Introducción A falta de medidas preventivas, entre el 48% y 60% de los pacientes neutropénicos con fiebre tienen una infección establecida u oculta, y.

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1 Introducción A falta de medidas preventivas, entre el 48% y 60% de los pacientes neutropénicos con fiebre tienen una infección establecida u oculta, y alrededor del 16% al 20% o más de los pacientes con neutropenia profunda (recuentos de neutrófilos de menos de 100/mm³) presentan bacteriemia (Bodey 1966; Schimpff 1986; Lucas 1996). Cambios en los organismos que causan infección. Mientras la incidencia de infecciones GN ha descendido, los microorganismos GP ahora representan entre el 60% al 70% de las infecciones documentadas por identificación de microorganismos (EORTC 1990; Hughes 2002). PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antibacteriana

2 Se han evaluado: antibióticos orales no absorbibles: polimixina, neomicina, aminoglucósidos, vancomicina antibióticos absorbibles: quinolonas, TMP-SMZ antibióticos intravenosos: ceftriaxona, vancomicina Estudios de profilaxis con TMP-SMZ: Tasa de infección reducida para pacientes tratados con TMP- SMZ en comparación con placebo u otro agente (Hughes 1990; Walsh 1994) No demostraron diferencia significativa en la mortalidad Desventajas: Mielosupresión y prolongación de la neutropenia Aparición de bacterias resistentes Excesivo crecimiento micótico Colitis por Clostridium difficile Cobertura inadecuada de Pseudomonas aeruginosa Antibacteriana

3 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Quinolonas, desde 1980 en profilaxis por: –Amplio espectro antimicrobiano (mayor actividad contra bacterias GN, incluida Pseudomonas aeruginosa en particular) –Preservación de la flora anaerobia del tracto digestivo (descontaminación selectiva) –Alta concentración en las heces –Actividad bactericida sistémica –Buena tolerabilidad –Falta de mielosupresión Problemas: –Cobertura inadecuada para los GP (Cruciani 1996; Kern 1991). –Asociación con la aparición de bacterias resistentes de estafilococo-coagulasa-negativa (Oppenheim 1989). –Aparición de bacilos GN resistentes a las quinolonas (Cometta 1994; Kern 1994). Antibacteriana

4 ¿Por qué tiene sentido revisar la profilaxis frente a la infección bacteriana? PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antibacteriana Encuesta EORTC (2005)Encuesta EORTC (2005) 61% usan profilaxis antibacteriana Alguno aún usa TMP/SMZ Del 61%, 83% lo usan más en TPH alogénico que en LA (69%) o en TPH autólogo (61%) La mayoría comienzan antes de iniciar la neutropenia y continúan cuando finaliza la misma o se inicia tratamiento por infección 25% espera la prevención de la infección por GN. Menos esperan una reducción de las infecciones en general, una prevención de la aparición de fiebre o prevenir la muerte.

5 ¿Por qué tiene sentido revisar la profilaxis frente a la infección bacteriana? PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antibacteriana 1970 1980 1990 2000 2008 TMP/SMZ Quinolonas Primeros metaanálisis IDSA: No recomendación Nuevos metaanálisis Grandes ensayos RECOMENDACIÓN

6 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antibacteriana Prophylaxis with fluoroquinolones for bacterial infections in neutropenic patients: a meta-analysis. Cruziani M, Rampazzo R, Malena M, et al. Clin Infect Dis 1996;23:795-805. RESUMEN 19 ensayos 2.112 pacientes Resultados: Disminución de bacteriemia por GN Igual bacteriemia por GP Igual fiebre asociada Igual muerte asociada a infección Año 1996 1970 1980 1990 2000 2008 Efficacy of quinolone prophylaxis in neutropenic cancer patients: a meta- analysis. Engels EA, Lau J, Barza M. J Clin Oncol 1998;16:1179-1187. Año 1998 RESUMEN 18 ensayos pacientes Resultados: Disminución de bacteriemia, infección y documentación por GN Disminución total de infección Igual muerte asociada con infección

7 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antibacteriana 2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer Clinical Infectious Diseases 2002; 34:730–51 Recommendations for antimicrobial prophylaxis. TMPSMZ therapy is recommended for all patients at risk for P. carinii pneumonitis, regardless of whether they have neutropenia (A-I). However, there is no consensus to recommend TMP-SMZ or quinolones for routine use for all afebrile neutropenic patients. This lack of consensus is based, in great part, on the current concern about the emergence of antibiotic resistant bacteria that has resulted from the overuse of antibiotics. In some special cases, for patients with profound and prolonged neutropenia, a quinolone plus penicillin or TMPSMZ may be considered for critical periods of time, if the potential for resistant organisms is appreciated and outweighed. Año 2002 1970 1980 1990 2000 2008

8 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antibacteriana Año 2005 Profilaxis antibiótica para las infecciones bacterianas en pacientes neutropénicos afebriles después de la quimioterapia. Gafter-Gvili A, Fraser A, Paul M, van de Wetering M, Kremer L, Leibovici L. La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Modificación significativa más reciente: 29 de julio de 2005 1973-2004: 100 ensayos (10.274 pacientes). La profilaxis antibiótica disminuyó significativamente el riesgo de muerte en comparación con el placebo o ninguna intervención (RR, 0,66 [IC del 95%: 0,54 a 0,81]). NNT para evitar una muerte por todas las causas: 60 (IC del 95%: 34 a 268). También se vio una reducción en la mortalidad en los ensayos de quinolonas analizados por separado. La profilaxis con quinolonas redujo el riesgo de mortalidad por todas las causas, RR 0,52 (IC del 95%: 0,37 a 0,84). Ya que la mayoría de los ensayos en esta revisión fueron de pacientes con cáncer hematológico, debe considerarse la profilaxis, preferentemente con quinolonas, para estos pacientes. 1970 1980 1990 2000 2008

9 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antibacteriana Mortalidad por todas las causas Quinolonas frente a placebo o no intervención Gafter-Gvili A. La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Modificación significativa más reciente: 29 de julio de 2005

10 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antibacteriana Mortalidad por infección Quinolonas frente a placebo o no intervención Gafter-Gvili A. La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Modificación significativa más reciente: 29 de julio de 2005

11 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antibacteriana Año 2005 1970 1980 1990 2000 2008 Levofloxacin to Prevent Bacterial Infection in Patients with Cancer and Neutropenia. Bucaneve GP, Micozzi A, Menichetti F et al. for GIMEMA Infection Program. N Engl J Med 2005;353:977-87. Antibacterial prophylaxis after chemotherapy for solid tumors and lymphomas. Cullen M, Steven N, Billingham L et al. N Engl Med J 2005;353:988-998 GIMEMA TRIAL SIGNIFICANT TRIAL RESUMEN 760 pacientes. Levofloxacino (500 mg/día VO) / placebo Resultados: 24% < episodios febriles Menor tasa de infecciones documentadas, bacteriemias o polimicrobianas No diferencias en muerte RESUMEN 1.565 pacientes. Levofloxacino (500 mg/día VO) / placebo Resultados: 29% < episodios febriles Menor hospitalización No diferencias en muerte

12 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antibacteriana Año 2005 1970 1980 1990 2000 2008 GIMEMA TRIAL

13 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antibacteriana Año 2005 1970 1980 1990 2000 2008 GIMEMA TRIAL

14 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antibacteriana Año 2006 Antibiotic Prophylaxis in Neutropenic Patients. New evidence, practical decisions. Leibovici L, Mical P, Cullen M, Bucaneve G, Gafter-Gvili A, Fraser A, Kern WV. Cancer 2006;107:1743-1751 (Actualización del metaanálisis anterior (2005) con los datos de los ensayos nuevos) 1970 1980 1990 2000 2008 Mortalidad por todas las causas Sólo pacientes con LA o TPH (N=1.530)

15 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antibacteriana Año 2006 1970 1980 1990 2000 2008 Antibiotic Prophylaxis in Neutropenic Patients. New evidence, practical decisions. Leibovici L, Mical P, Cullen M, Bucaneve G, Gafter-Gvili A, Fraser A, Kern WV. Cancer 2006;107:1743-1751 (Actualización del metaanálisis anterior (2005) con los datos de los ensayos nuevos) Infecciones causadas por MO resistentes a quinolonas Sólo pacientes con LA o TPH (N=2.712)

16 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antibacteriana Año 2007 Quinolone prophylaxis for bacterial infections in afebrile high risk neutropenic patients. Bucaneve G, Castagnola E, Viscoli C, Leibovice L, Menichetti F. Eur J Cancer 2007;(s5):5-12 ECIL-1 El uso de fluoroquinolonas ha demostrado ser efectivo (Grado AI) en la reducción de: Mortalidad Episodios febriles Infecciones bacterianas y bacteriemias (global, por GN y por GP) Uso empírico de antibióticos 1970 1980 1990 2000 2008

17 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antibacteriana Año 2007 Quinolone prophylaxis for bacterial infections in afebrile high risk neutropenic patients. Bucaneve G, Castagnola E, Viscoli C, Leibovice L, Menichetti F. Eur J Cancer 2007;(s5):5-12 ECIL-1 Recomendaciones ¿El uso de fluoroquinolonas como profilaxis previene las infecciones bacterianas en pacientes con leucemia aguda o en receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos? SÍ Levofloxacino 500 mg/día VOAI Ciprofloxacino 500 mg/12h VOAI Ofloxacino 200-300 mg/12h VOBI Norfloxacino 400 mg/12h VOBI 1970 1980 1990 2000 2008

18 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antibacteriana Año 2007 Quinolone prophylaxis for bacterial infections in afebrile high risk neutropenic patients. Bucaneve G, Castagnola E, Viscoli C, Leibovice L, Menichetti F. Eur J Cancer 2007;(s5):5-12 ECIL-1 Recomendaciones ¿Cuándo debe comenzarse la administración de fluoroquinolonas y cuándo finalizarla? Comenzar con quimioterapia y finalizar con fin de la neutropenia o al iniciar el tratamiento antibiótico por neutropenia febril Grado AII En caso de uso de ciclofosfamida como acondicionamiento, posponer el uso de quinolonas entre 24 y 48 horas desde su finalizaciónGrado AIII 1970 1980 1990 2000 2008

19 Introducción Las infecciones fúngicas invasoras (IFI) producen una significativa morbilidad y mortalidad en los pacientes neutropénicos tras quimioterapia. Las tasas de mortalidad asociadas con IFI documentada está entre 30-60% e incluso mayores en pacientes tras TPH. El riesgo de padecer una IFI se relaciona con la intensidad del régimen citotóxico y la duración de la neutropenia. Varía entre 2 y 40%. Los hongos productores más frecuentes son Aspergillus spp y Candida spp. Hallazgos en autopsias de 68% de pacientes con la enfermedad pero que no tenían diagnóstico clínico. Cifras constantes en el tiempo. Además, suponen un gran incremento de los costes sanitarios. PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antifúngica

20 Antifúngica 1970 1980 1990 2000 2008 Control de la infección. Medidas ambientales Terapia antifúngica empírica Fluconazol Candida Aspergillus ¿Por qué tiene sentido revisar la profilaxis frente a la infección fúngica?

21 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antifúngica 1990 2000 2008 Fluconazol Metaanálisis IDSA: No recomendación general Gran metaanálisis Ensayos Posaconazol RECOMENDACIÓN

22 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antifúngica Aspectos básicos ¿A quién debemos proteger? ¿De qué hongo? ¿Con qué antifúngico? ¿Cuánto tiempo? Pacientes con alto riesgo de IFI: TPH, LA, SMD Incidencia basal >10%. Hoy Aspergillus spp Azoles/candinas/polienos. Dosis, vía, efectos adversos Diferencias entre LA en QT y TPH (inmunosupresión)

23 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antifúngica Profilaxis anti Candida Fluconazol TPH. Aparentemente bien definido desde mediados de los 90 (Goodman, Slavin) LA y SMD. No definido pese a mostrar tendencias en metaanálisis.

24 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antifúngica Profilaxis anti Aspergillus Consideraciones generales Hongo susceptible a menos antifúngicos El período de alto riesgo de infección puede ser muy largo, sobre todo en TPH (fase post injerto) Los antifúngicos candidatos son: itraconazol, voriconazol y más recientemente posaconazol Los antifúngicos candidatos tienen más interacciones y efectos secundarios que fluconazol Coste elevado

25 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antifúngica Profilaxis anti Aspergillus Itraconazol La dosis óptima es 400 mg/día en solución oral o 200 mg/día IV. Las cápsulas a 400 mg/día o la solución oral a 200 mg/día no han probado ser eficaces. Tres estudios muestran la evidencia de que este fármaco es útil para prevenir las IFIs.

26 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antifúngica Profilaxis anti Aspergillus Itraconazol Intravenous and Oral Itraconazole versus Intravenous and Oral Fluconazole for Long-Term Antifungal Prophylaxis in Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplant Recipients. A Multicenter, Randomized Trial. Drew J. Winston et al. Ann Intern Med. 2003;138:705-713. Buena tolerancia Mejores resultados para Candida spp Mejor en prevención de Aspergillus spp

27 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antifúngica Profilaxis anti Aspergillus Itraconazol Itraconazole Prevents Invasive Fungal Infections in Neutropenic Patients Treated for Hematologic Malignancies: Evidence From a Meta-Analysis of 3,597 Patients. Axel Glasmacher et al. J Clin Oncol 2003;21:4615- 4626.

28 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antifúngica Profilaxis anti Aspergillus Itraconazol Itraconazole versus fluconazole for prevention of fungal infections in patients receiving allogeneic stem cell transplants. Kieren A. Marr et al Blood 2004;103:1527-33 Peor tolerancia hepática y digestiva del itraconazol Mismos resultados en infecciones por Candida spp Mejor en prevención de Aspergillus spp

29 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antifúngica Profilaxis anti Aspergillus Micafungina Micafungin versus Fluconazole for Prophylaxis against Invasive Fungal Infections during Neutropenia in Patients Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Jo-Anne H. van Burik et al. Clin Infect Dis 2004: 39:1407-1416 Primera demostración de la utilidad de las equinocandinas en la profilaxis de las IFIs en neutropénicos

30 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antifúngica Profilaxis anti Aspergillus Caspofungina Open-Label, Randomized Comparison of Itraconazole versus Caspofungin for Prophylaxis in Patients with Hematologic Malignancies Gloria N. Mattiuzzi et al. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:143-147 Aprox 200 pacientes con LMA y SMD Ambos fármacos produjeron similar protección Ambos fueron bien tolerados.

31 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antifúngica Año 2007 Posaconazole vs. Fluconazole or Itraconazole Prophylaxis in Patients with Neutropenia. Cornely OA, Maertens J, Winston DJ et al. N Engl J Med 2007;356:348-359. Prospectivo y aleatorizado (no ciego). Pacientes con LMA o SMD tras quimioterapia. 304 pacientes posaconazol (200 mg/8h en susp. oral) y 240 fluconazol (400 mg/día en susp. oral) + 58 itraconazol (200 mg/12h en susp. oral). Resultados: Disminución significativa en el grupo de posaconazol en IFI probada o probable, en aspergilosis invasora. Aumento significativo en supervivencia y efectos adversos en el grupo de posaconazol. 1990 2000 2008

32 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antifúngica Año 2007 Antifungal Prophylaxis in Cancer Patients After Chemotherapy or Hematopoietic Stem-Cell Transplantation: Systematic Review and Meta-Analysis. Eyal Robenshtok, Anat Gafter-Gvili, Elad Goldberg, Miriam Weinberger, Moshe Yeshurun, Leonard Leibovici and Mical Paul. J Clin Oncol 2007;25:5471-5489. 1982-2007: 64 ensayos (5.881 pacientes). La profilaxis antifúngica disminuyó significativamente el riesgo de muerte global en comparación con placebo, ninguna intervención o uso de antifúngicos no sistémicos (RR, 0,84; IC del 95%: 0,74-0,95). En TPH alogénico, disminuyó significativamente la muerte global (RR, 0,62; IC al 95% 0,45-0,85) así como la mortalidad relacionada con la infección fúngica y la tasa de IFI documentada. En LA disminuyó significativamente la mortalidad asociada a la infección fúngica y la tasa de IFI documentada pero no la tasa de mortalidad global (RR, 0,88; IC al 95% 0,74-1,06). Se concluye que la profilaxis con antifúngico debe considerarse en pacientes sometidos a TPH alogénico y probablemente a pacientes con LA de alto riesgo. 1990 2000 2008

33 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antifúngica Mortalidad por infección fúngica Año 2007 Antifungal Prophylaxis in Cancer Patients After Chemotherapy or Hematopoietic Stem-Cell Transplantation: Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Oncol 2007;25:5471-5489.

34 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antifúngica Mortalidad por infección fúngica

35 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antifúngica IFI documentada Antifungal Prophylaxis in Cancer Patients After Chemotherapy or Hematopoietic Stem-Cell Transplantation: Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Oncol 2007;25:5471-5489.

36 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antifúngica IFI documentada

37 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antifúngica Fluconazol frente a fármacos activos frente a Aspergillus

38 PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA EN LEUCEMIA Antifúngica TPH alogénico –Fluconazol 400 mg/día IV o VOGrado AI 2 –Itraconazol 200 mg/día IV seguido de solución oral 200 mg/12 h Grado BI 1,2,3 –Posaconazol 200 mg/8h VOGrado AI 2,3 –Micafungin 50 mg q/día IVGrado CI –Polienos 4 IVGrado CI Quimioterapia de inducción en Leucemia Aguda y TPH autólogo –Fluconazol 50-400 mg/día IV o VOGrado CI 2 –Itraconazol solución oral 2.5 mg/kg/12 hGrado CI 1,2,3 –Posaconazol 200 mg/8h VOGrado AI 2,3 –Candinas IVinsuficientes datos –Polienos 4 IVGrado CI 1 Limitado a interacciones farmacológicas y tolerancia 2 Azoles no se deben usar empíricamente en caso de profilaxis previa con azoles 3 Se recomienda controlar las concentraciones séricas del fármaco 4 Incluye dosis bajas de anfotericina B convencional y formulaciones lipídicas La recomendación ECIL para la anfotericina B aerosolizada es DI Recomendaciones (ECIL)