Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Prof. Dr. Hugo N. Catalano Hospital Alemán - 2011 Diseños de Investigaciones.

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1 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Prof. Dr. Hugo N. Catalano Hospital Alemán - 2011 Diseños de Investigaciones de Tratamiento Análisis de la Bibliografía aplicada a la Metodología de la Investigación

2 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Usted está encargado de realizar una Recomendación para el tratamiento local de la Candidiasis Oral. Una colega microbióloga le sugiere incluir el Violeta de Genciana como una opción. Usted conoce el tema porque un médico amigo le ha comentado que es efectivo pero “tiñe” la lengua y las mucosas, lo que lleva a que los pacientes no lo utilicen. Se pregunta si habrá alguna dosis efectiva y sin este efecto adverso. Decide buscar información bibliográfica.....

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4 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Búsqueda de la bibliografía Análisis Crítico de los Estudios Resultados Importantes Estimar Efecto para cada Resultado Calidad de Evidencia para cada Resultado Calidad de Evidencia Global Recomendación Construir una Pregunta Diseños ¿Cómo construir el mejor?

5 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Pregunta P: I: C: O: T: Paciente con candidiasis oral Violeta de Genciana ??? Adquirir la mejor información ???

6 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Pregunta P: I: C: O: T: Paciente que desea dejar de fumar Violeta de Genciana Efectos indeseables y Eficacia Adquirir la mejor información Aleatorizado Distintas dosis

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8 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Búsqueda de la bibliografía Análisis Crítico de los Estudios Resultados Importantes Estimar Efecto para cada Resultado Calidad de Evidencia para cada Resultado Calidad de Evidencia Global Recomendación Construir una Pregunta Diseños ¿Cómo construir el mejor?

9 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Análisis Crítico de los Estudios

10 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana CalidadDefinición AltaMucha confianza en el Resultado encontrado ModeradaConfiamos, pero el Resultado puede ser diferente BajaLimitada confianza en el Resultado Muy BajaMuy poca confianza, el Resultado puede ser diferente Calidad de Evidencia Análisis Crítico de los Estudios

11 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Menor Sesgo - Verdad ExperienciaObservacionesERC Calidad de Evidencia

12 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ERC Observaciones Alta ⊕⊕⊕⊕ Baja ⊕  Menor Sesgo - Verdad

13 Riesgo de Sesgo - Diseño Consistencia Precisión Evidencia Directa ó Indirecta Sesgo de Publicación Calidad de las pruebas que soportan los resultados

14 Riesgo de Sesgo - Diseño Consistencia Precisión Evidencia Directa ó Indirecta Sesgo de Publicación Calidad de las pruebas que soportan los resultados

15 ¿Población de interés? ¿Intervención de interés? ¿Desenlaces de interés?

16 ¿Población de interés? SÍ ¿Intervención de interés? ¿Desenlaces de interés?

17 ¿Población de interés? SÍ ¿Intervención de interés? ¿Desenlaces de interés?

18 ¿Población de interés? SÍ ¿Intervención de interés? SÍ ¿Desenlaces de interés?

19 ¿Población de interés? SÍ ¿Intervención de interés? SÍ ¿Desenlaces de interés?

20 ¿Población de interés? SÍ ¿Intervención de interés? SÍ ¿Desenlaces de interés?

21 ¿Población de interés? SÍ ¿Intervención de interés? SÍ ¿Desenlaces de interés? SÍ

22 Búsqueda de la bibliografía Análisis Crítico de los Estudios Resultados Importantes Estimar Efecto para cada Resultado Calidad de Evidencia para cada Resultado Calidad de Evidencia Global Recomendación Construir una Pregunta Diseños ¿Cómo construir el mejor?

23 Calidad de las pruebas – Evidencia Directa o Indirecta Alta ⊕⊕⊕⊕ -0 Alta ⊕⊕⊕⊕

24 Riesgo de Sesgo - Diseño Consistencia Precisión Evidencia Directa ó Indirecta Sesgo de Publicación Calidad de las pruebas que soportan los resultados

25 Diseños - Riesgo de Sesgo SESGO Error o desviación sistemática en los resultados o inferencias. Cualquier tendencia en la recolección, análisis, interpretación, publicación o revisión de los datos que permita llegar a conclusiones que son sistemáticamente diferentes de la verdad. En estudios sobre eficacia en cuidados de salud, el sesgo puede provenir de diferencias sistemáticas en los grupos que son comparados (sesgos de selección). El cuidado provisto, o la exposición a otros factores aparte de la intervención de interés (sesgo de seguimiento), Retiro o exclusión de los pacientes entrados en el estudio (sesgo de exclusión) Cómo son evaluados los resultados (sesgo de detección o de análisis).

26 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Randomización Experimental Control Finalización del estudio. Análisis de eventos ¿Población de interés? ¿Para qué tanta complicación?

27 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Algunas intervenciones pueden “parecer” beneficiosas aunque en determinadas situaciones no lo son... Ejemplo: terapia de reemplazo hormonal (TRH) en mujeres postmenopáusicas. Un meta- análisis de estudios observacionales mostró que las mujeres que recibían estrógenos tenían menos riesgo de eventos coronarios. Randomización

28 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Cómo harían ustedes para determinar si la TRH es verdaderamente beneficiosa o no? Un estudio en el cual una parte de las mujeres toma la hormona y otra parte toma placebo. RANDOMIZANDO, o sea distribuyendo al azar en un grupo u otro. ¿Cómo elegirían quién toma uno u otro tratamiento? Randomización

29 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Riesgo de Sesgo - Randomización El grupo control y tratamiento deben tener el mismo pronóstico al inicio del estudio. Ej: los pacientes en ambas ramas deben tener grado similar de comorbilidades, etc. La randomización balancea factores pronósticos conocidos y desconocidos. ¿Por qué un observacional no es lo ideal? Sólo puede evaluar los factores conocidos Difícilmente las dos ramas de estos estudios sean homogéneas

30 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Randomización ¿Qué es? Pacientes que Pacientes quecumplen criterios de inclusiónRandomización Resultado Resultado Experimental Control ¿Cómo se hace una randomización?

31 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Cómo se hace la randomización? Ejemplos: Tabla con números randomizados Randomización generada por computadora Tirar la moneda Tirar los dados Sacar las opciones de un sombrero/caja

32 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Riesgo de Sesgo - Randomización

33 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Cuál es el Riesgo de Sesgo de esta situación? SESGO En estudios sobre eficacia en cuidados de salud, el sesgo puede provenir de diferencias sistemáticas en los grupos que son comparados (sesgos de selección). Puede llevar que SÍ se encuentren diferencias en dónde NO las hay. Puede llevar que NO se encuentren diferencias en dónde SÍ las hay.

34 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Riesgo de Sesgo - Diseño ¿Randomización adecuada? ?

35 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Un estudio comparaba apendicectomía laparoscópica vs laparotomía De día: todo bien! Riesgo de Sesgo - Enmascaramiento

36 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana De noche: –Los residentes podían hacer solos la laparotomía. –Debían llamar al médico de planta para la laparoscopía. –Algunos médicos de planta no eran muy amistosos, había turnos para operar, la laparoscopía duraba más –La asignación de la randomización era a través de sobres casi transparentes. –Si decía laparoscopía, lo ponían detrás y tomaban el siguiente...Hasta que dijera laparotomía... Y operaban.

37 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Los médicos de planta eran mejores: Los residentes eran mejores: Los pacientes que consultan a la noche están más graves: A votar!! Opciones: Ningún sesgo. Sesgo a favor de la laparoscopía. Sesgo a favor de laparotomía. Sesgo a favor de laparoscopía Sesgo a favor de laparotomía Sesgo a favor de laparoscopía

38 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Riesgo de Sesgo - Enmascaramiento La persona que decide que el paciente entra al estudio no debe conocer a que rama pertenecerá. Si conoce a que grupo va, puede sistemáticamente ingresar pacientes más o menos enfermos al grupo tratamiento o control. Los estudios que no tienen la randomización enmascarada tienen un efecto del tratamiento mayor al real. ¿Cómo lograr el enmascaramiento? A través de sobres opacos, medicación numerada en farmacia, randomización central.

39 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Riesgo de Sesgo - Enmascaramiento

40 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Cuál es el Riesgo de Sesgo de esta situación? SESGO En estudios sobre eficacia en cuidados de salud, el sesgo puede provenir de diferencias sistemáticas en los grupos que son comparados (sesgos de selección). Puede llevar que SÍ se encuentren diferencias en donde no las hay. Puede llevar que NO se encuentren diferencias en donde las hay.

41 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Riesgo de Sesgo - Diseño ¿Randomización adecuada? ? ¿Enmascaramiento adecuado? ?

42 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Riesgo de Sesgo - Ciegos ¿Quién de los siguientes grupos debe estar ciego en un estudio randomizado «Doble Ciego»? – 1. Pacientes. – 2. Clínicos y aquellos encargados del cuidado directo del paciente. – 3. Los que registran los eventos que busca el estudio. – 4. Los que determinan si el evento es tal o no. – 5. Los que hacen el análisis estadístico

43 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿«Doble Ciego»?

44 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Pacientes: – Pueden reportar eventos si saben que están recibiendo un determinado tratamiento. Y aquellos que no lo están pueden subestimar su presencia Clínicos: – Pueden realizar cointervenciones para evitar la aparición de un nuevo evento isquémico : Registradores de eventos: – Pueden o no registrarlos de acuerdo a qué rama pertenece el paciente. Adjudicadores del evento. – Pueden sesgar la adjudicación : Estadistas: – Pueden sesgar los resultados. ¿Cuál es el Riesgo de Sesgo de esta situación?

45 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Riesgo de Sesgo - Diseño

46 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Riesgo de Sesgo - Ciegos ¿Randomización adecuada? ? ¿Enmascaramiento adecuado? ? ¿Estaban ciegos los que podían estarlo? SÍ

47 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Riesgo de Sesgo – Pérdida de Seguimiento Nº pacientes randomizados Nº pac perdidos (%) Nº muertes RRR no contando los pacientes perdidos RRR peor escenario Estudio A Estudio B TRATAMIENTO CONTROL

48 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Riesgo de Sesgo – Pérdida de Seguimiento La pérdida de seguimiento (loss to follow-up) es muy importante. Es útil, pero no vale la regla del 20% (la que dice que se tolera hasta un 20% de pérdida). Tiene importancia según el número de eventos. Mirar qué pasó (cómo les fue) a los que no continuaron el estudio. Si el estudio no dice que les pasó, contar las pérdidas y asumir el “peor escenario”. Si los resultados no varían, entonces la pérdida no afecta la validez.

49 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Riesgo de Sesgo – Pérdida de Seguimiento

50 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Cuál es el Riesgo de Sesgo de esta situación? El cuidado provisto, o la exposición a otros factores aparte de la intervención de interés (sesgo de seguimiento), Retiro o exclusión de los pacientes entrados en el estudio (sesgo de exclusión)

51 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Riesgo de Sesgo – Pérdida de Seguimiento

52 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Riesgo de Sesgo - Ciegos ¿Randomización adecuada? ? ¿Enmascaramiento adecuado? ? ¿Estaban ciegos los que podían estarlo? SÍ ¿Seguimiento completo? SÍ

53 R 100 100 Vitamina E Placebo No-adherentes 12 12 20 20 desenlace Adherentes 880desenlaces desenlaces Por protocolo Incidencia eventos Grupo Vit. E 8/80 = 10 % Grupo control 20/100 = 20 % RR = 10 / 20 = 0.5 Intención de tratar Incidencia eventos Grupo Vit. E 20/100 = 20 % Grupo control 20/100 = 20 % RR = 20 / 20 = 1

54 Coronary Drug Research Project, NEJM 1980; 303:1038-1041 Estudio randomizado – Clofibrato: 1103 pacientes – Placebo: 2789 pacientes Adherencia a la medicación por conteo de pastillas Mortalidad – 20.9% en placebo, 20% clofibrato, P = 0.55

55 Adherencia al clofibrato < 80% 357 pts 24.6% mortalidad > 80% 708 pts 15.0% mortalidad RRR 39% P = 0.00011 Coronary Drug Research Project, NEJM 1980; 303:1038-1041

56 Adherencia al placebo: < 80% 882 pts 28.2% > 80% 1907 pts 15.1% 46% RRR P = 0.0000000000000047 Coronary Drug Research Project, NEJM 1980; 303:1038-1041

57 Riesgo de Sesgo – Intención de tratar Todo paciente debe ser analizado en el grupo al cual fue randomizado Si los excluyo, destruyo la randomización Los pacientes que no toman su medicación podrían tener un pronóstico diferente y/o padecer efectos adversos Aún si los investigadores citan si aplicaron o no este principio, hay que mirar los resultados y contar los pacientes No es posible aplicarlo cuando hay datos perdidos, o sea cuando perdieron pacientes y no se sabe qué fue de ellos En un estudio publicado en el BMJ describen que sólo la mitad de los estudios aplican este principio.

58 ¿Cuál es el Riesgo de Sesgo de esta situación? SESGO Retiro o exclusión de los pacientes entrados en el estudio (sesgo de exclusión)

59 Riesgo de Sesgo – Intención de Tratar

60 ¿Randomización adecuada? ? ¿Enmascaramiento adecuado? ? ¿Estaban ciegos los que podían estarlo? SÍ ¿Seguimiento completo? SÍ ¿Intención de Tratar? SÍ Riesgo de Sesgo – Intención de Tratar

61 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Riesgo de Sesgo – Detención Temprana Supongamos que el comité que controla el trabajo decide que el estudio muestra YA un efecto muy favorable del medicamento que está investigando. Decide DETENERLO porque no puede dejar de beneficiar a los pacientes! El Sponsor de la Industria farmacéutica forma parte de este comité.

62 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Lo detenemos por beneficio? ¿Qué harían ustedes?

63 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Lo detenemos por beneficio? ¿Qué harían ustedes?

64 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Línea de detención por beneficio VERDADERO EFECTO Línea de detención por perjuicio Riesgo de Sesgo – Detención temprana

65 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Riesgo de Sesgo - Ciegos ¿Randomización adecuada? ? ¿Enmascaramiento adecuado? ? ¿Estaban ciegos los que podían estarlo? SÍ ¿Seguimiento completo? SÍ ¿Intención de Tratar? SÍ ¿Hubo detención temprana por beneficio? NO

66 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Calidad de las pruebas – Riesgo de sesgo - Diseño Alta ⊕⊕⊕⊕ Moderada ⊕⊕⊕  Baja ⊕⊕  Moderada ⊕⊕⊕  -2 (Randomización – Enmascaramiento)

67 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Riesgo de Sesgo - Diseño Consistencia Precisión Evidencia Directa ó Indirecta Sesgo de Publicación Calidad de las pruebas que soportan los resultados

68 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ERC Alta ⊕⊕⊕⊕ Alta ⊕⊕⊕⊕ -0 Alta ⊕⊕⊕⊕ Evidencia Directa ó Indirecta Alta ⊕⊕⊕⊕ -2 Riesgo de Sesgo - Diseño Baja ⊕⊕ 

69 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana CalidadDefinición AltaMucha confianza en el Resultado encontrado ModeradaConfiamos, pero el Resultado puede ser diferente BajaLimitada confianza en el Resultado Muy BajaMuy poca confianza, el Resultado puede ser diferente ¿Qué queremos decir con Calidad de Evidencia? Análisis Crítico de los Estudios

70 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Análisis Crítico de los Estudios CalidadDefinición AltaMucha confianza en el Resultado encontrado ModeradaConfiamos, pero el Resultado puede ser diferente BajaLimitada confianza en el Resultado Muy BajaMuy poca confianza, el Resultado puede ser diferente ¿Qué queremos decir con Calidad de Evidencia?

71 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Cuál son los Riesgos de Sesgos en un Diseño de Investigación de Tratamiento? Cualquier tendencia en la recolección, análisis, interpretación, publicación o revisión de los datos que permita llegar a conclusiones que son sistemáticamente diferentes de la verdad. En estudios sobre eficacia en cuidados de salud, el sesgo puede provenir de diferencias sistemáticas en los grupos que son comparados (sesgos de selección). El cuidado provisto, o la exposición a otros factores aparte de la intervención de interés (sesgo de seguimiento), Retiro o exclusión de los pacientes entrados en el estudio (sesgo de exclusión) Cómo son evaluados los resultados (sesgo de detección o de análisis).

72 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Análisis Crítico de los Estudios Este estudio, de baja calidad de evidencia por alto riesgo de sesgo de selección, nos ofrece limitada confianza acerca que la el VG no tiña la cavidad oral, sea estable ni bien tolerado…

73 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Qué les queda pendiente para la próxima clase? Estimar el efecto ( Magnitud) Máximo y mínimo ( Precisión) Efectos Adversos Riesgos vs Beneficios

74 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana