Hepatitis crónica C Triple terapia en pacientes naives Dra. Diana Levi.

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1 Hepatitis crónica C Triple terapia en pacientes naives Dra. Diana Levi

2 Respuesta Virológica Sostenida en Pacientes Naive con Hepatitis Crónica C con IFN -RBV IFN Carithers R. 1997 IFN + RBV Poynard T. 1998 Peg-IFN + RBV Mann M, Fried M 2001 %

3 RVS en Genotipo 1 con Peg-IFN/RBV Peg-IFN alfa-2b 1.5 µg/kg/sem + RBV 800 mg/ día por 48 sem [1] Peg-IFN alfa-2a 180 µg/sem + RBV (1000 o 1200 mg/día) por 48 sem [2] 1. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 2. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. 46% 76% 56% GlobalGenotiipo 1 Genotipo 2/3 298140453 42% 82% 100 80 60 40 20 0 54% GlobalGenotipo 1 Genotipo 2/3 SVR (%) 348163511 100 80 60 40 20 0 n =

4 RVS en Genotipo 1 con nuevas drogas 1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl 2002;347:975–82 3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:345 5. Telaprevir EU SmPC; 6.Boceprevir EU SmPC 100 80 60 40 20 0 RVS (%) 2–7% IFN 1 16–28% IFN + RBV 1 42–54% Peg- IFN + RBV 2–4 63–79%* AAD + Peg- IFN + RBV 5,6

5 Estudios de fase III con Inhibidores de Proteasa Telaprevir Sin Tratamiento previo ADVANCE [1] ILLUMINATE [2] Boceprevir Sin Tratamiento previo SPRINT-2 [3] 1.Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 2.Sherman KE, et al. N Engl J Med. 2011;365:1014-1024. 3.Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206.

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7 Tratamiento guiado por la respuesta con TVR + Peg-IFN/RBV Telaprevir [package insert]. May 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. TVR + Peg-IFN + RBV 48024124 eRVR: suspender en sem 24, f/u 24 semanas PegIFN + RBV TVR + PegIFN + RBV 48024124 PegIFN + RBV HCV RNA No detectable Detectable (≤ 1000 IU/mL) No detectable o detectable (≤ 1000 IU/mL) No eRVR: extender pegIFN + RBV hasta sem 48; f/u 24 semanas HCV RNA

8 Duración recomendada del tratamiento con TVR en pacientes no tratados previamente Todos los pacientes comienzan con la terapia triple con TVR + Peg- IFN/RBV durante 12 semanas A la semana 12, se interrumpe TVR y se continúa peg-IFN/ RBV durante un tiempo determinado por la respuesta a las semanas 4 y 12 Telaprevir [prospecto]. 2011. Respuesta del ARN del VHC Terapia triple: TVR + PegIFN/RBV Terapia doble: PegIFN/RBV Duración total del tratamiento Indetectable en las Semanas 4 y 12 Primeras 12 semanas12 semanas adicionales 24 semanas Detectable (pero ≤ 1000 UI/ml) a las semanas 4 y/o 12 Primeras 12 semanas36 semanas adicionales 48 semanas Detener todo el tratamiento, si el ARN del VHC > 1000 UI/ml en la semana 4 ó 12, o es detectable en la semana 24

9 Stopping rules. ADVANCE Criterio de suspensión Acción Sem 4-12HCVRNA >1000 UI/ml Suspender todo tratamiento Sem 12HCVRNA ▼ < 2 log Suspender todo tratamiento Sem 24-40HCVRNA detectable Suspender todo tratamiento

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14 PR48 T12PR T8PR RVS en pacientes tratados con TVR + Peg-IFN/RBV según estadio Recomendación: Los pacientes cirróticos tratados con TVR + PR se benefician con 48 semanas de tratamiento [1,2] 1. Telaprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 4. Jacobson IM, et al. NEJM. 2011;364:2405-2416. 78 62 73 53 47 33 0 20 40 60 80 100 No, Minimal, or Portal FibrosisBridging Fibrosis or Cirrhosis SVR (%) [3,4] 134/ 288 n/ N = 226/ 290 205/ 279 24/ 73 45/ 73 45/ 85

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16 Tratamiento guiado por la respuesta con BOC + PegIFN/RBV Boceprevir [package insert]. May 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. BOC + PegIFN +  RBV 48 0 2812 4 PegIFN + RBV 8 3624 Respuesta rápida extendida: suspender en sem 28; f/u 24 semanas HCV RNA No detectable 48 0 2812 4 PegIFN + RBV 8 36 BOC + PegIFN +  RBV 24 HCV RNA Detectable No detectable Respondedor lento: extender triple terapia hasta sem 36; PR hasta sem 48; f/u 24 semanas < 100 IU/mL

17 Duración recomendada del tratamiento con BOC en pacientes sin tratamiento previo Todos los pacientes comienzan con Peg-IFN/RBV durante 4 semanas En la semana 4, se añade BOC durante un tiempo determinado por la respuesta a las semanas 8 y 24 Boceprevir [prospecto]. 2011. ARN del VHC en la sem 8 ARN del VHC en la sem 12 ARN del VHC en la semana 24 Recomendación Indetectable< 100 UI/mlIndetectableBOC + Peg-IFN/RBV hasta la semana 28 Detectable< 100 UI/mlIndetectable  Triple terapia hasta sem 36 y luego  Peg-IFN/RBV hasta semana 48 Detener todo el tratamiento, si el ARN del VHC≥ 100 UI/ml en la sem 12 o es detectable en la semana 24 Det/Ind≥ 100 UI/mlN/A  Suspender tratamiento

18 Stopping rules. SPRINT-2 Criterio de suspensión Acción Sem 12 (sem 8 de Boceprevir) HCVRNA ≥ 100 UI/ml Suspender todo tratamiento Sem 24HCVRNA detectable Suspender todo tratamiento

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20 RVS en pacientes tratados con BOC + PegIFN/RBV según estadio Recomendación: Todos los cirróticos deben recibir BOC + PR durante 48 semanas [1,2] Subanálisis de acuerdo a fibrosis SPRINT-2 [3] PR48 BOC RGT BOC/PR48 1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Poordad F, et al. NEJM. 2011;364:1195-1206. 4. Bacon BR, et al. NEJM. 2011;364:1207-1217. F3/4 100 80 60 40 20 0 RVS (%) F0/1/2 38 67 213/ 319 n/ N= 38 9/ 24 52 22/ 42 41 14/ 34 211/ 313 67 123/ 328

21 Nuevas Definiciones de Respuesta Virológica con Triple Terapia eRVR con Boceprevir: HCV RNA no detectable en semanas 8 y 24 de tratamiento Lead-in RVR: HCV RNA no detectable en sem 4 en pacientes que reciben un período inicial de inducción con PegIFN/ RBV Respuesta en sem 8: HCV RNA no detectable luego de las 4 sem de inducción con PegIFN/RBV y 4 semanas de triple terapia eRVR con Telaprevir: HCV RNA no detectable en semanas 4 y 12 de tratamiento

22 Las reglas de suspensión difieren entre Boceprevir y Telaprevir Boceprevir –Si ARN VHC es ≥ 100 IU/mL en sem 12, las 3 drogas se suspenden –Si ARN VHC es detectable en sem 24, las 3 drogas se suspenden Telaprevir –Si ARN VHC es > 1000 IU/mL en Wk 4 or 12, las 3 drogas se suspenden –SI ARN VHC es detectable en sem 24, se suspende pegIFN/RBV Se recomienda un test con límite inferior de cuantificación de ARN VHC ≤ 25 IU/mL, y con límite inferior de detección de aproximadamente 10-15 IU/mL.

23 Beneficios de la Terapia Guiada por la Respuesta Reduce la exposición innecesaria a los fármacos –Acorta la terapia en pacientes con probabilidad de alcanzar la RVS sin necesidad del tratamiento de duración completa –Finaliza la terapia anticipadamente en los pacientes con pocas probabilidades de alcanzar la RVS Podría identificar a los pacientes que no necesitan un inhibidor de la proteasa

24 RVR: Una guía temprana para el éxito Los pacientes que logran una RVR tienen una muy alta probabilidad de alcanzar una RVS Esto se aplica a Peg-IFN/RBV, con o sin un inhibidor de la proteasa Pero Con un inhibidor de la proteasa, muchos más pacientes alcanzan una RVR –Se define a la semana 4 de triple terapia (en la semana 8 en los pacientes que reciben BOC)

25 Qué Recursos se Necesitan para el Uso de IP en la Práctica Clínica? Auditoria de las tasas de RVS a la terapia Alto nivel de expertos en el uso de drogas antivirales Acceso a la evaluación del nivel de fibrosis Acceso a los resultados de carga viral dentro de 5 días laborables Acceso a método de evaluación de HCVRNA con limite de detección menor a 15 UI/ml Acceso a servicios de consultas teniendo en cuenta los EA UK Consensus Guidelines 2012

26 Qué Consideraciones Pre-tratamiento Debemos Hacer? Evaluación de la probabilidad de respuesta Carga viral basal, IL28, subtipo 1a o 1b Condiciones co-mórbidas HIV, enfermedad hepática descompensada, trasplante hepático, neutropénicos, plaquetopénicos, anémicos. Interacción de drogas ( www.hep-druginteractions.org ) Evaluación de una estricta adherencia al tratamiento Riesgo elevado de desarrollar mutantes resistentes

27 Factores Predictivos de Respuesta a la Triple Terapia Del paciente Edad IMC Esteatosis hepática Resistencia a la INS Fibrosis Etnia Del virus Genotipo (1a-1b) IL-28b (CC-CT-TT) Viremia basal HCVRNA sem 4

28 Terapia Guiada por Respuesta a P/R en Semana 4 ¿Debemos ofrecer a todos los pacientes sin tratamiento previo 4 semanas pegIFN/RBV y sólo dar los inhibidores de la proteasa a quienes no alcancen una RVR? Este enfoque no ha sido evaluado y los beneficios, riesgos y costos no están claros

29 Desarrollo de variantes asociadas a resistencia cuando no se obtiene RVR Recomendación 1 : El cumplimiento estricto de las “stopping rules” minimiza la selección de variantes resistentes Recomendación 2 : Pacientes con falla al tratamiento con un IP no deberían ser tratados con otro

30 Contraindicaciones y Precauciones en el Uso de IP Contraindicaciones para BOC y TVR –Mujeres embarazadas u hombres cuyas parejas estén embarazadas –Coadministración de otras drogas que se metabolicen a través del CYP3A4/5 –Coadministración de inductores potentes de CYP3A4/5 que puedan reducir significativamente las concentraciones plasmáticas de BOC o TVR, reduciendo su eficacia Por lo tanto evaluar medicación concomitante antes de iniciar esta terapia. No hay datos suficientes en pacientes con cirrosis descompensada, en receptores de trasplante hepático, en pacientes coinfectados con VHB o VIH, o en menores de 18 años Boceprevir [package insert]. May 2011. Telaprevir [package insert]. May 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.

31 Tratar o diferir? Tratar Sin tratamiento previo Respondedores con recaída Proyecto de vida Con motivación Enfermedad avanzada Diferir Factores pronóstico (-) Baja tolerabilidad a EA Escasa adherencia Otras drogas Sin motivación

32 Nuevas Terapias : Objetivos Ideales Mayor eficacia: Más pacientes CURADOS (todos los genotipos) Eficacia en pacientes cirróticos y No respondedores Duración más corta de tratamiento Mayor facilidad de administración (oral) Mejor tolerabilidad, mayor adherencia del paciente Baja tasa de resistencia Reglas claras de suspensión 32

33 Nuevas terapias Régimen más complejo Mayor número de pastillas y tratamiento inyectable Potencial resistencia viral por falta de adherencia del paciente o del médico

34 Gracias por su atención!