Departamento de Medicina Interna

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Tratamiento Antitrombótico AMA, 31 de julio 2012 Dr. Dardo Riveros Sección Hematología Departamento de Medicina Interna

Fármacos Antiplaquetarios (APLA)‏
Tirofiban – Abciximab- Eptifibatide GP IIb-IIIa Tx A2 AAS Dipiridamol AMPc Rc ADP Ticlopidina-Clopidogrel

Anticoagulantes parenterales
Indirectos -Heparina no fraccionada (HNF) -Heparina de bajo peso molecular -(HBPM) -Fondaparinux -Danaparoide Directos -Hirudinas recombinantes -Bivalirudina -Argatroban

Acción de las heparinas

HBPM: Características que las diferencian de HNF
Farmacocinética más predecible > anti Xa que anti IIa > vida media < riesgo de efectos adversos no hemorrágicos 1- Aplicación subcutánea (1 a 2 veces x día) 2- Sin necesidad de monitoreo

Acción del pentasacárido (Fondaparinux)

Anticoagulantes orales
Warfarina Acenocumarol Clásicos Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Nuevos

Efecto de los Dicumarínicos (DICU) en el Metabolismo
de la Vitamina K: Dicumarínicos Dicumarínicos

Tromboembolismo Venoso ( TEV )
“ ... La trombosis vascular es una enfermedad multigénica y crónica desencadenada por estímulos protrombóticos adquiridos.” Andrew Schafer. NEJM.1999

TROMBOEMBOLISMO VENOSO
Epidemiología Incidencia anual : / adultos Mortalidad a los 30 días: 28 %* Recurrencia a los 10 años: 30 % Síndrome post- trombótico: 28 % a los 20 años Incidencia de hipertensión pulmonar sintomática: 3.8% a los 2 años * Tercera causa de mortalidad en hospital Goldhaber. Lancet,2004 Pengo. N Engl J Med.2004

Factores de riesgo 1) Transitorios: - cirugía - inmovilización
- traumatismos - embarazo - terapia hormonal

Factores de riesgo 2) Persistentes: Congénitos: - AT, PC-S
- RPCA (Leiden , otros) - P G20210A Adquiridos: - Edad - Neoplasias - Anticuerpos antifosfolipídicos - Antecedentes de trombosis - RPCA Mixtos: - Hiperhomocistinemia - Aumento de F VIII, FIX, FXI y TAFI - Dis- hiperfibrinogenemia

TEP fatal TEV. Desde la Trombosis Venosa a la Embolia de Pulmón
TEP clínico TVP ilio-femoral TEP fatal TVP distal TEP silente

Modelo Clínico para Determinar la Sospecha de TVP
Condición clínica Puntaje - Antecedente de TVP - Cáncer activo Parálisis, paresia o yeso en MMII Inmovilización reciente > 3 días o cirugía mayor en las últimas 12 semanas Tumefacción / dolor a lo largo trayecto venoso 1 Pierna entera edematizada 1 Pantorrilla edematizada (> 3cm) 1 Edema con godet en pierna comprometida 1 Dilatación venosa no varicosa 1 Diagnóstico alternativo 2 o > : TVP probable 0, 1 o 2 : TVP poco probable Wells PS. N Engl J Med 2003

Metodología Diagnóstica para TVP
TVP Poco Probable Dímero -D* Doppler POSITIVA NEGATIVA TRATAMIENTO NO TVP * Test de dímero-D: negativo excluye TVP

Metodología Diagnóstica para TVP
TVP Probable Doppler NEGATIVO POSITIVO FLEBOGRAFIA o DOPPLER semanal TRATAMIENTO

Metodología Diagnóstica para TEP
Regla de decisión clínica dicotomizada Variable Puntaje Signos clínicos y síntomas de TVP Diagnóstico alternativo menos probable Frecuencia cardíaca mayor de 100/min Inmovilización > de 3 días o cirugía en las 4 semanas previas TEV previo Hemoptisis Neoplasia en tratamiento TEP poco probable: hasta 4 TEP probable : > 4 Wells PS. Thromb Haemost.2000

Metodología Diagnóstica para TEP. Era de TAC h
TEP Poco Probable (Wells dicotomizado,2000) Dímero - D >500 ug/L <500 ug/L No tratamiento TAC h Pos. Neg. Tratamiento

Metodología diagnóstica para TEP. Era de TAC h
TEP Probable ( Wells dicotomizado,2000) TAC h Positiva Negativa Tratamiento Doppler Positivo Negativo Angiografía?

Diagnóstico en Enfermos con Shock/Hipotensión
TAC h disponible? NO SI Ecocardiograma TAC h Pos. Neg. Neg. Pos. Trombolisis / Trombectomía Otra causa Otra causa

TEV Profilaxis y Tratamiento Terminología y abreviaturas Heparina no fraccionada: HNF Heparina de bajo peso molecular: HBPM Profilaxis: HNF: 0.1 a 0.3 UI/ml heparinemia HBPM: 0.2 a 0.6 UI/ml Anticoagulación: HNF: 0.3 a 0.7 UI/ml HBPM: a 1.2 UI/ml

Tratamiento Antitrombótico Fármacos
MODALIDADES Y DOSIS Anticoagulación con heparina (ACHEP) : - HNF bolo (ev): U / kg mantenimiento (ev): 18 U / kg / hora - HNF (sc) U/kg/ 12 hs - HBPM (sc) 1 mg / kg. c / 12 hs Profilaxis con heparina (PROHEP) : - HNF (sc) U c / 8 ó 12 hs - HBPM (sc) mg / 24 hs

Tratamiento Antitrombótico Control de Laboratorio
HNF : KPTT 60 – 80 segundos heparinemia: 0.3 a U / ml (anti X a) recuento plaquetario ( dosaje de AT III ) HBPM : heparinemia DICU : RIN = ( TP paciente / TP normal )ISI

Tratamiento Antitrombótico Modalidad
TEV sospechado: HNF U (ev) o HBPM 1 mg /kg (sc) TEV confirmado: - ACHEP HNF (ev) HBPM (sc)* - inicia DICU día +3 ó 4# - suspende ACHEP cuando RIN 2-3 * Sólo para trombosis venosa no complicada # la duración del tratamiento con DICU es de meses o permanente de acuerdo a existencia o no de los factores de riesgo pro- trombótico

Tratamiento Antitrombótico Otros Anticoagulantes
Tinzaparina U/Kg una vez al día Fondaparinux (Según peso corporal) 5 mg /7,5 mg/10 mg Una vez al día

Tratamiento Antitrombótico Situaciones Especiales
Trombolisis TEP masivo o sub- masivo con falla hemodinámica Trombosis iliofemoral oclusiva (?) Trombosis axilar (?) TEP con falla de VD ( por ecocardiograma o marcadores sistémicos) (?) Fármacos Estreptoquinasa: U ev en 30 min y luego U / hora por 24 hs Uroquinasa: U / kg ev en 10 min y luego 4.400 U / Kg / hora por 12 horas -Alteplase: 10 mg en bolo ev y 90 mg en infusión de 2 horas

Tratamiento Antitrombótico Situaciones Especiales
Interrupción de circulación en vena cava inferior Falla de tratamiento bajo heparinización Contraindicación absoluta de anticoagulación

Profilaxis del TEV Bases racionales para tromboprofilaxis en enfermos
hospitalizados: Alta prevalencia del TEV (impredecible, subclínico) Consecuencias adversas Eficacia de la tromboprofilaxis

Profilaxis del Tromboembolismo Venoso
Pacientes quirúrgicos: 1) Cirugía menor: anestesia < 40 minutos (excepto abdominal) 2) Cirugía mayor: anestesia > 40 minutos 3) Situaciones especiales: cirugía ortopédica neoplasia antecedente de TEV trombofilia

Riesgo de tromboembolismo en pacientes quirúrgicos sin profilaxis
Niveles de riesgo Bajo Cirugía menor en < de 40 años, sin FR* Moderado Cirugía menor, con años o hasta 3 FR Cirugía mayor en > 40 años Alto Cirugía menor en > 60 años o FR > 3 Cirugía mayor en > 40 años y otros FR *Factores de riesgo

Niveles de riesgo Muy Alto Cirugía oncológica. Trombofilia o antecedentes de TEV Cirugía ortopédica.

Riesgo TVP (%) TEP (%) Distal Proximal Clínico Fatal Bajo < 0.01 Moderado Alto Muy Alto

Profilaxis del TEV Prevalencia en cirugía ortopédica mayor:
TVP (%) TEP (%) Total Proximal Total Fatal Artroplastia , ,1-2 de cadera Artroplastia de , ,1-1,7 rodilla Fractura de ,5-7,5 cadera

Tratamiento Antitrombótico Grados de Recomendación (ACCP- 2008)‏
Grados 1 ó 2 según claridad de la relación riesgos – beneficios A, B ó C según calidad metodológica de la evidencia - A: estudios randomizados controlados, sin importantes limitaciones - C+: extrapolación de otros estudios randomizados o resultados robustos de observacionales - B: estudios randomizados controlados, con debilidades metodológicas - C: estudios observacionales

Profilaxis del TEV Recomendaciones generales (ACCP, 2008)
Todos los centros de asistencia médica deben desarrollar una estrategia formal y activa dirigida a la prevención del TEV (1A) Esa estrategia debe concretarse en una guía institucional escrita (1C) Debe garantizarse la adherencia a esas normas a través de: sistemas de soporte computarizados (1A), tarjetas pre-impresas (1B) y auditorias periódicas (1C) Los métodos educativos pasivos (distribución de material educacional o reuniones docentes) no se recomiendan como métodos únicos para mejorar la adherencia (1B)

Profilaxis del TEV Recomendaciones generales (ACCP, 2008)
Los métodos mecánicos deben ser utilizados primariamente en enfermos con elevado riesgo hemorrágico (1A) y posiblemente como adyuvante de la profilaxis farmacológica (2A) La aspirina no debe ser usada como agente único en ninguna situación (1A) Tener en cuenta la función renal cuando se decide utilizar HBPM o fondaparinux (1A) Utilización cuidadosa de la tromboprofilaxis en pacientes que recibieron o recibirán anestesia neuroaxial o bloqueo de nervios periféricos (1B)

Profilaxis del TEV en Cirugía no Ortopédica (ACCP, 2012)
Cirugía < , sin FR: Movilización precoz y/o métodos mecánicos (especialmente CNI) Cirugía > con riesgo moderado : HBPM o HNF x 2 o métodos mecánicos (CNI) hasta el alta Cirugía > con riesgo alto o cirugía oncológica : HBPM o HNFx3 durante 28 días , y se sugiere el agregado de métodos mecánicos (MEG o CNI) Cirugía con riesgo hemorrágico: Métodos mecánicos (CNI)

Profilaxis del TEV en Cirugía Ortopédica Mayor (ACCP, 2012)
1- HBPM 2- HNF 3- Fondaparinux 4- Dicumarímicos 5- Dabigatran, apixaban o rivaroxaban (excepto en fractura de cadera) 6- Aspirina 7- Métodos mecánicos (CNI) Todas durante 35 días

Profilaxis del TEV en Condiciones no Quirúrgicas (ACCP, 2012)
Insufic. Cardíaca congestiva Enf. Respiratoria severa Inmovilización (con ≥1 FR) HBPM HNF x 2 o x 3 Fondaparinux ( no en el enfermo crítico) Riesgo hemorrágico: Métodos mecánicos (MEG o CNI) En todos los casos hasta el alta

HBPM: Recomendaciones para el uso
No monitoreo de rutina Embarazo: monitorear anti Xa Obesidad: dosis basada en peso Insuf. Renal (>30 ml/min): se prefiere HNF (2C) ó HBPM a 50 % de la dosis (2C)

Recomendaciones AAS y nuevos anticoagulantes Nivel Riesgo (%)
Tromboprofilaxis Bajo <10 Ambulación precoz Cirugía menor sin FR No quirúrgicos (activos) Moderado 30 HBPM, HNF x 2 fondaparinux Cirugía mayor No quirúrgicos (reposo) Alto-Muy alto 40-80 HBPM, HNF x 3 Fondaparinux, anti-K AAS y nuevos anticoagulantes Ortopedia-Oncología Trauma-Trombofilia

Tratamiento Antitrombótico en Territorio Arterial
Prevención primaria con APLA Prevención secundaria con APLA Antitrombóticos en cardiología Antitrombóticos en neurología Antitrombóticos en arteriopatía periférica

Prevención primaria con APLA
Aspirina (AAS) vs placebo Análisis de 5 estudios randomizados ( más de enfermos) Edad entre 40 – 75 años Dosis de 75 – 500 mg / día No hay estudios que comparen distintas dosis de AAS entre sí NEJM 2002, 346: 1468. Ann Intern Med 2002, 136: 157

AAS vs placebo Riesgo relativo Infarto de miocardio (IAM) Muerte por enfermedad coronaria (EC) 0.87 Isquemia cerebral (IC) Mortalidad total Hemorragia cerebral Hemorragia digestiva mayor 1.7

AAS vs placebo Número necesario a tratar por 5 años Riesgo basal Para prevenir Para prevenir de EC IAM 1 IAM sin hemorragia > 0.5 % / año 1 % /año 1.5 % / año

Calcular el riesgo absoluto de enfermedad coronaria a 10 años
Prevención primaria con AAS según riesgo basal CONTRAINDICACIÓN PARA AAS SI No AAS NO Calcular el riesgo absoluto de enfermedad coronaria a 10 años Riesgo < 0.6% año Riesgo 0.7-1,4% año Riesgo > 1,5% año - HTA con daño de órgano blanco - diabetes - pobre estado funcional SI NO AAS 100 mg/día No AAS Lauer S, N Engl J Med. 2002

Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: U. S
Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: U.S. Preventive Task Force Recommendation Statement - Hombres de 45 a 79 años, cuando el potencial beneficio de reducir el riesgo de IAM sobrepase el peligro potencial de un aumento de la hemorragia degestiva ( Recomendación grado A ) - Mujeres de 55 a 79 años, cuando el potencial beneficio de disminuir el riesgo de isquemia cerebral sobrepase el peligro potencial de la hemorragia cerebral Ann Intern Med. 2009;150:396

Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration
Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration. Aspirin in the Primary Prevention of Vascular Disease: Meta-analysis -El análisis de 6 estudios ( más de pacientes) demuestra que la magnitud del descenso absoluto en la incidencia de los eventos trombóticos es pequeña, y cuantitativamente similar al aumento de las complicaciones hemorrágicas -Su uso no estaría recomendado como estrategia general -Faltan consideraciones farmacoeconómicas y análisis de grupos especiales. Lancet 2009; 373:

Prevención secundaria con APLA
Antithrombotic Trialists Collaboration Meta-análisis de 287 estudios randomizados ( enfermos)‏ Se analizaron 5 grupos de riesgo: - IAM previo - IAM actual - IC previa - IC actual - otros BMJ, 2002, 324: 71-86

Antithrombotic Trialists Collaboration Resultados globales (en los 5 grupos)‏ IAM no fatal % IC no fatal % Muerte vascular 15 %

Antithrombotic Trialists Collaboration Resultados por grupos (eventos cada 1000)‏ IAM previo 36 % IAM actual 38 % IC previa 36 % IC actual % Otros %

Antithrombotic Trialists Collaboration Otras conclusiones: Exceso de hemorragia no fatal Dosis de AAS : 75 – 100 mg / día Dosis mayores de AAS no son más efectivas e incrementan el riesgo de sangrado Clopidrogel (CLOP) 75 mg/ día es una alternativa cuando existe alergia o intolerancia a AAS

Antithrombotic Trialists Collaboration Más conclusiones: En otros síndromes coronarios agudos, el agregado de CLOP previene eventos trombóticos adicionales, pero aumenta el riesgo de sangrado Por el momento y hasta que no sean completados estudios en IAM* , no debe utilizarse rutinariamente la combinación de AAS y CLOP BMJ. Marzo 2004 * Second Chinese cardiac study. J Cardiovasc Risk

Antitrombóticos en cardiología
Estudio WARIS II: Características Multicéntrico, randomizado y abierto 3630 enfermos < de 65 años 4 años de seguimiento medio Ramas A – AAS 160 mg / día B – DICU ( RIN 2.8 – 4.2 )‏ C – AAS 75 mg / día + DICU ( RIN 2 – 2.5 )‏

Estudio WARIS II : Resultados Punto final1 Reducción del riesgo Hemorragia2 A % % año B % % 0.68% año C % % % año 1 Combinado de muerte, re- infarto e isquemia cerebral 2 Mayor no fatal NO HUBO DIFERENCIAS EN MORTALIDAD TOTAL

Estudio WARIS II DICU+AAS DICU + AAS DICU DICU AAS AAS

DICU en IAM Maximizando los beneficios y minimizando los riesgos Clínica de anticoagulación Monitoreo domiciliario Exclusión de mayores de 75 años Resultados: - Disminución de un 50 % del riesgo de embolias, hemorragia mayor y visitas a unidades de emergencia Becker R, N Engl J Med.2002

DICU en IAM Aunque el fármaco de primera línea es el AAS, los DICU deben ser considerados en enfermos de alto riesgo trombótico: - estados trombofílicos - resistencia al AAS

Prevención secundaria en IAM Conclusiones AAS mg/día en forma indefinida (1A)‏ Alergia o contraindicación a AAS: CLOP 75 mg/día en forma indefinida (1A)‏ Enfermos con aumento del riesgo trombótico (disfunción severa de VI, ICC, trombosis mural): DICU RIN 2-3 por 3 meses (2A)‏ Otros riesgos trombóticos (trombofilia, resistencia al AAS): DICU RIN 2-3 por 4 años (2B)‏

Antitrombóticos en Neurología
Ataque cerebral 150 / / año 1ra causa de incapacidad severa adquirida 2da causa de muerte 2da causa de demencia Causa mayor de depresión 5% del presupuesto de salud en Reino Unido Thromb Haemost 2001, 86: 1

Ataque cerebral – etiopatogenia Isquemia (80%)‏ - Aterotrombótica 20% - Cardioembólica 20 % - Lacunar 25 % - Criptogénica 30 % - Otros 5 % Hemorragia (20 %)‏ - Intracerebral - Subaracnaoidea

Tratamiento antitrombótico en IC (<48 h)‏ Objetivos evitar la recurrencia temprana mejorar la recuperación neurológica disminuir la mortalidad disminuir la incidencia de tromboembolismo venoso

Tratamiento antitrombótico en IC (<48 h)‏ <3 h >3 h Evaluar criterios Considerar para trombolisis etiopatogenia Antiagreagación y/o anticoagulación

Isquemia cerebral aguda (<48 h)‏ Tratamiento con APLA (AAS es el único evaluado)‏ Meta-análisis del CAST, IST y MAST-1 - 160 –300 mg / día antes de las 48 hs - previene 9 muertes o recurrencias sobre pacientes tratados en 2 semanas (13 a los 6 meses)‏ - el beneficio absoluto es pequeño pero significativo y con bajo riesgo CHEST 2004 Supp

Isquemia cerebral aguda (<48 h)‏ Tratamiento con HEPA Meta-análisis de 7 estudios no mostró beneficios IST: en enfermos HNF el riesgo sobrepasa a los beneficios CAST: en 308 enfermos, nadroparina no es eficaz TOAST:en 1281 enfermos, danaparoid no muestra beneficios N Engl J Med. Agosto 2007 CHEST 2004 Supp

Isquemia cerebral aguda (<48 h)‏ Conclusiones ( I )‏ AAS mejora la evolución con modesto riesgo hemorrágico: (1A)‏ IST- Lancet, 1997, 349:1569 CAST- Lancet, 1997, 349:1641 El rtPA por vía sistémica está aprobado para su uso dentro de las 3 horas, respetando las normas restrictivas: (1A)‏ NINDS- NEJM 1995, 333:1581 Pro-uroquinasa intrarterial dentro de las 6 horas puede ser efectiva, pero a un costo elevado de hemorragia cerebral (10 %): (2C)‏ PROACT- JAMA 1999, 282:2003

Isquemia cerebral aguda (<48 h)‏ Conclusiones ( II ) Las heparinas son más peligrosas que eficaces (2B)‏ Su utilidad se centra en la prevención del TEV (1A)‏ Utilización en algunos escenarios especiales - cardioembolia* - IC en progresión - disección arterial - trombosis de senos venosos * Sólo 1 trabajo mostró beneficio IST – CAST- TOAST

Prevención secundaria de IC Factores de riesgo modificables HTA Dislipemia DBT Obesidad Cardiopatías Trombofilia Tabaquismo Alcoholismo Estenosis carotídea

APLA en prevención secundaria Antithrombotic Trialists Collaboration Estudio CAPRIE CLOP 75 mg fue superior a AAS 325 mg enfermos con IC, IAM o arteriopatía perif. Estudio ESPS- 2 Dipiridamol 400 mg + 50 mg de AAS fue superior a AAS 50 mg para eventos vasculares en 6602 enf. con AIT y IC J Neurol Sci 1996

APLA en prevención secundaria Estudio MATCH 7599 enfermos CLOP 75 mg/día vs CLOP + AAS 75 mg La asociación no es de mayor eficacia, pero sí más insegura Lancet 2004

DICU en prevención secundaria Warfarina vs. AAS luego de IC no embólica IC o muerte hemorragia hemorragia mayor menor Warfarina % 2 % 21 % AAS % 1 % 13 % ns ns s NEJM, 2001, 345:1444

Conclusiones ( I )‏ 1) Prevención primaria - AAS para disminuir eventos vasculares totales - No se ha demostrado en los estudios descriptos disminución en el riesgo de isquemia cerebral* - No hay otros fármacos evaluados *Excepto resultados del Women`s Health Study, que mostraron disminución del riesgo de IC

Conclusiones ( II ) 2) Prevención secundaria en aterotrombosis - AAS, CLOP o AAS + dipiridamol (1A)‏ - DICU no son superiores a AAS y producen mayor riesgo hemorrágico 3) Prevención secundaria en cardioembolia - DICU (1A)‏ - AAS en FA crónica en < de 65 años sin factores de riesgo - AAS si hay contraindicación para DICU - Nuevos anticoagulantes orales

Antitrombóticos en Arteriopatía Periférica
Estudio WAVE ( The Warfarin Antiplatelet Vascular Evaluation Trial Investigators) 2161 enfermos warfarina RIN APLA vs APLA 2-4 semanas de tratamiento Variables a evaluar: IAM, IC y muerte de causa cardiovascular N Engl J Med. Julio 19, 2007

Estudio WAVE APLA Terapia combinada
Incidencia acumulativa de las variables analizadas : IAM, IC, muerte de causas cardiovasculares RR: 0.92, 95% IC, ; P 0,48

Estudio WAVE Incidencia acumulativa de hemorragia grave
Terapia combinada APLA Incidencia acumulativa de hemorragia grave (fatal, SNC o con requerimiento transfusional)‏ RR: 3,41; 95% IC; ; P<0.001

Conclusiones del estudio WAVE En pacientes con enfermedad arterial periférica, la combinación de un anticoagulante oral y APLA no fue más efectiva que APLA para prevenir complicaciones cardiovasculares mayores ….. y se asoció con un incremento de las hemorragias graves

Recomendaciones terapéuticas en isquemia crónica AAS mg /día en enfermos con enfermedad vascular generalizada: A AAS mg/día en enfermos sin enfermedad vascular generalizada: C+ AAS debe ser usada en lugar de CLOP: 2A Cilostazol en enfermos que no responden a medidas conservadoras: 2A No se recomiendan pentoxifilina (1B), prostagland. (2B)‏ ni anticoagulantes (1A)

Hemorragia y trombosis
Antitrombóticos en Territorio Arterial Escila y Caribdis La Odisea. Homero siglo VIII aC Hemorragia y trombosis

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