arterial. Aunque la Policitemia es rara, el Hematocrito se mantiene mucho mejor en pacientes con fallo renal por PQRAD que en pacientes con otras formas de enfermedad renal, reflejando la presencia de altos niveles de eritropoyetina. Existen anomalías quísticas (23) asociadas a esta enfermedad, como quistes hepáticos, pancreáticos, aracnoideos y ováricos; y no quísticas como divertículos en el colon, prolapso de la válvula mitral, aneurisma de la aorta abdominal o aneurismas intracraneales (que producen muerte súbita). La presencia de poliquistosis hepática, agrega síntomas diversos que complican el cuadro.

59 Diagnóstico: Se realiza mediante ecografía
Diagnóstico: Se realiza mediante ecografía. En caso de historia familiar positiva, el diagnóstico se establece (10) en función de la edad y del número de quistes. En personas de menos de 30 años (26): dos quistes (unilaterales o bilaterales); pacientes entre 30 y 59 años: dos quistes en cada riñón; mayores de 60 años: al menos cuatro quistes en cada riñón. Consejo genético: cada hijo de un padre afectado tiene el 50 % de probabilidades de presentar la enfermedad a lo largo de la vida. En general, padres convenientemente informados mediante consejo genético no alteran sus planes reproductivos por una enfermedad de comienzo tardío. Si embargo, en otros casos, no hay un adecuado conocimiento de la enfermedad y sus implicaciones y, como existe un largo período presintomático, el diagnóstico se realiza cuando ya tienen descendientes. Se recomienda el diagnóstico precoz en adultos con historia familiar mediante ecografía. Tratamiento: Si el crecimiento de los quistes (16) juega un rol central en la progresión del fallo renal, cuando disminuimos el tamaño en quienes esto ocurre, podría preservar la función renal. Los bloqueadores de los canales de sodio como amiloride minimizarían la entrada de sodio y disminuirían o detendrían el crecimiento quístico. La colchicina, vinblastina y taxol pueden prevenir la formación de quistes in vitro. La metilprednisolona, la alcalinización urinaria y el lovastatin detienen el curso de la enfermedad renal, pero no se hicieron estudios significativos evaluables.

60 Debe instaurarse precozmente el tratamiento antihipertensivo para mantener cifras de presión arterial inferiores a /80-85 mmHg. Los fármacos de elección son los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina o los antagonistas de los receptores AT2 de la angiotensina. Se debe indicar una dieta baja en proteínas (0,6 a 0,7 g/kg por día) El efecto del embarazo (28) en mujeres con enfermedad renal poliquística adquirida (ERPQA) es variable, siendo la fertilidad similar a lo normal, las normotensas tienen embarazos no complicados, las hipertensas tienen un riesgo aumentado con fetos de bajo peso y preeclampsia. Cuando existe fallo renal terminal, las opciones son hemodiálisis o trasplante renal porque la diálisis peritoneal es menos usada.

61 Mostramos el caso de una mujer de 45 años de edad con PQRAD con clínica urológica para consideración de nefrectomía bilateral por severo dolor y distensión abdominal (fig. 16). La RMN del abdomen (panel A) mostró un gran agrandamiento y reemplazo completo del hígado (flecha de arriba) y de los riñones (flecha de abajo) por quistes. Se realizó nefrectomía bilateral (panel B), con remoción del riñón izquierdo que midió 29 cm. por 20 cm. por 14 cm. (peso g) y el riñón derecho midió 28 cm. por 14 cm. x 11 cm. (peso g). Los riñones contenían quistes con 5 cm. de diámetro de tamaño. La paciente notó una inmediata mejoría en el dolor abdominal y una marcada disminución de la distensión abdominal.

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66 ENFERMEDADES SISTÉMICAS ASOCIADAS CON QUISTES RENALES Síndrome de Von Hippel-Lindeau El Síndrome de Von Hippel-Lindeau (SVHL) se transmite (35) en forma hereditaria autosómico dominante con penetrancia variable. Entre las manifestaciones clínicas se incluyen hemangiomas cerebral y retiniano, quistes pancreáticos y carcinomas, poliquistosis renal y feocromocitoma. El gen responsable está en el cromosoma 3, que funciona normalmente como supresor tumoral. La edad media de comienzo del SVHL es de 26 años. Mutaciones específicas del gen productor de SVHL (36) pueden estar asociadas con diferente susceptibilidad de desarrollo del feocromocitoma. La degeneración maligna, que es a menudo multicéntrica y bilateral, se desarrolla con frecuencia y aumenta con la edad de los pacientes. Se estima que el carcinoma renal se desarrollará en aproximadamente el 70 % de los pacientes que sobreviven los 60 años, siendo rara antes de los 20 años. La enucleación de las lesiones sólidas renales (37) está usualmente indicada para preservar la función renal. Todos los quistes deberán ser examinados para excluir malignidad oculta que podría no aparecer con procedimientos radiológicos.

67 David Goldsmith del Guy´s Hospital de Londres (40) y Philip Thomas del Royal Sussex County Hospital de Brighton, Inglaterra, publicaron el caso de un hombre de 35 años de edad con cefalea e inestabilidad para deambular y ceguera reciente del ojo izquierdo, presión arterial y función renal normales, una concentración de hemoglobina de 18 g/dl. y Hematocrito 59 %. La resonancia nuclear magnética del cráneo mostró un tumor cerebral que fue extirpado y resultó ser un Hemangioblastoma benigno. Después que el tumor fue removido, la concentración de hemoglobina cayó a 14,5 g/dl. El examen ocular mostró hemangioblastomas de la retina que fué tratado con ablación por láser y mostró el diagnóstico de enfermedad de von Hippel-Lindau. El paciente no conocía tener historia familiar de la enfermedad. Debido al diagnóstico, se hizo una ecografía renal que mostró áreas quísticas en ambos riñones. Meses después, se le realizó TAC abdominal que mostró lesiones quísticas complejas en polo superior renal izquierdo y en polo inferior renal derecho. La angiografía renal mostró un ovillo de vasos que definían la enfermedad, con grupos venosos en el polo superior renal derecho que sugirió una circulación de tumor. Durante la nefrectomía radical, una gran parte del quiste y una parte del tumor sólido fué encontrado en el polo superior del riñón izquierdo. El examen histológico mostró un carcinoma de células renales, sin evidencia de invasión o de metástasis locales. Un año mas tarde se le realizó nefrectomía parcial derecha, encontrándose un carcinoma de células renales encapsulado y se removió el polo inferior. La creatininemia fue de 1,2 mg/dl. en el preoperatorio y de 2,1 mg/dl. en el postoperatorio. En la evolución a tres años, el paciente continuaba con vida.

68 Esclerosis Tuberosa La Esclerosis tuberosa (ET) se transmite (38) solo con característica autosómica dominante, aunque esto puede tener una historia familiar igual de penetrancia variable y de mutación espontánea. La Esclerosis tuberosa se caracteriza por la formación de angiomiolipomas o tubérculos en la piel (llamados adenomas sebáceos), cerebro, retina, piel, corazón, riñones, hígado pulmón y en huesos. Estas masas (39) están compuestas de cúmulos de tejido adiposo maduro, músculo liso y paredes de vasos sanguíneos. Un número pequeño de pacientes solo tiene múltiples lesiones quísticas, similar a las vistas en PQRAD. Muchos pacientes con Esclerosis tuberosa no tienen síntomas relacionados a los riñones. El carcinoma (39) de células renales es otra potencial complicación. Los angiomiolipomas son benignos.

69 QUISTE RENAL SIMPLE Los quistes renales simples son las masas renales mas comunes (65-70 %), son bolsas anormales que contienen líquido. su causa no está completamente entendida, no se conoce que los quistes simples tengan una condición hereditaria. mas frecuencia en pacientes mayores de 50 años Pueden ser solitarios unilaterales, o múltiples y bilaterales. Fig.Quiste Simple típico. Los quistes simples asintomáticos de este tamaño constituyen con frecuencia hallazgos fortuitos de la ecografía y de la TC

70 La incidencia de quistes renales bilaterales es poco común y son raros en menores de 50 años
El promedio que el quiste renal simple necesita es de 10 años para alcanzar los 2 cm. de diámetro. Lo mas frecuente es que no causen síntomas o perjuicio en los riñones. el dolor puede ocurrir cuando los quistes se agrandan y presionan a otros órganos. pueden llegar a infectarse o romperse de repente con sangrado. Lo menos frecuente es que dañe la función renal, pero puede ser causa de HTA En pacientes de edad, los quistes simples de varios tamaños pueden ser encontrados en cerca de un tercio de incidencia. Dos tercios de los quistes renales simples son de aproximadamente 2 cm. o menos de diámetro (46). Como hemos dicho, generalmente son asintomáticos y son descubiertos accidentalmente por un examen radiológico o ecográfico, aunque en algunos casos pueden ocurrir la ruptura, hemorragia, e infección del quiste o la hipertensión angiotensina dependiente por compresión del parénquima afectado. El tamaño varía desde algunos milímetros hasta varios centímetros de diámetro y puede contener mucha cantidad de líquido en su interior; tiene característica de masa y es palpable con facilidad.