Farmacología General. FÁRMACOS ANTIANÉMICOS.

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1 Farmacología General. FÁRMACOS ANTIANÉMICOS.
Colegio Universitario de los Teques "Cecilio Acosta" MINISTERIO DEL PODER POPULAR PARA LA EDUCACIÓN SUPERIOR REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA Hacia la Universidad Politécnica de Los Teques “Cecilio Acosta” Cátedra: Farmacología General Farmacología General. FÁRMACOS ANTIANÉMICOS. SUMARIO Antianémicos. Concepto. Clasificación. Acciones farmacológicas. Propiedades farmacocinéticas relevantes. Efectos indeseables. Interacciones más importantes. Usos terapéuticos. Contraindicaciones. Preparados farmacéuticos y vías de administración. OBJETIVOS. Identificar el uso de los medicamentos capaces de actuar sobre sobre el sistema hemolinfopoyético a partir de las características farmacológicas y atendiendo a las características individuales de cada paciente. Material de apoyo complementario al tema : Medicamentos para las enfermedades del Sistema Hemolinfopoyético.

2 PROFESORA: INTEGRANTES:
- Licda. Loyanda García INTEGRANTES: Hernández P. Williams L. Loyo R. Yenny C. Ochoa V. Yaritza J. Páez B. Moisés A. Caracas, 1- Dr. Marco J. Albert Cabrera. Master en Ciencias. Especialista de1er y 2do Grados en Medicina Interna. Profesor Auxiliar en Medicina Interna. 2- Dra. Lina Martínez Acosta. Especialista de 1er Grado en Medicina General Integral. Profesor Asistente del ISCMH. 3- Dra. Sirsí Guilarte Diaz 4- Lic. E. Arelys Reyes Expósito. Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Profesor Instructor del ISCMH.

3 CLASIFICACIÓN DE LAS ANEMIAS Anemias medulares ó aplásticas
Anemias premedulares o carenciales Anemias medulares ó aplásticas Ferropénicas. Megaloblásticas. Se plantea que existe anemia cuando el nivel de hemoglobina circulante en un paciente es menor que en las personas sanas de la misma edad, grupo y sexo, y además del mismo entorno. Sindrome Anémico. Se le denomina al conjunto de signos y síntomas determinados por la anemia. El estado anémico puede tener varias etiologías siendo las más importantes las siguientes: Anemias premedulares o carenciales( por dificultad en la formación de hematies). Estas pueden ser por deficiencia de hierro, de proteinas, de ácido fólico, de vitamina B12 ó de otras vitaminas. Pueden ser FERROPÉNICAS Y MEGALOBLÁSTICAS. Anemias medulares ó aplásticas( por destrucción o inhibición de la hematopoyesis medular) A su vez pueden ser CONGÉNITAS o ADQUIRIDAS. Anemias posmedulares( por pérdida de sangre aguda y crónica, debido a hemorragias )o por destrucción aumentada de los hematies( hemólisis). Congénitas. Adquiridas Anemias posmedulares

4 FÁRMACOS HEMATOPOYÉTICOS FACTORES DE CRECIMIENTO
VITAMINAS El período de vida de la mayor parte de las células sanguineas maduras requiere su renovación constante, proceso que se denomina hematopoyesis. La nueva producción celular debe responder a las necesidades basales y los estados de mayor demanda. La regulación de la producción de células sanguíneas es compleja. Este proceso ocurre casi por completo en las cavidades medulares del cráneo, los cuerpos vertebrales, la pelvis y los huesos largos proximales. La hematopoyesis requiere un aporte adecuado de las hormonas glucoproteicas que regulan la proliferación y diferenciación de las células madres(factores de crecimiento), vitaminas( ácido fólico, Vit B12, piridoxina, ácido ascórbico y riboflavina) y minerales( hierro, cobalto, cobre) y las carencias suelen originar anemias caracteristicas o con menor frecuencia insuficiencia general de la hematopoyesis. MINERALES

5 ANEMIAS PREMEDULARES ( FERROPÉNICAS)
HIERRO EN EL ORGANISMO Eritropoyesis medular normal IMPIDE Las anemias ferropénicas son aquellas causadas por una deficiencia de hierro en el organismo, lo que impide la eritropoyesis medular normal. La deficiencia de Fe, si es severa, afecta en primer lugar a la producción de glóbulos rojos, con la aparición de anemia de características propias: la anemia ferropénica La carencia crónica de hierro afecta el metabolismo del músculo, independientemente de la hipoxia tisular por la anemia, e induce alteraciones importantes del SNC. En la deficiencia profunda de Fe también se afecta la regulación de la temperatura corporal y la producción de calor, por trastorno del metabolismo de las hormonas tiroideas, en especial la triiodotironina. La capacidad de trabajo disminuye acompañada de debilidad y fatiga fácil. La carencia de cobre es en extremo rara porque la cantidad presente en los alimentos es más que suficiente para proporcionar el complemento corporal necesario de un poco más de 100mg, no existiendo pruebas de que se necesite suministrar cobre con fines profilácticos y terapéuticos. La capacidad de trabajo disminuye acompañada de debilidad y fatiga fácil.

6 FUNCIONES DEL HIERRO EN EL ORGANISMO
Transporte y liberación de O2 a los tejidos. Síntesis de otras hemoproteínas. Regulación de la síntesis mitocondrial del hem. Utilización celular de O2. El hierro (Fe) cumple importantes funciones en numerosos proceso celulares y sistémicos vitales relacionados con: a)Transporte y liberación de O2 a los tejidos como componente esencial de la hemoglobina del eritrocito. b) Síntesis de otras hemoproteínas, como mioglobina molecular relacionadas con funciones específicas de depósitos. c) Regulación de la síntesis mitocondrial del hem . d) Utilización celular de O2: Como componente de citocromos y oxidasas mitocondriales como el citocromo P450, citocromo- oxidasa, catalasas, peroxidasas. e) Regulación de funciones metabólicas diversas formando parte de flavoproteínas con hierro no hem, como oxidasas, deshidrogenasas, glicerofosfato deshidrogenasa, NADH deshidrogenasa y otras). Regulación de funciones metabólicas diversas.

7 ETIOLOGÍA DE LAS ANEMIAS POR DEFICIENCIA DE HIERRO
INCREMENTO DE: Pérdida de Hierro. Requerimientos de Hierro DÉFICIT DE: La utilización del Hierro. La absorción del hierro. Las causas más importantes de anemias por deficiencia de Fe son: I. Incremento de la pérdida de Fe que pueden estar dada por: a) Hemorragia gastrointestinal: gastritis hemorrágica (fármacos tipo aspirina), úlcera péptica, neoplasias, malformaciones arteriovenosas. b) Necatoriasis o anquilostomiasis. c) Hemorragia menstrual incrementada d) Hemorragias urinarias e) Hemólisis intravascular: Prótesis valvular aórtica, hemoglobinuria paroxística noctura, anemia hemolítica autoinmune. II. Incremento de los requerimientos de Fe por: a) Rápido crecimiento: infancia, adolescencia b)Embarazo c) Eritropoyesis inefectiva III. Déficit de la utilización del Fe por: a) Déficit funcional de la transferrina: -atransferrinemia hereditaria, -atransferrinemia adquirida: anticuerpos anti-transferrina, anticuerpos antirreceptor de transferrina. b. Déficit de la liberación del Fe de los depósitos del SRE: Inflamación, deficiencia de cobre. IV. Déficit de la absorción del Fe por: a. Enfermedades gástricas: gastritis atrófica, bloqueadores de los receptores H2, gastrectomía. b. Enfermedades intestinales: enfermedad celíaca, sprue, enteritis regional, resección quirúrgica. c. Por fármacos: antiácidos, quelantes o formadores de complejos: colestiramina, tetraciclinas y otros. d. Algunas dietas vegetarianas pobres en Fe

8 FARMACOCINÉTICA DEL HIERRO EN EL ORGANISMO
ABSORCIÓN Duodeno y en la 1ra parte del yeyuno El HIERRO Pasa al Plasma . Permanece como depósito EXCRECIÓN Descamación células que contienen hierro La absorción del hierro tiene lugar en el duodeno y en la primera porción del yeyuno, de donde pasa directamente al plasma o permanece en las células de la mucosa. En el plasma, el hierro es transportado en asociación a una b1-glucoproteína, la transferrina, que es sintetizada en el hígado y tiene la propiedad de identificar receptores específicos de membrana de forma que el complejo hierro-transferrina interactúa con estos receptores y penetra en la célula; ahí se libera el hierro que permanece en la célula mientras que la transferrina es devuelta. El 80 % aproximadamente del hierro plasmático será utilizado por el sistema eritrocitario; la vida del hematíe es de unos 120 días, tras los cuales son catabolizados por el sistema reticuloendotelial. Parte del hierro pasa al plasma y otra permanece como depósito. La capacidad del organismo para excretar Fe es muy limitada, la mayor excreción se realiza por descamación de células que contienen Fe en la mucosa digestiva y la epidermis. Una situación especial es el embarazo, donde la madre cede al feto y a los tejidos placentarios el Fe necesario para el des arrollo de la gestación.

9 FÁRMACOS UTILIZADOS EN LAS ANEMIAS FERROPÉNICAS
Preparados ORALES de hierro Formas PARENTERALES Preparados orales de hierro Se prefiere la vía oral. Existen preparados de liberación controlada y con cubierta entérica, con el fin de evitar su liberación en el estómago, donde resulta más irritante. Existen formulaciones ferrosas y férricas muy variadas : las ferrosas son fumarato ferroso, gluconato, lactato, glutamato, entre otras. En forma férrica existen: hierro-succinilcaseína, hierro-sorbitex, ferritina, hierro- dextrano y ferrocolinato. Las reacciones adversas más frecuentes son las gastrointestinales, en forma de náuseas, sensación de plenitud, estreñimiento o diarrea, anorexia y pirosis; estos efectos pueden disminuir asociándolo al alimento aunque ello implica una reducción en la absorción. Formas parenterales Sólo se deben usar si la forma oral fracasa: porque la pérdida de hierro excede la cantidad absorbible por vía oral, porque es urgente una repleción inmediata, porque no se tolera o no se cumple la prescripción oral o porque no hay posibilidad de absorción. Las formas más extendidas son el hierro-dextrano y el hierro-sorbitol, en todas ellas, el hierro se encuentra en forma férrica. Nunca deben asociarse la forma parenteral y la forma oral, pues una de las dos resulta innecesaria. Hierro-dextrano Forma un complejo que es disociado por el sistema reticuloendotelial, dejando libre el hierro para su ulterior utilización; una pequeña parte permanece varias semanas como complejo. Puede administrarse por vía IM profunda o por infusión IV. En ocasiones produce reacciones anafilácticas, que pueden ser graves, o reacciones más suaves, del tipo de urticaria, fiebre, cefaleas, náuseas, vómitos y linfadenopatía regional. Hierro-sorbitol Se da por vía IM, pero no por vía IV. Si se ha administrado hierro por vía oral, deben transcurrir 24 horas antes de iniciar la vía parenteral.

10 Esta anemia se acompaña con frecuencia de leucopenia y trombocitopenia
ANEMIAS PREMEDULARES ( MEGALOBLÁSTICAS) ÁCIDO FÓLICO o VITAMINA B 12 NECESARIOS PARA LA SÍNTESIS DE ADN Las anemias megaloblásticas se deben a la carencia de ácido fólico o de vitamina B12, por cuanto ambos son elementos indispensables para la síntesis de ADN. La médula ósea es el tejido que presenta mayor índice de crecimiento y división celular; esta división exige la síntesis permanente de ADN, por lo que, si no se produce a la velocidad necesaria, las células crecen y elaboran ARN y proteínas, pero no ejecutan su división mitótica. Morfológicamente, la médula ósea muestra una imagen hipercelular, rica en megaloblastos y pobre en células maduras. Esta anemia se acompaña con frecuencia de leucopenia y trombocitopenia. Los folatos intervienen en una gran variedad de reacciones relacionadas con el metabolismo de los aminoácidos y de los nucleótidos, Si alguna de estas reacciones resulta interferida por la ausencia de algún elemento indispensable, ello repercutirá sobre el resto de las vías metabólicas en que intervienen los folatos. Entre las reacciones en las que intervienen los tetrahidrofolatos en sus diversas formas, destacan: Síntesis de metionina, conversión de serina en glicina y síntesis de bases púricas.  Vitamina B 12.  La carencia de Vitamina B12 origina la anemia perniciosa. El tratamiento con piridoxina por via oral genera beneficio comprobado en la corrección de la anemia sideroblásticas relacionadas con la administración de isoniazida y pirazinamida que actúan como antagonistas de la Vit B6. En pacientes con agotamiento de proteinas e infecciones complicantes se informó una aplasia eritrocítica pura que muestra respuesta a la administración de rivoflavina. Con todo parece razonable incluir riboflavina en el tratamiento de pacientes con desnutrición generalizada macroscópica. Esta anemia se acompaña con frecuencia de leucopenia y trombocitopenia

11 Circulación enterohepática
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS Folatos Vitamina B12 absorbido en duodeno y yeyuno Se disocia del complejo Pasa al plasma, Fija a otras proteínas Eliminación por la bilis, orina y heces fecales Penetra por transporte activo en las células Folatos Los folatos de la dieta son derivados poliglutamato; en el tubo digestivo sufren hidrólisis para ser absorbido en el duodeno y el yeyuno por un sistema de transporte. Posteriormente, penetra por transporte activo en las células de los tejidos, donde se transforma en poliglutamatos, que participan en el intercambio metabólico monocarbonado. El hígado excreta 5-metil-H4PteGlu por la bilis, pero vuelve a ser reabsorbido en la circulación enterohepática. Una pequeña parte de folatos se elimina por la orina. La vitamina B12 de la dieta se halla en forma de hidroxicobalamina y adenosilcobalamina. El ácido gástrico y las enzimas proteolíticas separan las cobalaminas presentes en los tejidos y, una vez liberadas, se fijan al factor intrínseco del estómago, una glucoproteína segregada por las células parietales. La formación de este complejo es indispensable para la absorción de la cobalamina En el proceso de absorción, la vitamina se disocia del complejo y pasa al plasma, donde se fija a otras proteínas específicas denominadas transcobalaminas (a y b-globulinas), El hígado es el principal órgano de depósito. Se eliminan 0,5-5 mg/día por la bilis, también se elimina por la orina y las heces. La eliminación urinaria es más lenta porque se fija más a proteínas. Circulación enterohepática

12 APLICACIONES TERAPEUTICAS DEL ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
ÁCIDO FÓLICO Y VIT- B12 ANEMIA MEGALOBLÁSTICA La aplicación fundamental es en la anemia megaloblástica; puesto que sus características hematológicas son similares, tanto si se debe a una deficiencia de vitamina B12 como de ácido fólico, es preciso asegurarse primero del factor responsable porque no son intercambiables. INDICACIONES DEL ÁCIDO FÓLICO: Se debe administrar ácido fólico de forma profiláctica en las siguientes situaciones: a) niños prematuros (50 mg/día) b) embarazo ( mg/día) c) mielofibrosis crónicas (5 mg en días alternos) d) estados hemolíticos crónicos (5 mg/día) e) diálisis por insuficiencia renal (1-5 mg después de cada diálisis). Son ya numerosos los datos que indican que el ácido fólico a dosis bajas (unos 0,4 mg), administradas alrededor del tiempo de la concepción, limita el riesgo de que el embrión desarrolle trastornos en el cierre del tubo neural, que después se manifiestan en forma de anencefalia. VITAMINA B 12. Desde el punto de vista farmacológico se emplean en clínica la cianocobalamina y la hidroxicobalamina por su buena absorción y estabilidad. INDICACIONES DE LA VITAMINA B 12: Anemia perniciosa por atrofia de mucosa gástrica. Síndrome posgastrectomía total. Resección ileal que impide la absorción. d) Anomalías anatómicas del intestino delgado. e) Deficiencias nutritivas. f) Malabsorción congénita de cobalamina. g) Deficiencias congénitas de factor intrínseco o de transcobalamina II.

13 ANEMIAS MEDULARES O APLÁSTICAS
DEFICIT O DETENCIÓN DE LA PROLIFERACIÓN Y DIFERENCIACIÓN DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS Estas anemias pueden ser congénitas o adquiridas. Las anemias adquiridas de esta tipo se relacionan con sustancias quimicas o fármacos(cloranfenicol, AINE, hipoglucemiantes, fenitoina, entre otros) que desarrollan la anemia con graves efectos adversos.

14 FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICOS.
Eritroproyetina (EPO). Factor de células madres y ligandos. Interleucinas. Factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos. Factor estimulante de colonias de granulocitos. Factor estimulante de colonias de monocitos –macrófagos. Factor estimulante de colonias de macrófagos. Trombopoyetina(TPO) Se han identificado y clonado varias de estas hormonas y citocinas, gracias a la tecnología del ADN recombinante , lo que ha permitido producirlas en cantidades suficientes para su uso terapéutico. Los factores de crecimiento hemopoyéticos y linfopoyéticos son hormonas glucoproteicas elaboradas por varias células medulares y tejidos periféricos, que regulan la proliferación y diferenciación de las células progenitora hemopoyéticas, así como la función de las células sanguíneas ya maduras.

15 Eritroproyetina(EPO). progenitores ERITROIDES comprometidos
LA PROLIFERACIÓN Y MADURACIÓN progenitores ERITROIDES comprometidos producción de ERITROCITOS. En una infección o en un estado inflamatorio, citocinas inflamatorias suprimen la secreción de eritropoyetina, el aporte de hierro y la producción de progenitores. La eritropoyetina humana recombinante(EPOYETINA ALFA) que se produce mediante ingenieria es casi idéntica a la hormona endógena. Los preparados de epoyetina alfa disponibles incluyen EPOGEN, PROCRIT Y EXPREX que se proporcionan en ámpulas de 2000 a U/ml para utilizarse por vía intravenosa o subcutánea. Esta administración no se ha acompañado de reacciones adversas importantes. En fechas recientes se aprobó una nueva proteína estimulante de la eritropoyesis(novel erythropoiesis-stimulating protein, NESP) o DARBEPOYETINA ALFA( ARANESP) para su uso clínico en pacientes con indicaciones semejantes a las de la epoyetina alfa.

16 SCF Ligando C-kit Factor acero Ligando FLT-3(FL)
FACTOR DE CÉLULAS MADRES Y LIGANDO SCF Ligando C-kit Factor acero Ligando FLT-3(FL) Actúa de manera sinérgica con una amplia gama de otros factores estimulantes de colonias e interleucinas, para estimular células madres pluripotentes y comprometidas. El FL tambien estimula células dendriticas y linfocitos citolíticos naturales(respuesta contra neoplasias). El SCF estimula células cebadas y melanocitos.

17 IL-12 IL-1 DE A INTERLEUCINAS Las IL-1,IL-3,IL-5,IL-6,IL-9 e IL-11
Tienen muchas funciones inmunitarias, entre ellas la estimulación del crecimiento de células B y células T. La IL-6 estimula la proliferación de las células del mieloma humano. La IL-6 y la IL-11 estimulan a la BFU-Meg para aumentar la producción de plaquetas. La IL-5 controla la supervivencia y diferenciación de Eosinófilos. Las IL-1, IL-2, IL-4, IL-7 e IL-12 estimulan el crecimiento y la función de células T, células B y monocitos. Las IL-8 e IL-10 tienen funciones inmunitarias (funciones de celulas B y T) La IL-8 actúa como factor quimiotáctico para basófilos y neutrófilos. IL-12

18 Sargramostim Filgrastim
Factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos(GM-CSF). Sargramostim Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) Factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos. El GM-SCF humano recombinante (sargramostim) es una glucoproteina producida en levaduras. Su efecto terapeútico primario es en la estimulación de la mielopoyesis. El sargramostim(Leukine) se administra en inyección subcutánea o por via intravenosa, por esta via el goteo debe mantenerse de 3 a 6 horas. Aumenta la emigración, fagocitosis, producción de superóxido y toxicidad mediada por c élulas, dependiente de anticuerpos, de neutrófilos, monocitos y eosinófilos. Impide la proteinosis alveolar. Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) El G-CSF recombinante(fligastrim,NEUPOGEN) es una glucoproteina producida en Escherichia coli. Aumenta las funciones fagocíticas y citotóxicas de los neutrófilos. Es eficaz en el tratamiento de neutropenia grave consecutiva a transplante de médula ósea y quimioterapia a altas dosis. Se administra en inyección subcutánea e intravenosa. Filgrastim

19 Factor estimulante de colonias de monocitos –macrófagos.
Factor estimulante de colonias de macrófagos. M-CSF y CSF -1 Factor estimulante de colonias de monocitos –macrófagos. Activa y aumenta la función de los monocitos y macrófagos. Factor estimulante de colonias de macrófagos. Actúa junto con tejidos y otros factores de crecimiento para determinar la proliferación, diferenciación y supervivencia de una gama de células del sistema de fagocitos mononucleares. M-CSF

20 rHuTPO TROMBOPOYETINA rHuMGDF
La trombopoyetina es una glucoproteina que se produce en el hígado, células estromáticas de la médula y muchos otros órganos. Se desarrollaron para su uso clínico dos formas de trombopoyetina recombinante: una denominada Factor del crecimiento y desarrollo de megacariocitos humanos recombinantes(rHuMGDF) que se producen en bacterias y La segunda es el polipétido de longitud completa denominado tromboproyetina humana recombinante(rHuTPO). Estimula la autorrenovación y la expansión de las células madres hematopoyéticas. Estimula la diferenciación de células madre hacia progenitores de megacariocitos. Estimula la megacariocitopoyesis para aumentar la producción de plaquetas. En la actualidad se está tratando de desarrollar imitaciones moleculares pequeñas de tromboproyetina reombinante. Varios de estos medicamentos se encuentran en fases de ensayos clínicos