Diapositiva 1 Ensayo comparativo entre FOSAMAX ® † Semanal y Actonel ® Semanal (FOSAMAX ® Actonel ® Comparison Trial) 1 † FOSAMAX® (ácido alendrónico)

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1 Diapositiva 1 Ensayo comparativo entre FOSAMAX ® † Semanal y Actonel ® Semanal (FOSAMAX ® Actonel ® Comparison Trial) 1 † FOSAMAX® (ácido alendrónico) es una marca registrada de Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, EE.UU. Actonel® (risedronato) es una marca de Procter & Gamble Pharmaceuticals.

2 Diapositiva 2 Introducción Alendronato y risedronato son bisfosfonatos utilizados habitualmente para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica Se requieren datos de ensayos clínicos de comparación directa que ayuden a los médicos a tomar decisiones sobre estas opciones terapéuticas en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis Tomado de la National Osteoporosis Foundation. Physician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Washington, DC: National Osteoporosis Foundation; 2003; Cummings SR et al. JAMA 1998;280(24):2077–2082; Black DM et al. J Clin Endocrinol Metabol 2000;85(11):4118–4124; Reginster J et al. Osteoporos Int 2000;11(1):83–91; Harris ST et al. JAMA 1999; 282(14):1344–1352; McAlister FA et al. JAMA 1999;282(14):1371–1377.

3 Diapositiva 3 Acción de los bisfosfonatos en la osteoporosis Tomado de Rodan GA, Fleisch HA J Clin Invest 1996;97:2692–2696; Chesnut CH III et al. Am J Med 1995;99:144–152; Garnero P et al. J Clin Endocrinol Metab 1994;79(6):1693–1700; Wasnich RD, Miller PD J Clin Endocrinol Metab 2000;85(1):231–236; Chavassieux PM et al. J Clin Invest 1997;100(6):1475–1480; Adami S, Bone 1995;17(4):383–390. Microestructura y mineralización alteradas Recambio óseo Densidad mineral ósea Riesgo de fractura Resistencia ósea

4 Diapositiva 4 Diseño del estudio FACT (ensayo comparativo entre FOSAMAX ® y Actonel ® ) FOSAMAX Semanal en comparación con Actonel Semanal Estudio aleatorizado, doble ciego, de doble simulación y comparador activo 1.053 mujeres postmenopáusicas de 78 centros de EEUU aleatorizadas (1:1) para recibir semanalmente: –alendronato 70 mg (n = 520) y placebo de risedronato o –risedronato 35 mg (n = 533) y placebo de alendronato Calcio ≥1000 mg y vitamina D 400 UI al día Se utilizó un laboratorio central y un centro de Garantía de Calidad para todas las evaluaciones analíticas y de DXA (DXA a los 0, 6 y 12 meses) DXA = absorciometría radiológica de doble energía

5 Diapositiva 5 Criterios de inclusión Mujeres con deambulación conservada y no institucionalizadas De 40 años de edad o mayores (  25 años en caso de menopausia quirúrgica) y menopausia  6 meses de duración Osteoporosis (DMO en índice T ≤ -2DE) o bien en trocánter, cuello femoral, cadera total, columna lumbar Sin tratamiento con bisfosfonatos durante el último año ni durante más de dos años en los últimos cinco años Sin estrógenos ni análogos de estrógenos (MSRE) durante los seis meses previos, ni PTH durante el año anterior Ningún trastorno esofágico que pudiera retrasar el vaciamiento (p. ej., estenosis, acalasia) DE= Desviación Estándar MSRE = moduladores selectivos de los receptores de estrógenos; PTH = hormona paratiroidea

6 Diapositiva 6 Criterios de valoración del estudio Principal –Densidad Mineral Ósea (DMO) del trocánter femoral a los 12 meses Secundarios –DMO de cadera total, cuello femoral y columna lumbar a los 12 meses –Marcadores bioquímicos de recambio óseo (FAEH, P1NP, CTx en suero y NTx en orina) a los 3, 6 y 12 meses –Porcentaje de pacientes con aumento de la DMO  0% y  3% –Variación de la DMO en todas las localizaciones a los 6 meses –Perfil de seguridad y tolerabilidad, que incluye porcentaje de pacientes con cualquier acontecimiento adverso gastrointestinal alto a los 12 meses FAEH = fosfatasa alcalina sérica específica del hueso; P1NP = propéptido N terminal del procolágeno de tipo 1; CTx = C-telopéptido sérico; NTx = N-telopéptido corregido respecto a la creatinina

7 Diapositiva 7 Análisis estadístico Análisis estadístico Análisis principal de la Densidad Mineral Ósea –Intención de tratar modificado (ITm) Análisis principal de los marcadores bioquímicos –Conforme al protocolo (PP) Potencia del 90% para detectar una diferencia del 1,2% entre alendronato y risedronato con un nivel alfa de significación estadística de 0,05

8 Diapositiva 8 454 completaron el tratamiento (85,2%) 438 completaron el tratamiento (84,3%) Distribución de las pacientes 706 excluidas Alendronato 520 aleatorizadas 515 tratadas Risedronato 533 aleatorizadas 527 tratadas 82 abandonos (15,8%)* AA clínico = 33 (6,3%) Pérdida en el seguimiento = 14 Traslado = 4 Retirada del consentimiento = 29 Desviación del protocolo = 2 AA analítico = 0 79 abandonos (14,8%)* AA clínico = 33 (6,2%) Pérdida en el seguimiento = 9 Traslado = 3 Retirada del consentimiento = 28 Desviación del protocolo = 5 AA analítico = 1 1.053 pacientes aleatorizadas 1.759 pacientes seleccionadas AA= Acontecimiento Adverso *P=N.S.

9 Diapositiva 9 Características demográficas Alendronato 70 mg Semanal (n=520) Risedronato 35 mg Semanal (n=533) Total (n=1.053) Edad (años)64,264,864,5 Años desde la menopausia 18,318,718,5 Raza (% de blancas)94,496,195,3 Trastorno gastrointestinal alto (%) 125 (24)139 (26,1)264 (25,1) Antecedentes de fractura (%)* 239 (46,0)250 (46,9)489 (46,4) Fractura en >45 años de edad (%) 153 (29,4)177 (33,2)330 (31,3) *cadera, columna o muñeca

10 Diapositiva 10 Densidad Mineral Ósea (DMO) en índice T Basal* Localización Alendronato 70 mg Semanal (n=520) Risedronato 35 mg Semanal (n=533) Total (n=1.053) Trocánter–1,58 Cadera total–1,76–1,78–1,77 Cuello femoral–2,12–2,16–2,14 Columna lumbar–2,26–2,23–2,24 *puntuaciones medias

11 Densidad Mineral Ósea (DMO) en trocánter femoral 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 BasalMes 6Mes 12 p  0,001 3,4% 2,1% Variación porcentual media p  0,001 Diferencia entre los tratamientos = 1,4 %, p<0,001. Alendronato 70 mg semanal (n=464) Risedronato 35 mg semanal (n=481)

12 Diapositiva 12 Densidad Mineral Ósea (DMO) en cadera total 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 BasalMes 6Mes 12 p  0,001 2,2% 1,2% Variación porcentual media p  0,001 Diferencia entre los tratamientos = 1,1%, p<0,001. Alendronato 70 mg semanal (n=464) Risedronato 35 mg semanal (n=481)

13 Diapositiva 13 Densidad Mineral Ósea (DMO) en cuello femoral 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 BasalMes 6Mes 12 p<0,05 1,6% 0,9% Variación porcentual media p<0,01 Diferencia entre los tratamientos = 0,7%, p<0,005. Alendronato 70 mg semanal (n=464) Risedronato 35 mg semanal (n=481)

14 Diapositiva 14 Densidad Mineral Ósea (DMO) en columna lumbar 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 BasalMes 6Mes 12 p<0,01 3,7% 2,6% Variación porcentual media p<0,001 Diferencia entre los tratamientos = 1,2 %, p<0,001. Alendronato 70 mg semanal (n=466) Risedronato 35 mg semanal (n=483)

15 Diapositiva 15 Respuesta de la Densidad Mineral Ósea (DMO) en columna lumbar 0 100 20 40 60 80 Variación porcentual de la DMO Porcentaje de pacientes  –3% 4% 1% p<0,05  0% 87% 76% p<0,001  3% 60% 41% p<0,001  5% 35% 23% p<0,001 Alendronato 70 mg semanal (n=466) Risedronato 35 mg semanal (n=483)

16 Diapositiva 16 Porcentaje de pacientes Variación porcentual de la DMO 0 100 20 40 60 80 85% 68% 51% 41% 31% 20% 5% 11% p=0,01 p<0,001 p<0,01 p<0,001  –3%  0%  3%  5% Respuesta de la Densidad Mineral Ósea (DMO) en trocánter femoral Alendronato 70 mg semanal (n=464) Risedronato 35 mg semanal (n=481)

17 Diapositiva 17 Marcadores de resorción ósea –100 –80 –60 –40 –20 0 BasalMes 6Mes 12 Variación porcentual media NTx en orina CTx en suero p<0,001 –40% –53% –55% –74% p<0,001 Mes 3 p<0,001 Diferencia entre los tratamientos 13% p<0,001 Diferencia entre los tratamientos 19% Alendronato n = 442429414365449443423382 Risedronato n = 457449426375459455433387 Alendronato 70 mg semanal Risedronato 35 mg semanal –100 –80 –60 –40 –20 0 BasalMes 6Mes 12Mes 3

18 Diapositiva 18 Marcadores de formación ósea FAEH en suero P1NP en suero p<0,001 –28% –41% –48% –64 % p<0,001 Diferencia entre los tratamientos 13% p<0,001 Diferencia entre los tratamientos 16% Alendronato n = 449441422382447440419378 Risedronato n = 458454430387459455432387 –100 –80 –60 –40 –20 0 BasalMes 6Mes 12 Variación porcentual media Mes 3 –100 –80 –60 –40 –20 0 BasalMes 6Mes 12Mes 3 Alendronato 70 mg semanal Risedronato 35 mg semanal FAEH= Fosfatasa alcalina sérica específica del hueso

19 Diapositiva 19 Acontecimientos adversos (AA) Acontecimientos adversos (AA) Número (%) de pacientes Alendronato 70 mg semanal (n=515) Risedronato 35 mg semanal (n=527)  1 AA clínico 394 (76,5)399 (75,7) AA graves45 (8,7)41 (7,8) Abandonos por AA33 (6,4)33 (6,3) Sin diferencias significativas entre los grupos de tratamiento

20 Diapositiva 20 Acontecimientos Adversos (AA) gastrointestinales altos Sin diferencias significativas entre los grupos de tratamiento Alendronato 70 mg semanal (n=515) Risedronato 35 mg semanal (n=527) Número (%)de pacientes  1 AA gastrointestinales altos 116 (22,5)106 (20,1) Abandonos por AA gastrointestinales altos 13 (2,5)16 (3,0)

21 Diapositiva 21 Resumen Resumen A los 6 y 12 meses, alendronato produjo incrementos de la DMO significativamente mayores en trocánter de cadera,* cadera total,* cuello femoral** y columna lumbar*** que risedronato Se observaron mayores descensos de los índices de recambio óseo (FAEH, P1NP, CTx y NTx urinario) con alendronato comparado con risedronato a los 3, 6 y 12 meses Un número significativamente mayor de pacientes experimentaron aumentos de la DMO ≥3% en trocánter de cadera (p=0,002) y columna lumbar (p<0,001) con alendronato que con risedronato Globalmente (incluidos los AA gastrointestinales altos), los perfiles de seguridad y tolerabilidad de alendronato y risedronato fueron similares *p<0,001 en los meses 6 y 12; **p=0,035 en el mes 6 y p=0,005 en el mes 12; ***p=0,002 en el mes 6 y p<0,001 en el mes 12

22 Diapositiva 22 Conclusiones En este estudio de comparación directa, alendronato 70 mg Semanal produjo mayores incrementos de la Densidad Mineral Ósea (DMO) y mayores descensos de los marcadores de recambio óseo que risedronato 35 mg Semanal El efecto antirresortivo superior (recambio óseo) de alendronato ya fue significativo a los seis meses Estos resultados concuerdan con los obtenidos en ensayos clínicos anteriores y es importante que los médicos los consideren al evaluar las opciones de tratamiento para mujeres postmenopáusicas con osteoporosis Tomado de McAlister FA et al. JAMA 1999;282(14):1371–1377; Hosking D et al. Curr Med Res Opin 2003;19:383–394; Cranney A et al. Endocr Rev 2002;23(4):570–578.

23 Diapositiva 23 Bibliografía 1.Rosen CJ et al.Treatment with Once-Weekly Alendronate 70 mg Compared to Once-Weekly Risedronate 35 mg in Women with Postmenopausal Osteoporosis: a Randomized, Double-Blind Study. JBMR 2004. (Aceptado para publilcación) 2.National Osteoporosis Foundation. Osteoporosis: Physician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Washington, DC: National Osteoporosis Foundation; 2003. 3.Ficha Tecnica de FOSAMAX® Semanal 70 mg 4.Cummings SR, Black DM, Thompson DE et al. for the Fracture Intervention Trial Research Group. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: Results from the Fracture Intervention Trial. JAMA 1998;280(24):2077–2082. 5.Black DM, Thompson DE, Bauer DC et al. for the FIT Research Group. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: The Fracture Intervention Trial. J Clin Endocrinol Metabolic 2000;85(11):4118–4124. 6.Reginster J, Minne HW, Sorensen OH et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporos Int 2000;11(1):83–91. 7.Harris ST, Watts NB, Genant HK et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postenopausal osteoporosis: A randomized controlled trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA 1999;282(14):1344–1352. 8.Schnitzer T, Bone, H, Crepaldi G et al. Therapeutic equivalence of alendronate 70 mg Once Weekly and alendronate 10 mg daily in the treatment of osteoporosis. Aging (Milano) 2000;12(1):1–12. 9.Brown JP, Kendler DL, McClung MR et al.. The efficacy and tolerability of risedronate once a week for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 2002;71(2):103–111. 10.McAlister FA, Laupacis A, Wells GA et al. Users' Guides to the Medical Literature: XIX. Applying clinical trial results B. Guidelines for determining whether a drug is exerting (more than) a class effect. JAMA 1999; 282(14):1371–1377. 11.Hosking D, Adami S, Felsenberg D et al. Comparison of change in bone resorption and bone mineral density with once-weekly alendronate and daily risedronate. Curr Med Res Opin 2003;19:383–394.

24 Diapositiva 24 Bibliografía (cont.) 12.Rodan GA, Fleisch HA. Bisphosphonates: Mechanisms of action. J Clin Invest 1996;97:2692–2696. 13.Chesnut CH III, McClung MR, Ensrud KE et al.. Alendronate treatment of the postmenopausal osteoporotic woman: Effect of multiple dosages on bone mass and bone remodeling. Am J Med 1995;99:144–152. 14.Garnero P, Shih WJ, Gineyts E et al.. Comparison of new biochemical markers of bone turnover in late postmenopausal osteoporotic women in response to alendronate treatment. J Clin Endocrinol Metab 1994;79(6):1693–1700. 15.Wasnich RD, Miller PD. Antifracture efficacy of antiresorptive agents are related to changes in bone density. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(1):231–236. 16.Chavassieux PM, Arlot ME, Reda C et al. Histomorphometric assessment of the long-term effects of alendronate on bone quality and remodeling in patients with osteoporosis. J Clin Invest 1997;100(6):1475–1480. 17.Adami S, Passeri M, Ortolani S et al. Effects of oral alendronate and intranasal salmon calcitonin on bone mass a biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with osteoporosis. Bone 1995;17(4):383–390. 18.Cranney A, Guyatt G, Griffith L et al. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. IX: Summary of meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. Endocr Rev 2002;23(4):570–578.

25 FACT (Ensayo comparativo de FOSAMAX ® y ctonel ®) Resultados al cabo de 1 año FACT (Ensayo comparativo de FOSAMAX ® y Actonel ®) Resultados al cabo de 1 año Antes de prescribir, por favor consulte la ficha técnica de los fabricantes. MSD no recomienda el uso de ningún producto de forma diferente de la descrita en la ficha técnica. Copyright © 2004 de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EE.UU. Reservados todos los derechos. 10-05 FSM-04-E-2025-SS (10-05 FSM-04-W-7882-SS) (Creado: Octubre 2004)