Sociedad de Psiquiatría Biológica del Uruguay Segundo Desayuno de Trabajo de 2012 .

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1 Sociedad de Psiquiatría Biológica del Uruguay Segundo Desayuno de Trabajo de 2012
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2 Sociedad de Psiquiatría Biológica del Uruguay Desayuno de Trabajo, 14 de abril de Antipsicóticos en Esquizofrenia y Trastornos del Ánimo. Controversias y perspectivas Dr. Alvaro D’Ottone El Dr. D’Ottone ha recibido honorarios y/o apoyo económico para actividades de Educación Médica Continua, de: Abbott, AstraZeneca,CELSIUS, GlaxoSmithKline, Janssen, Gramón-Bagó, Pfizer y Servier . 2 2

3 Trastornos del espectro esquizofrénico: Propuestas en análisis para el DSM 5
Mantener la definición de esquizofrenia del DSM IV No mantener la subtipificación: paranoide – catatonica –desorganizada- indiferenciada – residual Crear el especificador: “Catatonía” Será considerada del mismo modo en los diferentes trastorno que pueden presentarla: Esquizofrenia Trastornos mayores del ánimo Catatonía de causa médica general Crear la categoría: “Sindrome de síntomas psicóticos atenuados” Incluir el Trastorno Esquizotípico Sin mayores cambios en Psicosis Breve, Esquizofreniforme, Esquizoafectiva o Delirante

4 Síndrome de síntomas psicóticos atenuados.
Se incorporará al Manual Principal o al Apéndice para Investigación Futura Criterios diagnósticos: A) Por lo menos uno de los síntomas siguientes, en forma atenuada, con “reality testing” intacto, pero no pasible de ser pasado por alto: Delirios Alucinaciones Desorganización del discurso B) Los síntomas deben haber estado presentes por lo menos una vez por semana en el pasado mes C) Los síntomas tienen que haber comenzado o empeorado significativamente en el pasado año D) Los síntomas llevan al paciente o sus padres o cuidadores a buscar ayuda E) Los síntomas no son mejor explicados por otro diagnóstico, incluyendo uso de sustancias F) Nunca se han cumplido los criterios para ningún otro trastorno psicótico

5 Fundamentos para incluir el “Síndrome de síntomas psicóticos atenuados” en el DSM 5
Las personas que lo presentan están enfermas: Tienen síntomas Que menoscaban su funcionamiento y/o les producen sufrimiento Y buscan ayuda profesional La tasa de conversión a esquizofrenia es mayor en: Personas que buscan asistencia por sus síntomas psicóticos atenuados (la prevalencia de estos en la población general es alta) Personas con grado significativo de deterioro funcional

6 Diferenciación del síndrome atenuado con otros trastornos
Trastornos Profundos del Desarrollo Trastornos atencionales (Cuidado: déficits atencionales, de la memoria verbal, o ejecutivos en jóvenes con riesgo genético, son altamente predictivos de pasaje a esquizofrenia) Estrés postraumático (frecuentes alucinaciones) Trastornos afectivos (frecuente parte del síndrome prodrómico) Esquizotipia (los esquizotípicos tienen más síntomas anímicos y disomnia, y menos suspicacia y bizarrería) Síndrome prodrómico del T. Borderline (son muy semejantes) “A menudo, la mejor postura es advertir a la familia que la evolución hacia esquizofrenia, trastorno afectivo o trastorno de personalidad, puede demorar años en consolidarse” White,Anjum, Shulz, “The Schizophrenia Prodrome” AJP March 2006 Mirsky et al. (28) and Cornblatt et al. (31) concluded that poor performance on attention tests in high-risk children is predictive of development of schizophrenia in early adulthood. In addition to problems with attention, impairments in motor performance, verbal memory, and visuospatial processing have also been shown to be predictive of the transition from the prodrome into schizophrenia (30, 31). 6

7 Intervenciones La educación del público en la detección de indicadores precoces de riesgo es una vía importante para la prevención universal Tratamiento en etapas prodrómicas: Son muy escasos los ensayos clínicos de fármacos, controlados contra placebo; se dispone de estudios naturalísticos Dificultades éticas y de factibilidad 7

8 Estudio PRIME (norteamericano) sobre intervención con olanzapina
60 pacientes “prodrómicos” randomizados a olanzapina (5 a 15 mg diarios) o placebo, durante 1 año Al cabo del año, la tasa de conversión a esquizofrenia fue de 17 % en el grupo tratado, vs. 40 % en el no tratado En el segundo año, el resto de los pacientes no recibió tratamiento. Las tasas de conversión fueron similares para los que venían de ambos grupos McGlashan et al, AJP, 2006

9 Estudio australiano sobre intervención precoz
Población: 59 pacientes con síndrome prodrómico Divididos (random) en dos grupos: A) Intervenciones según necesidad (n = 28) B) Intervenciones sistemáticas preventivas (1,3 mg de risperidona + TCC) (n = 31; 14 con cumplimiento total) Desarrollaron psicosis en los primeros 6 meses: 10 en 28 del grupo A; 3 en 31 del grupo B En los 6 meses siguientes todos fueron seguidos según criterio A; solamente en el subgrupo “cumplimiento total” del grupo B, no hubo personas que desarrollaran psicosis Mc Gorry et al, Arch Gen Psychiatry 2002 Methods: A randomized controlled trial compared 2 interventions in 59 patients at incipient risk of progression to first-episode psychosis. We termed this group ultra-high risk to emphasize the enhanced risk vs conventional genetic high-risk studies. Needs-based intervention was compared with specific preventive intervention comprising low-dose risperidone therapy (mean dosage, 1.3 mg/d) and cognitive behavior therapy. Treatment was provided for 6 months, after which all patients were offered ongoing needs-based intervention. Assessments were performed at baseline, 6 months, and 12 months. Results: By the end of treatment, 10 of 28 people who received needs-based intervention progressed to first-episode psychosis vs 3 of 31 from the specific preventive intervention group (P = .03). After 6-month follow-up, another 3 people in the specific preventive intervention group became psychotic, and with intention-to-treat analysis, the difference was no longer significant (P = .24). However, for risperidone therapy-adherent patients in the specific preventive intervention group, protection against progression extended for 6 months after cessation of risperidone use.

10 Estudio australiano: seguimiento prolongado
De los 59 pacientes, 41 aceptaron el seguimiento (promedio, tres años y medio). No hubo diferencias entre los dos grupos iniciales en cuanto a tasa de conversión, tipo de síntomas o nivel de funcionamiento Entre los que convirtieron a psicosis, la tasa de hospitalizaciones fue baja. Phillips, Mc Gorry et al, Schizophrenia Research 2007 Actualmente está en curso un estudio con tres grupos TCC + risperidona TCC + placebo Counselling + placebo De un año de duración

11 Ácidos grasos omega-3 en pacientes de alto riesgo
Amminger, Arch Gen Psychiatry. 2010 Estudio doble ciego contra placebo, en una unidad de detección precoz de psicosis en Viena Intervención de un año en 81 personas La tasa de conversión fue de 5 % en los tratados con omega -3 versus 27 % en los tratados con placebo

12 El tratamiento precoz no impide los cambios estructurales
Hay cambios progresivos en el cerebro de los pacientes esquizofrénicos durante los primeros años posteriores al diagnóstico, a pesar del tratamiento farmacológico aplicado. Se estudiaron 73 pacientes recién diagnosticados, con resonancia magnética multiespectral de alta resolución, que se repitió unos 3 años después; se comparó los resultados con los de 23 controles Se producen reducciones en el volumen de las sustancias gris y blancas del lóbulo frontal, y aumento del volumen del LCR Estos cambios son proporcionales al grado de deterioro funcional y a la intensidad de los síntomas negativos Ho, Andreasen, et al Arch Gen Psychiatry 2003

13 Borrador de Trastornos del Humor para DSM 5
Sobre “Episodios”: Remover: Episodio mixto “Cursando un duelo” como criterio de exclusión de Episodio Depresivo Uso previo de tratamientos antidepresivos como criterio de exclusión para Episodio Maníaco o Hipomaníaco Agregar: Especificadores de episodios anímicos: “Características Mixtas” Dimensión Ansiedad Dimensión Riesgo Suicida Sobre “Trastornos”: Agregar Trastorno Disfórico Premenstrual Mixed Anxiety Depression Conducta Autolesiva no suicida Trastorno de la regulación emocional con disforia Trastorno depresivo crónico (en vez de Distimia) Separar Capítulo de Trastornos Bipolares Capítulo de Trastornos Depresivos

14 Lo “mixto” en el borrador del DSM 5
La expresión es usada en relación a dos “mezclas”: Depresión + Manía/Hipomanía Depresión + Ansiedad

15 DSM 5: Sustitución de los “Episodios Mixtos” por “Especificadores de rasgos mixtos”
Los especificadores se aplicarán a episodios completos de Manía, Hipomanía o Depresivos Deberán estar presentes síntomas del polo opuesto: En cantidad de 3 o más Casi a diario Los síntomas mixtos deben ser observables por otros y representar un cambio respecto a la conducta habitual Si se cumplen simultáneamente los criterios completos para Manía o Hipomanía, y para Episodio Depresivo, el episodio se clasificará como Manía o Hipomanía, con rasgos mixtos Los episodios depresivos mixtos se diagnosticarán según la historia previa como correspondientes a un Trastorno Depresivo, Trastorno Bipolar tipo 1 o Trastorno Bipolar 2

16 DSM 5: Mixed Anxiety Depression
No se cumplen criterios completos para Episodio Depresivo ni para un Trastorno de ansiedad. Presenta simultáneamente sintomas depresivos y de “distrés ansioso” De depresión, debe tener: Un total de 3 ó 4 síntomas Uno de ellos debe ser: Humor depresivo o Anhedonia De “distrés ansioso”, debe tener: 2 o más síntomas, de los siguientes: Preocupaciones irracionales Preocupación con pensamientos displacenteros Temor de que algo horrible puede ocurrir Dificultad para relajarse Tensión motora

17 Trastorno Bipolar y Psicosis
Población de 182 pacientes con TB I seguidos por 17 años: 1539 episodios La mayoría de los episodios no tienen síntomas psicóticos no congruentes (SPNC) La mayoría de los pacientes tuvieron algún episodio con SPNC. Los pacientes sin SPNC tienen una evolución más benigna y menos familiares con esquizofrenia. Marneros et al 2009 17

18 Lo esquizoafectivo desde la genética
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19 Tratamiento de la Esquizofrenia
El objetivo terapéutico es restituir la calidad de vida, por curación o por control de las diferentes expresiones sintomáticas de la enfermedad: “ Brotes” que exigen internación Síntomas positivos (delirios, desorganizaciones de la conducta y del lenguaje) Síntomas negativos: Primarios (“síndrome deficitario”) Secundarios a: Síntomas positivos Depresión Desocialización Medicación Síntomas afectivos: Depresión, disforia, suicidalidad * Síntomas cognitivos primarios

20 Secuencia en el tratamiento biológico de la esquizofrenia
EMERGENCIA TRATAMIENTO AGUDO Y DE MANTENIMIENTO Primera Línea Segunda Línea Tercera Línea SINTOMAS POSITIVOS Antipsicóticos Inyectables Antipsicóticos atípicos (AA) Cambiar de AA y/o Neuroléptico Clozapina Clozapina + NL ó AA Clozapina + Estabiliz. SINTOMAS NEGATIVOS Determinar y corregir causas AA HOSTILIDAD - AGRESIVIDAD Inyectables ECT Clozapina + Estabilizador DEPRESION y SUICIDIO Agregar antidepresivos NO COMPLIANCE Antipsicóticos de depósito

21 Consenso internacional de expertos sobre dosis de antipsicóticos y sus equivalencias Am J Psychiatry 2010 Se encuesta a 43 expertos de 18 países (Norteamérica, Europa occidental, potencias asiáticas, Israel) Participación promedio en 15 publicaciones c/u sobre unos 30 antipsicóticos Edad promedio 49; tiempo promedio en la profesión 23 años Se les pide 59 estimados de equivalencia y 191 recomendaciones de dosis : Orales (36 medicamentos); referencia Olanzapina 20 mg Inyección de acción breve (13); ref. Haloperidol 5 mg De depósito (10); ref. Olanzapina oral 20 mg/día No todos contestan sobre todos, sino sobre los que tienen experiencia En cada item hay alta concordancia.

22 Consenso de expertos ………Dosis………….
Fármaco Equivalencia Inicio Rango Máxima ….………………...con 20 mg OLZ Aripiprazol – Chlorpromazina – Clorprothixeno – Clozapina – Haloperidol ,5– Levomepromazina – Olanzapina (ref) – Pimozide – Quetiapina – Risperidona – Sulpiride – Ziprasidona

23 Comparaciones entre antipsicóticos
Leucht et al, Am J Psychiatry. 2009 Metaanálisis de los estudios “head to head” entre dos antipsicóticos 78 estudios,13,558 pacientes

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25 Tratamiento del primer episodio
Tasa de respuesta con Haloperidol, Risperidona y Olanzapina a dosis moderada: 60 % Crespo-Facorro et al J Clin Psychiatry. 2006 Utilidad similar de típicos y atípicos con diferencia de efectos adversos en metaanálisis Crossley NA Br J Psychiatry. 2010 Utilidad de clozapina en el primer episodio : 123 pacientes 93 (76 %) responden al primer AA Sólo 7 de los 30 restantes responden al segundo AA De los 23 restantes, 13 aceptan pasar a clozapina, 10 siguen con el AA anterior Bajo clozapina, el BPRS y la CGI descienden más de un 20 %, mientras que aumentan en el otro grupo (Agid et al, J Clin Psychopharmacol )

26 Los tiempos en el tratamiento
Concepto clásico: Un antipsicótico muestra su grado máximo de eficacia esperable a las 6 semanas de uso a dosis máxima Concepto actual: Un antipsicótico que va a resultar útil ya lo demuestra en los primeros 7 días.

27 Predictores precoces de respuesta y no respuesta
Ruberg 2011 Metaanálisis de 6 estudios con 1500 pacientes en total Compara respuesta o no respuesta inicial (a las 2 semanas de tratamiento farmacológico), con la respuesta a 8 semanas Respuesta inicial: mejoría de 2 puntos en al menos 2 items “positivos” de la PANSS Respuesta a 8 semanas: caída de más de 30 % en el PANSS global Alto valor predictivo positivo (PPV) y valor predictivo negativo (NPV) de la respuesta / no respuesta inicial Shennach-Wolf, Psychiatr Res. 2011 Mejoría temprana (mejoría mayor a un 30 % en el puntaje PANSS en las primeras dos semanas de tratamiento) predice buena chance de remisión al alta de internación L a mejoría temprana parece independiente del tipo y dosis de antipsicóticos usados

28 Hallazgos

29 EL PROBLEMA DE LAS RECAIDAS

30 Recaídas en “ las mejores familias”
Estudio multicéntrico alemán, con 200 pacientes seguidos por un año desde el egreso deinternación 52 % recayeron (empeoraron o fueron rehospitalizados) Factores de riesgo detectados: Remisión incompleta al alta Mayor severidad sintomática No estar tomando un antipsicótico atípico Schennach, Psychiatr Serv. 2012

31 ¿Antipsicóticos a permanencia? Moilanen 2011
70 personas nacidas en Finlandia en 1966 Con diagnóstico de esquizofrenia previo al 2000 En 2000, 24 de ellos (una tercera parte) no estaban recibiendo medicación El grupo de no medicados tenía: Mayor porcentaje en remisión Mayor porcentaje sin pensión por incapacidad laboral Seguidos luego por 9 años La tasa de recaídas durante el seguimiento fue similar en medicados y no medicados (47 % vs 56 %)

32 ¿Continuidad diaria, o intermitencia? Remington y Kapur, 2010
60-70 % de ocupación de receptores D2 es el umbral superior de benefico clínico Estudios de neuroimagen muestran que la ocupación no siempre es permanente, ni con formas orales ni depot. Décadas atrás se propuso períodos indefinidos de suspensión, a la espera de señales de recaída. Resultó ilusorio En animales, pulsos intensos y discontinuos producen: menos movimientos análogos a diskinesia, menos suprasensibilización a dopamina, menos pérdida de la respuesta aversiva condicionada, en comparación con dosificación continua – y con dosis total menor

33 Debate: Al pasar del tratamiento inicial al de mantenimiento, se constata: Necesidad de mayores dosis Menor tasa de respuesta ¿no adherencia? Puede ser, pero 25 % de los medicados con depot recaen ¿avance del proceso fisiopatológico? ¿suprasensibilización D2? Los autores proponen considerar en algunos pacientes interrupciones prefijadas y finitas (p.ej.: administración cada 48 ó 72 horas)

34 ¿La vida media del antipsicótico influye en su eficacia? Broder, 2011
Evaluación retrospectiva de 3 años Se determina número de visitas a emergencia + reinternaciones, en pacientes con Esq. tratados con AP de vidas medias (en horas): Prolongada (1479 pacientes): Risperidona: 20 hs. Olanzapina : 30 hs Aripiprazol: 75 hs. Breve (837 pacientes): Quetiapina: 6 hs. Ziprasidona: 7 hs. La evolución fue un 25 % mejor en el primer grupo (0,74 vs. 1,06 por año y por paciente)

35 Antipsicóticos: ¿ responsables de…
Muerte Suicidio, depresión, abulia Cáncer Trastornos metabólicos Trastornos cardiovasculares (coronarios, arritmias, miocarditis) Disfunción sexual Abuso del fármaco ………………………….?

36 Mortalidad en la esquizofrenia
Según la WHO, en la población general, los seis mayores factores de riesgo de muerte modificables son, por su orden: Hipertensión Fumar Glicemia aumentada (Se ha detectado que la buena aptitud (fitness) cardiorrespiratoria es más importante que fumar, hipertensión o diabetes, en los varones) Sedentarismo Obesidad ( pero cierto nivel de sobrepeso parece descender la tasa de mortalidad general y por suicidio - Wildgust J Psychopharmacol ) 6. Hipercolesterolemia Se desconoce cómo inciden estos factores en la ENORME reducción de la expectativa de vida de los pacientes

37 Mortalidad, esquizofrenia, y antipsicóticos
Los pacientes con esquizofrenia tienen una expectativa de vida 15 a 25 años menor que la población general La diferencia creció desde los años 70 del siglo XX y tuvo un pico en los 90 ¿ la introducción de los AA tendría implicación causal? Suicidio, enfermedad cardiovascular y cáncer son los factores diferenciales. Entre los esquizofrénicos de una región de Suecia, el residir en la ciudad aumenta el riesgo de muerte. (Fors, Nord J Psychiatry )

38 Enfermedades cardiovasculares Obesidad Hiperlipidemia
Enfermedades con frecuencia aumentada en las personas con esquizofrenia Evidencia muy clara Probable HIV Enfermedades cardiovasculares Obesidad Hiperlipidemia Sindrome Metabólico Complicaciones obstétricas Tuberculosis Hepatitis B y C Insuficiencia pulmonar Mal estado dental Diabetes Osteoporosis Disfunción sexual Cáncer mamario Disease categoryPhysical diseases with increased frequencyBacterial infections and mycosesTuberculosis (+)Viral diseasesHIV (++), hepatitis B/C (+)NeoplasmsObesity-related cancer (+)Musculoskeletal diseasesOsteoporosis/decreased bone mineral density (+)Stomatognathic diseasesPoor dental status (+)Respiratory tract diseasesImpaired lung function (+)Urological and male genital diseasesSexual dysfunction (+)Female genital diseases and pregnancy complicationsObstetric complications (++)Cardiovascular diseasesStroke, myocardial infarction, hypertension, other cardiac and vascular diseases (++)Nutritional and metabolic diseasesObesity (++), diabetes mellitus (+), metabolic syndrome (++),hyperlipidemia (++)(++) very good evidence for increased risk, (+) good evidence for increased risk

39 Mortalidad en los estudios clínicos a corto plazo con antipsicóticos atípicos
Khan, J Clin Psychiatry. 2007 Metaanálisis con pacientes adultos no ancianos, en estudios a corto plazo de 4 antipsicóticos en ensayo, contra 2 de control y placebo: Quetiapina Risperidona Olanzapina Ziprasidona Haloperidol Cloropromazina La tasa de muerte fue menor en los pacientes bajo antipsicótico que entre los que recibieron placebo Isaac, Eur Neuropsychopharm 2010 Sólo AA, incluyendo Quetiapina XR y Risperidona de depósito, contra placebo Similares resultados que Khan Eur Neuropsychopharmacol Mar;20(3): Epub 2010 Jan 6. The risk of death among adult participants in trials of antipsychotic drugs in schizophrenia. Isaac M, Koch A. Source European Medicines Agency (EMEA), 7 Westferry circus, London E14 4HB, United Kingdom. Abstract In this paper we investigate mortality in short-term placebo-controlled trials conducted to demonstrate efficacy and safety of atypical antipsychotic drugs for the treatment of schizophrenic patients in the acute phase of illness. Arguments are provided, why short-term placebo-controlled studies are required. This is an integrated analysis of results from randomized placebo-controlled trials conducted pre-licensing for risperidone, olanzapine, quetiapine IR, ziprasidone, risperidone consta, aripiprazole, paliperidone, and quetiapine XR. Information was retrieved from study publications, EPAR, and from the FDA SBA, all in the public domain patients were randomized in the remaining 23 short-term acute phase clinical trials. 2/5738 patients died after having been randomized to an active treatment. 5/1815 fJ Clin Psychiatry Dec;68(12): Mortality risk in patients with schizophrenia participating in premarketing atypical antipsychotic clinical trials. Khan A, Schwartz K, Stern C, Redding N, Kolts RL, Brown WA, Robinson DS. Northwest Clinical Research Center, Bellevue, Wash., USA. OBJECTIVE: Given the concern that mortality rates may be increased in geriatric patients exposed to atypical antipsychotic agents, we assessed mortality rates for adult patients with schizophrenia assigned to an investigational antipsychotic (olanzapine, quetiapine, risperidone, or ziprasidone), a control antipsychotic (haloperidol or chlorpromazine), or placebo in preapproval clinical development programs to assess relative risk with atypical antipsychotics as compared to typical antipsychotics or placebo. METHOD: We reviewed safety data (from clinical trials conducted from approximately 1982 to 2002) for 16,791 adult patients with schizophrenia (DSM-III or DSM-IV criteria) in U.S. Food and Drug Administration (FDA) Summary Basis of Approval (SBA) reports for 6 antipsychotic drugs. Mortality rates were calculated for each treatment group (investigational agent, active control, or placebo) on the basis of patient exposure years (PEY) and gross mortality. We compared the differences in mortality rates between placebo and investigational agents, active controls, and all antipsychotic drugs combined using odds ratios. RESULTS: By PEY analysis, the mortality rate for patients assigned to placebo treatment was significantly higher (p < .05) than for either the investigational antipsychotic (OR = 0.23, 95% CI = 0.13 to 0.45) or the active control group (OR = 0.19, 95% CI = 0.08 to 0.45). Although rates based on gross mortality were also higher with placebo treatment, statistical significance was only seen when comparing patients assigned to placebo with those assigned to the active control antipsychotic group (OR = 0.35, 95% CI = 0.15 to 0.82). CONCLUSIONS: Despite reported excess mortality with antipsychotic use in elderly patients with dementia, SBA data did not reveal a similar increased risk of antipsychotics in adult patients with schizophrenia. However, methodological limitations of the FDA SBA reports may affect the generalizability of these findings.

40 El tratamiento con antipsicóticos atípicos y la sobrevida de los pacientes
Estudio finlandés (Tiihonen, Lancet, 2009) Pregunta ¿Los AA acortan la vida de los pacientes? Comparan mortalidad en esquizofrénicos durante 11 años (96-06) en pacientes tratados con: AA (risperidona, quetiapina y clozapina) Neuroléptico (haloperidol, perfenazina) No tratados En ese período el uso de AA pasó de 16 a 64 % La diferencia de esperanza de vida con la población general se redujo de 25 a 22,5 años El riesgo de muerte es menor en tratados que en no tratados (ratio 0,84) y se reduce cuanto más prolongado es el tratamiento El riesgo de mortalidad respecto a perfenazina varía entre 0,74 y 1,41 entre los diferentes AA El riesgo CV es similar entre NL y AA Hay comentarios críticos respecto de la metodología del estudio finlandés (De Hert, Schizophr Res ) 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). Tiihonen J, Lönnqvist J, Wahlbeck K, Klaukka T, Niskanen L, Tanskanen A, Haukka J. Source Department of Forensic Psychiatry, University of Kuopio and Niuvanniemi Hospital, Department of Clinical Physiology, Kuopio University Hospital, Kuopio, Finland. Abstract BACKGROUND: The introduction of second-generation antipsychotic drugs during the 1990s is widely believed to have adversely affected mortality of patients with schizophrenia. Our aim was to establish the long-term contribution of antipsychotic drugs to mortality in such patients. METHODS: Nationwide registers in Finland were used to compare the cause-specific mortality in patients versus the total population (5.2 million) between 1996, and 2006, and to link these data with the use of antipsychotic drugs. We measured the all-cause mortality of patients with schizophrenia in outpatient care during current and cumulative exposure to any antipsychotic drug versus no use of these drugs, and exposure to the six most frequently used antipsychotic drugs compared with perphenazine use. FINDINGS: Although the proportional use of second-generation antipsychotic drugs rose from 13% to 64% during follow-up, the gap in life expectancy between patients with schizophrenia and the general population did not widen between 1996 (25 years), and 2006 (22.5 years). Compared with current use of perphenazine, the highest risk for overall mortality was recorded for quetiapine (adjusted hazard ratio [HR] 1.41, 95% CI ), and the lowest risk for clozapine (0.74, ; p= for the difference between clozapine vs perphenazine, and p< for all other antipsychotic drugs). Long-term cumulative exposure (7-11 years) to any antipsychotic treatment was associated with lower mortality than was no drug use (0.81, ). In patients with one or more filled prescription for an antipsychotic drug, an inverse relation between mortality and duration of cumulative use was noted (HR for trend per exposure year 0.991; ). INTERPRETATION: Long-term treatment with antipsychotic drugs is associated with lower mortality compared with no antipsychotic use. Second-generation drugs are a highly heterogeneous group, and clozapine seems to be associated with a substantially lower mortality than any other antipsychotics. Restrictions on the use of clozapine should be reassessed.

41 Metaanálisis de mortalidad ligada a antipsicóticos
Se revisan 12 estudios 3 de 5 que estudian correlacion dosis - mortalidad dan positivo 2 de 4 que correlacionan polifarmacia con mortalidad dan positivo No hay correlación consistente entre mortalidad en tratados con atípicos vs clásicos (pero no hay seguimientos suficientemente prolongados con atípicos) Algunos muestran menor mortalidad CV cuanto más intenso y moderno es el tratamiento Weinmann Schizophr Res. 2009 Weinmann Aug;113(1):1-11. Epub 2009 Jun 12. Influence of antipsychotics on mortality in schizophrenia: systematic review. Weinmann S, Read J, Aderhold V. Source Institute for Social Medicine, Epidemiology and Health Economics, Charité University Medicine Berlin, Luisenstrasse 57, D Berlin, Germany. Abstract BACKGROUND: Antipsychotic medication is the cornerstone of schizophrenia treatment. The impact of long-term exposure to antipsychotics on life-expectancy has recently received some attention, partly because awareness is increasing of the differential mortality of people with schizophrenia and the general population. METHODS: A systematic review of studies assessing the association between antipsychotic exposure and mortality in persons with schizophrenia was undertaken. RESULTS: In total, 12 studies met the inclusion criteria. Three out of five studies examining antipsychotic dosage and higher mortality showed a significant association for one or more antipsychotics. Two out of four found negative effects of antipsychotic polypharmacy on life-expectancy. Some studies found a lower cardiovascular mortality risk with higher treatment intensity or when comparing current versus past or non-use of antipsychotics. Others established a stable correlation between antipsychotic exposure and an increase in cardiovascular mortality. Evidence for differential effects on mortality in favor of second generation (SGA) compared to first generation antipsychotics was inconsistent. No study of SGA drugs had a sufficient follow-up time. A major confounding factor may be a higher risk factor load for somatic disorders in the most severely mentally ill. CONCLUSION: There is some evidence that long-term exposure to antipsychotics increases mortality in schizophrenia. More rigorously designed, prospective studies are urgently needed.

42 Cáncer en personas con esquizofrenia y sus familiares Lichtermann, Arch Gen Psychiatry 2001
Estudio finlandés, esquizofrénicos nacidos entre 1940 y 1969; padres y hermanos. Se compara la incidencia de cáncer con la población general En los pacientes, el riesgo de cáncer entre 1971 y 1996 fue 17 % mayor que en la población general. La mitad de este incremento fue por cáncer de pulmón Es menor al esperable en relación al aumento de tabaquismo El cáncer con más aumento del riesgo fue el de faringe En padres y hermanos, el riesgo general de cáncer fue 10 % menor que en la población general. Arch Gen Psychiatry Jun;58(6):573-8. Incidence of cancer among persons with schizophrenia and their relatives. Lichtermann D, Ekelund J, Pukkala E, Tanskanen A, Lönnqvist J. Source Department of Psychiatry, University of Bonn, Sigmund-Freud-Str 25, D Bonn, Germany. Abstract BACKGROUND: It has repeatedly been reported that the risk for cancer in patients with schizophrenia is different from that of the general population, specifically a lower risk for lung cancer despite increased smoking. Confirmation of these associations could lead to hypotheses on shared risk or protective factors, either genetic or environmental. METHODS: From Finland's National Hospital Discharge and Disability Pension registers, Helsinki, we identified a cohort of individuals born between 1940 and 1969 and treated for schizophrenia between 1969 and They were followed up for cancer from 1971 to 1996 by record linkage with the Finnish Cancer Registry, yielding person-years at risk, and standardized incidence ratios (SIRs) were calculated. Likewise, parents and siblings of the patients with schizophrenia were followed up to explore familial genetic hypotheses on deviations in cancer risk. RESULTS: In patients with schizophrenia, an increased overall cancer risk was found (724 cases observed vs 619 expected; SIR, 1.17; 95% confidence interval [CI], ). Half of the excess cases were attributable to lung cancer (SIR, 2.17; 95% CI, ), and the strongest relative increase in risk was in pharyngeal cancer (SIR, 2.60; 95% CI, ). Cancer incidence in siblings (SIR, 0.89; 95% CI, ) and parents (SIR, 0.91; 95% CI, ) was consistently lower than that in the general population. CONCLUSION: Although specific lifestyle factors, particularly tobacco smoking and alcohol consumption, probably account for the increased cancer risk in patients with schizophrenia, the decreased risk in relatives would be compatible with a postulated genetic risk factor for schizophrenia offering selective advantage to unaffected relatives.

43 Esquizofrenia, Trastorno Bipolar y Cáncer Arch Gen Psychiatry. 2007

44 Antipsicóticos, prolactina, vida sexual
Hiperprolactinemia; cambios en los niveles de testosterona, LH y FSH: Anomalìas del ciclo Disfunción sexual: (70 % Con Risperidona, 14 Con Haloperidol; 8 Con Olanzapina; 0 % con clozapina) Montejo 2010 Pacientes de sexo masculino bajo tratamiento con antipsicóticos atípicos: Más de la mitad tienen hiperprolactinemia. La mitad tienen disminución del deseo. Un tercio tienen disfunción eréctil o eyaculatoria No hay correlación entre el nivel de prolactina y de disfunción sexual No hay diferencias significativas entre los distintos antipsicóticos. Johnsen et al, Adv Urol. 2011 Disminución del volumen seminal OSTEOPOROSIS ¿Aumento del riesgo de cáncer mamario? El aripiprazol (sustituyendo o agregado) revierte la hiperprolactinemia producida por risperidona.

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46 Antipsicóticos y belleza Seeman 2011
Efectos adversos de los antipsicóticos sobre la belleza: Aumento de peso Boca seca Mal aliento Hirsutismo Acné Cambios de la voz Alteraciones motrices Alteraciones motoras faciales y corporales Incontinencia urinaria

47 Antipsicóticos y embarazo
Capacidad de atravesar la placenta: Olanzapina > haloperidol >risperidona > quetiapina Los hijos de madres bajo olanzapina tuvieron más incidencia de bajo peso al nacer y de estadía en CTI (Am J Psychiatry 2007) Los hijos de madres bajo Antipsicóticos Atípicos tuvieron mayor peso que los de madres bajo antipsicóticos típicos y que los de madres sin medicación (Br J Psychiatry 2008) Hasta el presente no hay evidencia de aumento del riesgo fetal por antipsicóticos (primera o segunda generación) pero los datos no permiten descartarlo (J Psychiatr Pract. 2009)

48 Antipsicóticos y depresión Veselinović 2011
72 voluntarios sanos tratados durante una semana con: Placebo Aripiprazol Haloperidol Reserpina 7 de los 18 bajo haloperidol abandonaron; hubo mayor porcentaje de efectos extrapiramidales En los grupos de haloperidol y reserpina apareció sintomatología PANSS negativa y positiva Los sintomas depresivos fueron más marcados en los voluntarios con antecedentes familiares de depresión

49 ¿Diabetes vinculada a antipsicóticos?
Bergman, J Clin Psychiatry 2005 Perros recibiendo AA desarrollan aumento de la grasa visceral y subdérmica, que genera insulino-resistencia Los AA bloquean la respuesta pancreática compensadora (hiperinsulinemia) Smith, Br J Psychiatry, 2008 11 estudios comparando riesgo de diabetes según se use AA (R, O, Q y clozapina) o Neuroéptico Riesgo relativo de diabetes con AA es 1,32 Se considera evidencia “tentativa” por heterogeneidades metodológicas Br J Psychiatry Jun;192(6): First- v. second-generation antipsychotics and risk for diabetes in schizophrenia: systematic review and meta-analysis. Smith M, Hopkins D, Peveler RC, Holt RI, Woodward M, Ismail K. Source Department of Psychological Medicine, Institute of Psychiatry, King's College London, London SE5 9RJ, UK. Abstract BACKGROUND: The increased prevalence of diabetes in schizophrenia is partly attributed to antipsychotic treatment, in particular second-generation antipsychotics, but the evidence has not been systematically reviewed. AIMS: Systematic review and meta-analysis comparing diabetes risk for different antipsychotics in people with schizophrenia. METHOD: We searched MEDLINE, PsycINFO, EMBASE, International Pharmaceutical Abstracts, CINAHL and Web of Knowledge until September Studies were eligible for inclusion if the design was cross-sectional, case-control, cohort or a controlled trial in individuals with schizophrenia or related psychotic disorders, where second-generation antipsychotics (defined as clozapine, olanzapine, risperidone and quetiapine) were compared with first-generation antipsychotics and diabetes was an outcome. Data were pooled using random effects inverse variance weighted meta-analysis. RESULTS: Of the studies that met the inclusion criteria (n=14), 11 had sufficient data to include in the meta-analysis. Four of these were retrospective cohort studies. The relative risk of diabetes in patients with schizophrenia prescribed one of the second-generation v. first-generation antipsychotics was 1.32 (95% CI ). There were insufficient data to include aripiprazole, ziprasidone and amisulpride in this analysis. CONCLUSIONS: There is tentative evidence that the second-generation antipsychotics included in this study are associated with a small increased risk for diabetes compared with first-generation antipsychotics in people with schizophrenia. Methodological limitations were found in most studies, leading to heterogeneity and difficulty interpreting data. Regardless of type of antipsychotic, screening for diabetes in all people with schizophrenia should be routine. Diabetes Oct;59(10): Epub 2010 Aug 3. Central nervous system delivery of the antipsychotic olanzapine induces hepatic insulin resistance. Martins PJ, Haas M, Obici S. Obesity Research Center, University of Cincinnati, Cincinnati, Ohio, USA. OBJECTIVE: Olanzapine (OLZ) is an atypical antipsychotic whose clinical efficacy is hampered by side effects including weight gain and diabetes. Recent evidence shows that OLZ alters insulin sensitivity independent of changes in body weight and composition. The present study addresses whether OLZ-induced insulin resistance is driven by its central actions. RESEARCH DESIGN AND METHODS: Sprague-Dawley rats received an intravenous (OLZ-IV group) or intracerebroventricular (OLZ-ICV group) infusion of OLZ or vehicle. Glucose kinetics were assessed before (basal period) and during euglycemic-hyperinsulinemic clamp studies. OLZ-IV caused a transient increase in glycemia and a higher rate of glucose appearance (R(a)) in the basal period. During the hyperinsulinemic clamp, the glucose infusion rate (GIR) required to maintain euglycemia and the rate of glucose utilization (R(d)) were decreased in OLZ-IV, whereas endogenous glucose production (EGP) rate was increased compared with vehicle-IV. Consistent with an elevation in EGP, the OLZ-IV group had higher hepatic mRNA levels for the enzymes glucose-6-phosphatase and phosphoenolpyruvate carboxykinase. Phosphorylation of hypothalamic AMP-activated protein kinase (AMPK) was increased in OLZ-IV rats compared with controls. Similarly, an intracerebroventricular infusion of OLZ resulted in a transient increase in glycemia as well as a higher R(a) in the basal period. During the hyperinsulinemic period, OLZ-ICV caused a decreased GIR, an increased EGP, but no change in R(d). Furthermore, OLZ-ICV rats had increased hepatic gluconeogenic enzymes and elevated hypothalamic neuropeptide-Y and agouti-related protein mRNA levels. Acute central nervous system exposure to OLZ induces hypothalamic AMPK and hepatic insulin resistance, pointing to a hypothalamic site of action for the metabolic dysregulation of atypical antipsychotics.

50 ¿Diabetes vinculada a antipsicóticos?
Martins, Diabetes 2010 Olanzapina intracerebral en ratas produce insulino-resistencia hepática Se piensa que depende de un efecto sobre el hipotálamo Nielsen, Neuropsychopharmacology 2010 Todos los pacientes que comienzan tratamiento en Dinamarca entre 1997 y 2004 (fueron 7139) Seguimiento mínimo: 3 años; seguimiento promedio 6,6 años Desarrollaron diabetes 307 (tasa de incidencia anulal: 0,65 %) La rapidez con que desarrollaron diabetes fue mayor entre: Los que recibieron olanzapina o NL de mediana potencia desde el inicio. Los que estaban recibiendo olanzapina o clozapina o NL de mediana potencia en los tres meses anteriores al inicio de la diabetes Si la prescripción inicial de olanzapina fue discontinuada, el riesgo se normaliza. Kryzhanovskaya , J Child Adolesc Psychopharmacol. 2012 La ganancia de peso y alteración del lípidograma con olanzapina es más rápida en adolescentes que en adultos. El aumento de la glicemia es más marcado en adultos

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52 5 Minutos de Intervalo .

53 Antipsicóticos en el Trastorno Bipolar
. Antipsicóticos en el Trastorno Bipolar

54 Fármacos en el Trastorno Bipolar: precisiones terminológicas
Agrupación clásica de los fármacos usados en psiquiatría: Antipsicóticos Antidepresivos Estabilizadores (litio, valproato, carbamazepina, oxcarbazepina y lamotrigina) Grupo de los ansiolíticos, sedantes e hipnóticos. Dicha nomenclatura no debería condicionar nuestra visión sobre ellos, en cuanto a sus acciones reales en el Trastorno Bipolar La pregunta correcta sería: ¿qué fármacos tienen, en el TB: Acción estabilizadora Acción antidepresiva Acción antimaníaca ? La respuesta no se correlaciona plenamente con el nombre que los identifica

55 Fármacos con acción estabilizante (es decir: disminución de la probabilidad de nuevos episodios)
Los cinco fármacos llamados oficialmente “estabilizadores”: (litio, valproato, carbamazepina, oxcarbazepina y lamotrigina) Pero también: Varios antipsicóticos que han demostrado una acción antirrecurrencial, al menos en algún tipo de situación clínica (especialmente: olanzapina, quetiapina, risperidona, haloperidol). Los antidepresivos, en el pequeño número de pacientes bipolares que parecen necesitarlos a permanencia para no recaer en depresión. Pero en general, deberían ser sospechados como desestabilizadores. Los sedantes e hipnóticos que mejoran la resiliencia del paciente frente a la acción desestabilizadora de la ansiedad situacional y de la desregulación del sueño son coadyuvantes en la estabilización

56 Fármacos eutimizantes
Tienen acción antidepresiva: Los antidepresivos clásicos (concepto discutido) Pero también: Litio, valproato, lamotrigina Han demostrado cierta eficacia en tratamiento monodroga para rescatar a pacientes de una fase depresiva ya instalada. Quetiapina. Tienen acción antimaníaca: Litio, valproato, carbamazepina, oxcarbazepina Los antipsicóticos son todos útiles en el control de los síntomas maníacos.

57 Fármacoterapia de episodios maníacos e hipomaníacos
El tratamiento de fondo del episodio puede basarse en: Monoterapia con litio, valproato, carbamazepina, oxcarbazepina - o: Monoterapia con un antipsicótico, típico o atípico. Sin embargo, en pacientes: A. Con un cuadro severo - o: B. Que no tienen una clara historia anterior de buena respuesta a la monoterapia se puede recurrir a una combinación: Un antipsicótico + 1 ó 2 estabilizadores (litio y/o anticomicial). Se considera que la respuesta al valproato y a los antipsicóticos suele ser más rápida que la obtenida con el litio.

58 Antipsicóticos atípicos en la manía
Casi todos los antipsicóticos atípicos han demostrado eficacia contra la manía, y han obtenido la aprobación de la FDA para este uso Sería preferible utilizar un antipsicótico atípico en vez de un neuroléptico: Cuando se dispone de una atípico inyectable o: Cuando se puede prescindir de la vía inyectable Olanzapina y Quetiapina tienen mayor acción sedativa propia que Risperidona, Aripiprazol Y Ziprasidona. La olanzapina permite una escalada más rápida de dosis que la quetiapina (por menor riesgo de hipotensión ortostática)

59 Dosis de antipsicóticos en la manía
Suelen estar en la mitad superior del rango usual en esquizofrenia Dosis diaria (en mg/día): Aripiprazol a 30 Haloperidol, ,5 a 15 Olanzapina, a 30 Quetiapina, a 800 Risperidona, a 6 Ziprasidona, a 160

60 En síntesis: De no existir razones para proceder de otro modo,
la primer aproximación terapéutica en una manía típica, podría ser: Antipsicótico solo, o: Antipsicótico litio o valproato Se considera que a los 10 días de tratamiento debería observarse respuesta (no hablamos de remisión, que sólo se consigue en uno o dos meses).

61 Clozapina en el tratamiento de la manía
Se ha utilizado en manías refractarias, con o sin síntomas psicóticos Modalidades de uso: “Add-on” (agregada a los fármacos que el paciente venía recibiendo; se ha usado a dosis menores a 300 mg) Monoterapia, tras la retirada en 10 días de toda la medicación anterior, en dosis de hasta 550 mg. Como en la esquizofrenia, cerca del 50 % de los pacientes con manía refractaria mejora significativamente con esta droga.

62 Fármacos en la depresión bipolar
Existen 3 políticas terapéuticas farmacológicas: Apostar al efecto antidepresivo de los estabilizadores, instalándolos o aumentándolos. Utilizar quetiapina (como monoterapia o agregado) Recurrir a los antidepresivos, siempre con respaldo de: Estabilizadores, y/o: Antipsicóticos atípicos, en especial olanzapina Es la opción que debe manejarse con mayor avaricia. Para la FDA, los únicos tratamientos aprobados para la depresión bipolar son: Quetiapina y Symbiax (combinación en un comprimido, de olanzapina 3,6,y 12 mg con fluoxetina 25 y 50 mg)

63 Antipsicóticos atípicos en la depresión bipolar
Los antipsicóticos en la depresión bipolar pueden ser usados : Para aprovechar la acción que los define (mejoría de los delirios) Por su acción sedativa y facilitadora del sueño. Pero se ha comprobado que algunos antipsicóticos atípicos tienen acción antidepresiva intrínseca.

64 Quetiapina en la depresión bipolar
Desde el año aparecen estudios abiertos mostrando eficacia, como monoterapia o coadyuvante Se realizaron tras detectarse que al utilizarse en esquizofrénicos, suele ocurrir una mejoría anímica marcada, relativamente independiente de su efecto propiamente antipsicótico En años posteriores, se publican estudios RCT que incluyen cientos de pacientes, con diferencias significativas frente al placebo en: Tasa de respuesta (58% vs. 36%) Tasa de remisión (53% vs. 28%) La diferencia en el estado clínico ya se hace significativa a la primera semana de tratamiento Las dosis utilizadas fueron 300 y 600 mg diarios, sin una diferencia proporcional en la eficacia (Estudio EMBOLDEN; Young AH, 2010) Así el producto logra la aprobación de la FDA para el tratamiento de la depresión bipolar.

65 Quetiapina: pistas sobre su peculiar perfil de efectos
Jensen, Neuropsychopharmacology. 2008 Comparada con quetiapina, la norquetiapina tiene 100 veces más capacidad de inhibir al transportador de noradrenalina, y 10 veces más afinidad y actividad agonista en el receptor de serotonina de tipo 1A Altamura y cols, Clin Drug Investig, Marzo 2012 Estudio italiano de 41 pacientes adultos con: Esquizofrenia (17) Depresión bipolar (16) Personalidad fronteriza (8) Al alta hospitalaria, reciben quetiapina (50 a 800 mg diarios) Se evalúan con BPRS al alta, y tras 2 y 12 semanas Se determina el nivel de quetiapina y N-deskil-quetiapina (norquetiapina) al final del estudio En todos los grupos mejora el BPRS, incluyendo ansiedad y depresión En todos los pacientes, se observa mayor mejoría de la ansiedad cuanto mayor sea el cociente N / Q En los bipolares, se observa correlación entre el cociente norquetiapina / quetiapina y el grado de mejoría de la depresión N-Desalkylquetiapine potently inhibited human NE transporter with a K(i) of 12 nM, about 100-fold more potent than quetiapine itself. N-Desalkylquetiapine was also 10-fold more potent and more efficacious than quetiapine at the 5-HT(1A) receptor

66 Investigación sobre mecanismos de acción de quetiapina en el humor
En ratas, el tratamiento crónico con quetiapina previene la anhedonia producida por estrés crónico moderado Asimismo revierte los cambios en la expresión génica inducidos por estrés crónico moderado en la corteza frontal Hay 11 genes que se han demostrado susceptibles a la quetiapina y serían los efectores de su eficacia antidepresiva Orsetti, Pharmacogenet Genomics. 2009 El gen que codifica ERK es suprarregulado en la corteza y el estriado en el tratamiento con quetiapina más valproato Tomassetti, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011 Norquetiapina, pero no quetiapina, tiene capacidad de activación de las proteínas ERK 1 y 2, que incrementan la producción de GDNF Esta es un propiedad compartida con la reboxetina Di Benedetto, Neuropharmacology. 2012

67 Olanzapina en la depresión bipolar
Se ha utilizado con éxito, pero la bibliografía sobre su uso como monodroga es escasa. (Por ej: estudio abierto a 8 semanas, con 20 pacientes, mediana de dosis 15 mg/día, 9 tienen respuesta, 8 de ellos completa) Bobo WV, 2010 Su combinación con antidepresivos parece conferir potenciación o aceleración del efecto de estos, protegiendo al mismo tiempo contra la inversión del humor. La compañía que desarrolló la olanzapina y la fluoxetina, combinó los dos fármacos en una tableta única, citada en la literatura como OFC (olanzapina y fluoxetina combinadas). Esta combinación mostró eficacia con bajo riesgo de inversión del humor, y obtuvo la aprobación de la FDA para depresión bipolar

68 Otros antipsicóticos en la depresión bipolar
Todos los demás antipsicóticos atípicos tienen alguna acción positiva sobre el humor cuando se utilizan en pacientes esquizofrénicos La protección que confiere la clozapina contra el suicidio puede ser un buen testimonio de ello Han sido usados en la depresión unipolar como potenciadores de los antidepresivos. Aripiprazol: Se ha utilizado en monoterapia o como potenciador en depresiones bipolares. Un par de estudios doble ciego contra placebo no arrojó diferencias en el resultado de ambos cuando se agregan a la terapia ya existente o a pacientes sin tratamiento previo. En otra serie de estudios, en su mayoría abiertos, un pequeño porcentaje de pacientes alcanza buena respuesta, siendo el desarrollo de acatisia la mayor limitante.

69 Depresiones bìpolares mixtas
No hay estudios controlados en depresión mixta La fórmula terapéutica no debería apoyarse en los antidepresivos “oficiales”, Suelen requerir un “combo”: litio + anticomicial (probablemente lamotrigina) + Antipsicótico (preferiblemente quetiapina). La electroconvulsoterapia es un recurso particularmente válido y debe ser considerado tempranamente.

70 Antipsicóticos en la terapia de mantenimiento
Precisiones conceptuales: La terapéutica de mantenimiento o profiláctica no debe confundirse con la de continuación. Continuación: Objetivo: Que la mejoría alcanzada con el tratamiento agudo, no se pierda por la retirada precoz de este Idea subyacente: Los fármacos no abortan el episodio sino que lo controlan (sólo impiden su manifestación sintomática) Mientras tanto se cumple el período que estaba destinado a durar el episodio (en general, 6 a 12 meses) El tratamiento de continuación es “profiláctico”: Previene la recidiva del episodio actual, y pero no necesariamente la recaída en un nuevo episodio Mantenimiento: reducir la probabilidad de nuevos episodios

71 Antipsicóticos en la terapia de mantenimiento
Es difícil adjudicar fuerza de convencimiento a los trabajos que, para fundamentar la acción profiláctica de una droga, siguen durante un año en doble ciego contra placebo, a continuación de la remisión, al fármaco que se mostró eficaz para lograrla. Es bastante lógico que en ese año los que respondieron a dicha droga sigan respondiendo - y por lo tanto, no recaigan - mientras quienes pasaron a placebo tengan un porcentaje mayor de recaídas. Estos estudios demuestran la continuidad del efecto anti-episodio, pero no un efecto anti-recaída Lamentablemente, ese tipo de estudios está en la base del posicionamiento de algunos antipsicóticos como “estabilizadores”.

72 Antipsicóticos en la terapia de mantenimiento
Han sido probados en los ensayos clínicos, bajo el esquema de: 1) Demostración de su utilidad contra la manía, y luego: 2) Seguimiento de los respondedores (aleatorizado, contra placebo, en doble ciego) durante 6 a 12 meses Así, la olanzapina y el aripiprazol han obtenido la aprobación de la FDA para su uso en el mantenimiento. No hay estudios de mantenimiento con risperidona en monoterapia pero se la considera comparable a la olanzapina en cuanto a su eficacia como agregado a litio o valproato .

73 Olanzapina en la terapia de mantenimiento
La olanzapina ha sido comparada con placebo, litio, y valproato en estudios de un año de duración, a dosis de 5 a 20 mg diarios. (Tohen 2003, 2005, 2006) En los estudios citados la olanzapina no solo redujo la recaída maníaca, sino también la depresiva –aunque en menor grado que el litio. Puntos débiles de los estudios: La breve duración del seguimiento. Todos los pacientes entran a los estudios después de mejorar de un episodio maníaco y no depresivo. Los estudios fueron realizados sólo en TB de tipo I. Cuando la olanzapina se asocia a litio o a valproato, potencia la acción estabilizadora de estos. Metaanálisis de Cipriani,2010: Olanzapina sólo supera a placebo en la prevención de manía en pacientes que respondieron a ella durante una manía. No así en cuanto a prevención de episodios de cualquier tipo, ya sea que O o P se utilicen en monoterapia o combinados con litio o valproato.

74 Quetiapina en la terapia de mantenimiento
En 2008 se publicó un estudio abierto con l 91 personas con TB tipo I, y 141 con el TB tipo II, seguidas durante cuatro años, y divididas en 6 grupos: 4 grupos con monoterapia (quetiapina, litio, valproato, lamotrigina) 2 grupos asociando quetiapina con litio y con valproato, respectivamente. Los porcentajes de pacientes que mantuvieron la eutimia a lo largo del estudio: Quetiapina sola: 29% Valproato solo: 33% Lamotrigina sola: 42% Litio solo: 46% Quetiapina + valproato: 78% Quetiapina + litio: 80% En cuanto a la prevención de recaídas depresivas, la quetiapina sola fue tan efectiva como cuando se la asocia a litio o valproato.

75 Quetiapina en la terapia de mantenimiento
1172 pacientes que respondieron a monoterapia con quetiapina en episodios maníacos, depresivos o mixtos Se randomizaron a quetiapina, litio o placebo por 2 años Quetiapina y litio fueron superiores a placebo en la prevención (retardo en la aparición) de episodios M o D Diferencias entre quetiapina y litio sin significación estadística. Weisler 2011

76 Aripiprazol en la terapia de mantenimiento
El aripiprazol también ha obtenido la aprobación de la FDA como tratamiento de mantenimiento La obtuvo a través de un estudio RCT a dosis diaria de 15 a 30 mg Duración del seguimiento: 2 años Población: inicialmente maníaca, pacientes. Aripiprazol se mostró superior al placebo en cuanto a prevención de la manía No tuvo diferencias con placebo en cuanto a prevención de depresión.

77 Antipsicóticos de depósito en la terapia de mantenimiento
Para pacientes con repetidas manías severas, a menudo psicóticas, que suelen ser consecutivas al abandono de los medicamentos se ha demostrado eficacia de los antipsicóticos de depósito, en el marco de un control por psiquiatra o por enfermería en las fechas de inyección. Se piensa que el tratamiento de mantenimiento con haloperidol protege contra la manía pero potencia el riesgo de depresión. Unico atípico con forma depot: risperidona, En un estudio abierto en 10 pacientes, se comparó el número de episodios en los dos años previos y los dos años subsiguientes Fue significativa la reducción del número de episodios, incluyendo el de depresiones.

78 Lugar de los antipsicóticos atípicos en la terapia de mantenimiento
Probablemente la secuencia de propuestas para el mantenimiento deba ser: Litio y/o un anticomicial (valproato, CBZ, OXC) por su eficacia profiláctica “doble” (manía y depresión) Asociado(s) a lamotrigina Potenciados, en los casos más refractarios, con un antipsicótico atípico. Olanzapina o aripiprazol pueden ser los elegidos en un paciente con predominancia de polaridad maníaca Quetiapina sería de elección en pacientes con predominancia depresiva o sin predominancia. Antipsicóticos de depósito (risperidona, haloperidol) en pacientes con polaridad predominante maníaca, alta prevalencia de psicosis y baja adherencia al tratamiento

79 Síntesis: Atípicos en T. Bipolar y en T. Depr. Mayor
Manía Monot Adj Agitac. ( I / M ) Depr. ( Adj .) Mante. ( Adj. ) T.D.M. Aripipr. 15-30 10-30 9,75 -- 10 -30 2 - 15 Olanz. 5-20 - 6 – 12 + Fluox 6- 18 Quet. 300 + Antidep Risp. 1-6 25-50 depot 25-50 depot Zip 80-160 {10-40} Asen- 20 10-20 Luras.

80 Conclusión El tratamiento farmacológico de la esquizofrenia y del T. bipolar requiere : conocimiento de las características de la enfermedad, y de las drogas disponibles para combatirla. Los antipsicóticos de segunda generación, son herramientas terapéuticas valiosas pero con limitaciones La actitud científica : (observar, deducir, experimentar) no es solo para los “investigadores” El clínico la ejerce diariamente cuando ajusta su conocimiento ( estudio + experiencia ) a la cambiante realidad clínica de cada paciente. Cada vez que tomamos una decisión de tratamiento, por más fundamentada que esté, la estamos aplicando “experimentalmente” a esa persona, en ese momento: Lo que acontecerá a continuación es previsible, pero sólo a grandes rasgos. A veces resulta una sorpresa gratificante o decepcionante, que incrementa un saber personal y colectivo.