HIDROMORFONA Vs MORFINA EN EL MANEJO DEL DOLOR AGUDO?

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1 HIDROMORFONA Vs MORFINA EN EL MANEJO DEL DOLOR AGUDO?
Sandra Patricia Díaz T. Residente de anestesiología Universidad de Antioquia

2 INTRODUCCIÓN MORFINA Hidromorfona Oxicodona Fentanyl
Los opioides constituyen un importante clase de analgesicos en el armamentario para el tto del dolor de moderado a severo.La organización mundial de la salud, desde 1985, redacto unas guias realizadas por un gpo de expertos en el tto del dolor , sobre el uso secuencial de fármacos analgésicos mediante el establecimiento de un algoritmo de tres pasos,basados en la severidad del dolor (1.No narcóticos, 2.narcóticos débiles, 3.los narcóticos, todos ellos en asociación con fármacos adyuvantes). A través de un uso adecuado de la escalera analgésica, el dolor puede ser aliviado en la gran mayoría de los pacientes con cáncer Los medicamentos básicos especificados en el paso # 3 (STEP III)de estas guias, incluye potentes opioides como la morfina , la hidromorfona,la oxicodona , la meperidina o miembros del gpo del fentanyl La evidencia too soporta el uso de estos medicamentos en el tto del dolor no relacionado con cancer Sin embargo solo la morfina esta en la lista de los medicamentos esenciales de la WHO´S , esto plantea la pregunta si esto es suficiente o si es need otros opiaceos fuertes ,ademas de la morfina . La hidromorfona está incluida en las guías de práctica clínica para el tratamiento del dolor oncológico y es un fármaco bien estudiado como analgésico postoperatorio8 la hidromorfona presenta una relación equianalgésica frente a la vía oral de 1:518. El inicio de la analgesia comienza a los 5 minutos de la administración intravenosa, alcanzando el máximo efecto entre los 8 y los 20 minutos19 Se trata de un agonista opioide 10 veces más liposoluble que la morfina, por lo que tendrá un inicio de acción más rápido que ésta WHO guidelines for the use of analgesics in cancer pain. Int J Tissue React. 1985;7(1):93-6.

3 Propiedades neuroexcitatorias
morfina UGT2B7 Efecto analgésico Y mejor perfil de EA La morfina es el prototipo de los analgesicos opiodes y es considerado como el estandar para el manejo del dolor severo por cancer.es primariamente metabolizada sobre todo mediante conjugacion en el higado por la isoenzima 5´difosfoglucuronosyltrasferasa a morfina 3 glucuronido y a morfina 6 glucuronido, la morfina 3 glucuronido el ppal metabolito (aproximadamente 60% es el metabolito 3 y 10% el 6) Este metabolito 3 tiene propiedades neuroexcitatorias y antianalgesicas (hiperalgesia inducida por opioides) El M6G constituye aproximadamente el 10% de los metabolitos de la morfina y es un agonista de los receptores u mas potente que la morfina (puede ser 2 veces mas o menos potente que la morfina) que contribuye de forma significativa al efecto analgesico analgesico de la morfina con un mejor perfil de EA (menos efectos GI, menos sedacion y depresion respiratoria), este metabolito es predominantemente eliminado por excrecion renal,entonces en ptes con falla renal al darse la acumulacion sistemica de este metabolito, el aparente mejor perfil de EA desaparece , experimentando estos ptes mas Tx cognitivos, confusion , inconciencia, nauseas y vomito. Estas observaciones indican la necesidad de precaución en el uso de la morfina en pacientes con insuficiencia renal Propiedades neuroexcitatorias Y antianalgésicas 10% 60% The Metabolism of Opioid Agents. Clin J Pain Volume 00, Number 00, 2011

4 morfina LIPOSOLUBILIDAD MÁS HIDROFÍLICO HMF MORFINA
T1/2 o transferencia plasma-sitio efecto: min ,6-4,8 h OTRO ASPECTO IMPORTANTE ES LA LIPOSOLUBILIDAD, EL CUAL ES UN FACTOR DETERMINANTE DE LA CANTIDAD DEL OPIACEO QUE PUEDE ATRAVESAR LA BHE, PARA ALCANZAR SUS SITIOS DE ACTIVIDAD EN EL SNC. LA MORFINA ES UNO DE LOS MEDICAMENTOS MAS HIDROFILICOS CON UN VD RELATIVAMENTE PEQUEÑO, POR TANTO CRUZA LAS MEMBRANAS LIPIDICAS MUY POCO Y SE UNEN MENOS A LOS TEJIDOS LIPIDICOS. Es asi como despues de la administracion de una dosis de morfina iv, las [ ] en el SNC no son iguales que las sericas, lo que refleja la capacidad lenta y limitada de la baja solubilidad lipica para pasar la BHE. Explicando porque el tiempo de transfrencia plasma sitio efecto es de ……….. The Metabolism of Opioid Agents. Clin J Pain Volume 00, Number 00, 2011

5 HIDROMORFONA HIDROMORFONA MORFINA -5 A 10 veces más potente
LA HMF , SINTETIZADA EN ALEMANIA EN E INTRODUCIDA EN 1926, ES UN DERIVADO SEMISINTETICO DE LA MORFINA ,estructuralmente similar a la morfinaQUE DIFIERE DE ESTA EN SU ESTRUCTURA QCA , SOLO EN LA PORCION 6 DEL ANILLO BENZOL, DONDE TIENE UN GPO KETO EN LUGAR DE UN GPO HIDROXI, ESTO HACE QUE SEA 5 A 10 VECES MAS POTENTE QUE LA MORFINA, HACIENDO MEJOR LA DISTRIBUCION EN EL CEREBRO, DE ESTA MANERA SE HACE MAS FACIL LA TITULACION DE LOS EFECTOS. La hidromorfona es principalmente un agonista de los receptores mu,y en menor grado en los receptores opioides delta. La analgesia ocurre como consecuencia de la unión de la hidromorfona a los receptores µ del SNC. Aún no está claro,pero es posible que al menos en ciertas poblaciones "El uso crónico" de la hidromorfona puede presentar menor incidencia de efectos adversos como náuseas, vómitos, constipación, prurito, delirio, mioclonus ,que la morfina. -5 A 10 veces más potente -Mejor distribución cerebral -Más fácil titulación BJA .August 5,2011

6 HIDROMORFONA METABOLISMO HEPÁTICO GLUCURONIZACIÓN HMF 3-GLUCURÓNIDO
La hidromorfona es primariamente metabolizada en el higado , cuya vía principal es la glucuronización y el metabolito principal es hidromorfona 3- glucurónido, el cual sigue en plasma una evolución en el tiempo similar a hidromorfona. A diferencia de la morfina, no se produce metabolito–6-glucurónido. POR TANTO PUEDE SER MEJOR TOLERADO QUE LA MORFINA EN PTES CON FALLA RENAL, YA QUE LOS GLUCURONIDOS SON ELIMINADOS POR VIA RENAL, PUDIENDO SUFRIR SEVEROS EA DE LOS OPIOIDES SIN EMBARGO EL 3 GLUCURONIDO TIENE EFECTOS ANTI-ANALGESICOS Y NEUROEXCITATORIOS NO MEDIADOS POR RECEPTORES OPIOIDES Entonces podriamos pensar que la HMF puede tener ventajas sobre la morfina HMF 3-GLUCURÓNIDO FALLA RENAL 6- GLUCURÓNIDO Life Sci 1995;56 : 793-9

7 Métodos: Pubmed- Embase Estudios publicados 1970 y junio 2009
RCT- estudios observacionales Resultados: 11 estudios controlados 4 : efecto analgésico M Vs HMF dolor agudo 4: efectos analgésicos dolor crónico 3: solo efectos adversos Al respecto existe un metaanalisis publicado en el BJA agosto del 2011, en el cual se comparo los efectos clinicos de la morfina y la hidromorfona en cuanto a sus beneficios en la analgesia. Se realizaron busquedas en las bases de datos de pubmed y embase, usando la estrategia de busqueda de cochrane´s, limitando la busqueda a estudios publicaos entre 1970 y junio del 2009, se encontraron una gran cantidad de estudios con diferentes cruce de palabras claves, pero la mayoria se excluyo porque la evaluacion era solo invitro o los datos eran de animales, porque la HMF no fue comparado con la morfina … Se incluyeron 4 estudios comparando el efecto analgesico de HMF y la morfina para analgesia aguda y 4 estudios comparando los efectos analgesicos en el tto del dolor cronico, ademas se incluyeron 3 estudios solo con respecto a los EA ya que los datos de dolor no fueron adecuadamente reportados

8 ANALGESIA: 8 Estudios: incluyendo 1004 ptes 494 ttados HMF
510 con Morfina 3 estudios : VAS 100 mm 5 estudios NRS de 11 ptos Los datos de dolor fueron incluidos de 10 muestras independientes, reportados en 8 estudios, el total de ptes fue de 1004 , de los cuales 494 fueron ttados con HMF y 510 con morfina. Los pacientes fueron reclutados en diferentes situaciones clínicas con diferentes condiciones de dolor crónico como el dolor por cáncer y el dolor agudo., los opioides fueron administrados via oral, sc e iv En 3 estudios el dolor fue medido por la escala visual analoga (VAS) 100 mm y 5 estudios utilizaron usaron la escala numerica de 11 ptos (NRS). La hidromorfona proporciona una mejor analgesia en comparacion con la morfina en el dolor agudo, con una p estadisticamente significativa. La diferencia en dolor fue cerca de 0,4 ptos en la VRS, calculado como la diferencia media ponderada en el tamaño del estudio, entre las calificaciones despues de la administracion HMF y morfina.sin embargo la diferencia no fue observada para dolor cronico -Hidromorfona proporciono mejor analgesia que la Morfina , en el dolor agudo. P = - Diferencia en el dolor fue de 0,4 ptos NRS - No diferencias en el dolor crónico. P= 0.889

9 Comparación de efectos clínicos de HM y M incluidos en el meta análisis.
Número ptes Dosis Vía de admón Diagnóstico/ condición Analgesia * Efectos adversos* Comentarios 61 HM= 49.9 mg M= 52.6 mg IV Post qx cirugía abdominal HM=M Ambos influencia función cognitiva, estado de ánimo, cefalea, sueño 198 Dosis bolo: HM= mg/kg; M=0.1 mg/kg Dolor agudo en urgencias HM>M (P=0.002) 194 Dosis bolo: HM= mg/kg; M=0.05 mg/kg 119 PCA: M=5 mg/ml; HM= 1 mg/ml POP trasplante de MO Menos sedación con M, p=0.027 50 PCA: M=1 mg/ml; HM= 0.2 mg/ml Cx abdomen inferior o pelvis La aparente ventaja en el tto del dolor agudo desaparece cuando se elimina cualquiera de los estudios de el analisis, mostrando que el efecto depende del analisis completo de todos los estudios. Sin embargo la ventaja de la HMF fue mas relevante en los estudios de mayor calidad, sugiriendo que era menos probable que se debiera a estudios a los malos La ventaja de la HMF sobre la morfina para el tto del dolor agudo se reflejo en un pequeño conjunto El sesgo de publicacion no fue significativo pero el gpo de estudios fue hetereogeneo

10 Comparación de efectos clínicos de HM y M incluidos en el meta análisis.
Número ptes Dosis Vía de admón Diagnóstico/ condición Analgesia * Efectos adversos* Comentarios 200 HM= mg/día, M= mg/día Oral Dolor por cáncer HM>M (P=0.047) HM< o > M HM menos vómito y somnolencia, Más constipación 74 HM= mg, M= mg Oral/SC HM=M No reporte de efectos adversos Se requiere gran cantidad de opioide para rotar de HM a M Relación dosis M:HM: 5:1 S.C Hospitalización, diferentes dx 100 HM= mg/día, dosis equivalentes de M  HM< M (P< 0.001) HM >M (p= 0.001) HM menos náusea y vómito y menos constipación 55 M= 0.9 mg/h; HM= 0.3 mg/h Epidural POP Cx mayor 90 M: 10 µg/kg/h; HM= 1 µg/kg/h Pre, peri y POP Cx ortopédica (P=0.011) HM menos prurito, depresión respiratoria y retención urinaria

11 DOLOR Y EFECTOS ADVERSOS
Náusea EN CUANTO A LOS EFECTOS ADVERSOS, ALGUNOS ESTUDIOS LOS LISTARON NUMERICAMENTE , MIENTRAS QUE OTROS LO REPORTARON SOLO COMO SIN DIFERENCIA ESTADISTICAMENTE SIGNIFICATIVA SIN MAS DETALLES., POR TANTO EL # DE PTES DIFIRIO DEL NUMERO DE PTES ANALISADOS PARA LOS EFECTOS ANALGESICOS. 3 ESTUDIOS PROPORCIONARON DATOS PARA DEPRESION RESPIRATORIA ,LO CUAL ES INSUFICIENTE PARA UN METAANALISIS, SIMILARMENTE LA COSTIPACION SE REPORTO SOLO EN 2 ESTUDIOS. PERO LA INFORMA ION NUMERICA ACERCA DEL PRURITO , NAUSEA Y VOMITO ESTUVO DISPONIBLE DE 8,9 Y 6 ESTUDIOS RESPECTIVAMENTE EN CUANTO A LAS NAUSEAS FUE COMPARABLE ENTRE LA HMF Y LA M EN EL GPO DE DOLOR AGUDO, A favor de HM A favor de M A favor de HM A favor de M

12 EFECTOS ADVERSOS Vómito Prurito A favor de HM A favor de M
NO DIFERENCIA ESTADISTICAMENTE SIGNIFICATIVA EN LA INCIDENCIA DE VOMITO O PRURITO. POCOS ESTUDIOS COMPARARON EA EN DOLOR CRONICO, SIN EMBARGO EN UN ANALISIS POR SEPARADO , LOS RESULATADOS DE 2 ESTUDIOS SUGERIAN UNA VENTAJA DE LA HMF SOBRE LA M , CON RESPECTO A LAS NAUSEAS Y EL VOMITO EN DLOR CRONICO. Cuando se combinaron con dolor agudo, efecto general no fue significativo. A favor de HM A favor de M A favor de HM A favor de M

13 DISCUSIÓN Leve ventaja de la HMF sobre la Morfina para analgesia.
Ambos son analgésicos efectivos y con EA relevantes. La ventaja depende del análisis del grupo completo. Pocos estudios. En este metaanalisis se muestra una leve ventaja de la HMF para la analgesia. Aunque esta ventaja se mostro solo en un pequeño tamaño de la muestra, y fue debilitado por 3 estudios comparativos donde no se incluyo las equivalencias clinicas de los 2 opioides. Sin embargo ,ambos opioides son analgesicos efectivos y con EA clinicamente relevantes. Por otra parte la ventaja dependia del analisis del gpo completo, ya que al retirar cualquiera de los estudios se eliminaba la ventaja de la HMF, pero como dije anteriormente dicha ventaja estaba soportada por los estudios de mejor calidad mas que por los debaja calidad. Y otro hallazgo importante es que los resultados eran basados en sorprendente pocos estudios , considerando que la HMF tiene mas de 80 años d estar disponible clinicamente

14 DISCUSIÓN Poblaciones HMF > M ∆ función renal 6 - glucurónido
Sin embargo en algunas poblaciones la HMF ha sido reportada ser mejor que la morfina , debido a que no tiene un metabolito activo de eliminacion renal, metabolito 6 glucuronido, el cual puede ser el responsable de la sedacion y las nauseas, en ptes con alteracion de la fxn excretora renal. La farmacocinetica y la farmacodinamia de la HMF han sido estudiada en un unico estudio controlado en ptes que recibian hemodialisis durante 4 horas 2 veces por semana, el cual mostro que la vida media plasmatica entre las hemodialisis era significativamente prolongada (T1/2= 33.3h), pero fue normal durante la hemodialisis (t. 3.3 h). Con un cuestionario de dolor de McGill y VAS de 35 items y 5,9 mm entre las sesiones de hemodialisis y de 15,5 y 4,4 durante la hemodialisis respectivamente. Correlacionandose las [ H3G] con mayores niveles de dolor, ya que no ocurrieron EA serios , la HMF se concluyo que la HMF era una opcion de tto con opioides segura para ptes en hemodialisis. Sin embargo, este hallazgo no se descartan Los síntomas neuroexcitadores provocados por H3G en ptes con TX de la función renal sin hemodiálisis Otros ventajas clínicas de la hidromorfona,como menos sedación y otros efectos secundarios SNC, no pudo ser probado contra la morfina ya que los actuales datos son insuficientes J of Opioid Management.Nov 2008

15 DISCUSIÓN Ptes con inadecuado alivio del dolor e intolerancia a los opioides por toxicidad/EA: cambio opioide Evidencia anecdotica 2004 . Por otra parte, la práctica común de rotacion de opioides, a menudo necesaria en eventos tales como intolerancia a los EA y/o inadecuado alivio del dolor , no revela una ventaja particular de hidromorfona sobre la morfina debido a que se carecen de ensayos aleatorizados controlado . Revision de cochrane en el 2004, donde se tuvo como objetivo era investigar la utilidad de la rotacion de opioidea en ptes con dolor. Se realizo una busqueda de RCT Estudios clínicos aleatorizados que evaluaron la rotación o sustitución de opiáceos, en adultos o niños con dolor agudo o crónico La estrategia de búsqueda no recuperó ensayos controlados aleatorizados, y por lo tanto no habian estudios disponibles que permitiran una evaluacion de la eficacia de esta estrategia.por lo que la revisión se baso en reportes de casos, no controlados todos , y los estudios retrospectivos. COCHRANE : For patients with inadequate pain relief and intolerable opioid-related toxicity/adverse effects, a switch to an alternative opioid may be the only option for symptomatic relief. However, the evidence to support the practice of opioid switching is largely anecdotal or based on observational and uncontrolled studies. Randomised trials, including 'N of 1' studies, where a patient acts as their own control, are needed: firstly, to establish the true effectiveness of this clinical practice; secondly, to determine which opioid should be used first-line or second-line; and thirdly, to standardise conversion ratios when switching from one opioid to another

16 DISCUSIÓN Clin J Pain 2006;22:770–775
Conclusión: la rotación a HMF puede ser útil para alivio de dolor y otros síntomas , pero no son claros los mecanismos subyacentes El unico estudio controlado que estudio la rotacion de opioides, publicado en 1997 en la revista PAIN, no comparo el perfil de EA , para los cuales esta rotacion es especialmente aconsejable. Por otra parte , en un ensayo clicico , el mejoramiento en el dolor y EA causado por la rotacion al la HMF pueden estar relacionados no solamente con el mejor perfil farmacocinetico de la sustancia , como la técnica de rotación de opioides por sí mismo y un aumento de la dosis puede influir en efectivo control de los síntomas . CONCLUSION : Switching the opioid to oral hydromorphone may be a helpful technique to alleviate pain and several symptoms, but it is still not clear to what extent the underlying mechanisms, such as the technique of rotation itself, better dose adjustment, or using a different opioid have an impact.

17 DISCUSIÓN Otra ventaja HMF sobre la morfina : analgesia a corto plazo
-Equilibrio plasma: SNC > corto -Morfina lenta transferencia plasma-BHE -HMF inicio de acción > rápido -[sitio efecto] no al suspender titulación Otra posible ventaja de la hidromorfona sobre la morfina es en lo referente a la analgesia a corto plazo. hidromorfona tiene un equilibrio mas corto plama : SNC (sitio-efecto nervisoso central),que la morfina. Las propiedades fisicoqcas de la morfina se caracteriza por una lenta transferencia de la sangre – barrera cerebral, vida media de 166 min, esta lenta transferencia puede resultar en una depresion respiratoria fatal tardia y sugiere que la morfina es poco adecuado para la titulación de la analgesia inmediata. los efectos de la hidromorfona tienen un inicio de accion más rápido, que los de la morfina. Es importante destacar que las concentraciones en el sitio efecto no aumentan después de suspendiada la titulación al igual que con la morfina . Por lo tanto, la hidromorfona puede ser más adecuado que la morfina para la titulación de analgesia aguda HMF más adecuado que M para titulación analgésica aguda

18 Conclusiones El meta-análisis sugiere una ligera ventaja de la HMF para la analgesia Se requieren más estudios comparativos de la HMF Los resultados obtenidos no justifican una preferencia para el uso actual Morfina El metaanalisis sugiere una ligera ventaja de la hidromorfona para la analgesia pero esta basado en relativamente pocos y hetereogeneos estudios.reflejandose la need de mas estudios comparativos de HMF La comparación no justifica una preferencia para el uso actual de la morfina, debido a que las ventajas farmacocinéticos y los beneficios clínicos percibidos de la hidromorfona con respecto a los efectos secundarios se basan en una evidencia limitada y requieren ser sustentadas por estudios clínicos adicionales

19 GRACIAS