Predicción de Estructura 3D de Proteínas Reconocimiento de Plegamiento (threading) Florencio Pazos ALMA Bioinformatics, S. L.

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1 Predicción de Estructura 3D de Proteínas Reconocimiento de Plegamiento (threading) Florencio Pazos ALMA Bioinformatics, S. L.

2 MREYKLVVLGSGGVGKSALTVQFVQGIFVDEYDPTIEDSY RKQVEVDCQQCMLEILDTAGTEQFTAMRDLYMKNGQGFAL VYSITAQSTFNDLQDLREQILRVKDTEDVPMILVGNKCDL EDERVVGKEQGQNLARQWCNCAFLESSAKSKINVNEIFYD LVRQINR MLEILDTA GTEQFT AMRDLYMKNGQGFAL VYSITAQSTFNDLQDLREQILRVKDTEDVPMILVGNKCDL EDERV

3 Clasificaciónes de m₫todos de predicción de estructura de proteínas Representación de la proteína 1D 2D 3D 4D Uso de información extra Ab Initio No Ab-Initio pred. str. secundaria mutaciones correlacionadas - dinámica molecular - minimización de energía pred. str. secundaria - modelado por homología - threading AAVLYFGREDHTLLVY docking con filtros Secundaria -------- terciaria cuaternaria Nivel estructura proteínas

4 Relación entre parecido estructural y parecido en secuencia Chotia & Lesk, 1986 %id seq. => misma str. 3D seguro %id seq. => a veces misma str. a veces no } dependiendo del tamaño de la región alineada

5 Espacio de estructuras Espacio de secuencias Diseño por homología threading Relación entre parecido estructural y parecido en secuencia

6 Campos de aplicación de Modelado por Homología y Threading threading modelado por homología % id seq. con alguna estructura 030 100

7 Algoritmos de threading. General. Secuencia problema

8 1. Library of protein structures (fold library) all known structures representative subset (seq. similarity filters) structural cores with loops removed 2. Binary alignment algorithm with Scoring function contact potential environments Instead of aligning a sequence to a sequence, align strings of descriptors that represent 3D structual features. Usual Dynamic Programming: score matrix relates two amino acids Threading Dynamic Programming: relates amino acids to environments in 3D structure 3. Method for generating models via alignments Algoritmos de threading. General. ALMVWTGH.........................

9 Algoritmos de threading Función de Puntuación ALMVWTGH......................... - Aminoácido en ambiente similar a como suele estar en estructuras conocidas. - Potenciales de solvatación. - Potenciales de contacto. - Coincidencia de estructuras secundarias (real y predicha) y accesibilidades. - Matrices de homología remota extraídas de alineamientos estructurales. -....... - Búsqueda con Modelos de Markov (HMMs).

10 •Count pairs of each residue type at different separations Algoritmos de threading Potenciales de contacto Energy of interaction = -KT ln (frequency of interactions) Boltzmann principle d E counts d Jones, 1992; Sippl, 1995

11 Secondary structure prediction Prediction- based threading Algoritmos de threading Coincidencia de estructura secundaria y accesibilidad Rost, 1995 http://cubic.bioc.columbia.edu/predictprotein

12 Algoritmos de threading Perfiles de secuencia + estructura secundaria Kelley et al., 2000 http://www.bmm.icnet.uk/~3dpssm

13 threading. Ejemplos

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15 threading Post-procesamiento de resultados Combinación con información adicional

16 threading Post-procesamiento de resultados Combinación con información adicional Devos et al., 2001

17 threading Post-procesamiento de resultados Visualización y manipulación interactiva de modelos Pazos et al., 1999 http://www.cnb.uam.es/~pazos/threadlize

18 threading Post-procesamiento de resultados Automatización. Combinación de resultados http://pdg.cnb.uam.es:8081

19 threading Post-procesamiento de resultados Automatización. Filtrado de modelos De Juan et al., 2001

20 threading Evaluación de m₫todos I) CASP 94, 96, 98, 00, 02 Databases Algorithm Computer evaluation MAKEFGIPAAVAGTVLNVVEAGGWVTTIVSILTAVGS GGLSLLAAAGRESIKAYLKKEI KKGKRAVIAW 1/3 correct fold (ali?) MODEL(S) EVALUATION http://PredictionCenter.llnlhttp://PredictionCenter.llnl.gov/casp4/

21 threading Evaluación de m₫todos II) CAFASP 98, 00, 02 http://www.cs.bgu.ac.il/ ~dfischer/CAFASP2

22 threading Evaluación de m₫todos III) EVA/LiveBench http://maple.bioc.columbia.edu/eva/

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24 Modelado por Homología vs. Threading threading modelado por homología % id seq. con alguna estructura 030 100 aplicación calidad modelos cualquier secuencia >= 30% con algun PDB fold alineamiento nivel atómico 7050 - cadenas laterales - loops - diferencia en loops y gaps - movimientos de dominios - cambios en el backbone

25 Predicción de estructura. Pasos secuencia problema Localización proteína BLAST ¿se parece a alguna prot. str. conocida? BLAST contra PDB SI NO búsqueda molde y alineamiento core loops.... servidores de diseño por homología SWISSMODEL dom1 dom2... modelo 3D ¿dominios? - experimental - PFAM/ProDom/InterPro - BLAST^^^ Evaluación de modelos - ProSa - Biotech suite modelo 3D completo Servidores de threading: 3DPSSM SAMT99... modelo 1 modelo 2 modelo 3 modelo 4..... Predicciones 1D: str. secundaria/acc., hidrofobicidad, transmembrana 2D: contactos...... Conocimiento biológico MedLine, Swissprot,... Centro activo, Mutantes, Dominios funcionales, cofactores,.... Alineamiento múltiple BLAST+ClustalW posiciones conservadas, mutaciones correlacionadas,... modelo 1 modelo 2 Visualización y comparación de modelos: Threadlize Clasificaciones estructurales: FSSP, SCOP modelo 3D (solo C  ) Generación de cadenas laterales canónicas MaxSprout

26 Predicción de Estructura 3D de Proteínas Reconocimiento de Plegamiento (threading) Florencio Pazos ALMA Bioinformatics, S. L. pazos@almabioinfo.com http://www.almabioinfo.com