Vías de señalización del IL-6R

Presentación del tema: "Vías de señalización del IL-6R"— Transcripción de la presentación:

1 Vías de señalización del IL-6R
El papel del IL-6R en la activación de señales en la artritis reumatoidea

2 Contenidos La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad tanto sistémica como poliarticular La cascada de señales activadas por el receptor de IL-6 (IL-6R) es importante en muchas etapas del proceso de la AR Efecto de la inhibición de las señales del IL-6R Inhibición de las señales del IL-6R: datos de ensayos clínicos con tocilizumab en estudios de AR

3 La AR es una enfermedad sistémica y poliarticular

4 Artritis reumatoidea Una enfermedad autoinmune con efectos poliarticulares y sistémicos1 Representa una carga económica importante, tanto para los individuos como para la sociedad2 Es la artritis inflamatoria más frecuente3 Afecta al 0,3–1% de la población adulta mundial4 La AR es una artritis poliarticular simétrica que afecta principalmente las pequeñas articulaciones de las manos y pies.1 La AR es una enfermedad inflamatoria sistémica, y el compromiso sistémico se refleja por la presencia de manifestaciones orgánicas extraarticulares en muchos pacientes.2 La participación laboral de las personas con AR es sustancialmente menor que la de la población general. Es posible que la duración de la AR guarde relación con la probabilidad de desarrollar discapacidad laboral.3 La variación en la prevalencia de AR puede, al menos en parte, ser explicada por las diferencias entre países y regiones del mundo. La falta de estudios en los países en desarrollo limita la comprensión de la epidemiología de la AR a lo largo del mundo.4 1 Turesson C and Matteson EL. Curr Opin Rheum 2004;16:206–211; 2 Burton et al. Occup Med (Lond) 2006;56:18–27; 3 Firestein GS. Nature 2003;423:356–361; 4 Alamanos Y et al. Semin Arthritis Rheum 2006;36:182–188 Referencias 1 Firestein GS. Nature 2003;423:356–361 2 Turesson C and Matteson EL. Curr Opin Rheum 2004;16:206–211 3 Burton et al. Occup Med (Lond) 2006;56:18–27 4 Alamanos Y et al. Semin Arthritis Rheum 2006;36:182–188

5 Efectos sistémicos de la AR
Anemia1 Osteoporosis2 Dolor3 Fatiga4 Enfermedad pulmonar intersticial5 Pleuritis5 Vasculitis5 Caquexia6 Producción de autoanticuerpos7 Diferenciación de linfocitos y homeostasis periférica anormales7 Fiebre7 Hipergamaglobulinemia7 Trombocitosis8 Mayor riesgo de enfermedad cardiovascular9,10 La anemia es la manifestación extra-articular más común de la AR1 pero esto no significa que sea el único efecto sistémico.1–10 La AR extra-articular está asociada con aumento de la comorbilidad y de la mortalidad prematura, y el tratamiento adecuado de tales pacientes es un desafío importante para los reumatólogos.5 Los datos clínicos del efecto de la terapia faracológica sobre la AR extra-articular son limitados. 1 Fitzsimons E et al. Lancet 2002;360:1713–1714; 2 Solomon DH et al. Arthritis Rheum 2006;55:873–877; 3 McCabe CS. Musculoskeletal Care 2004;2:75–89; 4 Olsen N et al. N Engl J Med 2004;350:2167–79; 5 Turesson C and Matteson EL. Curr Opin Rheum 2004;16:206–211; 6 Walsmith JM and Roubenoff R. Int J Cardiol 2002;85:89–99; 7 Yoshizaki K et al. Springer Semin Immunopathol 1998;20:247–259; 8 Kacena MA and Horowitz MC. Curr Opin Rheum 2006;18:405–410; 9 del Rincon ID et al. Arthritis Rheum 2001;44:2737–2745; 10 Snow MH and Mikuls TR. Curr Opin Rheum 2005;17:234–241 Referencias 1 Fitzsimons E et al. Lancet 2002;360: 2 Solomon DH et al. Arthritis Rheum 2006;55:873–877 3 McCabe CS. Musculoskeletal Care 2004;2:75–89 4 Olsen N et al N Engl J Med 2004;350: 5 Turesson C and Matteson EL. Curr Opin Rheum 2004;16:206–211 6 Walsmith JM and Roubenoff R. Int J Cardiol 2002;85:89–99 7 Yoshizaki K et al. Springer Semin Immunopathol 1998;20:247–259 8 Kacena MA and Horowitz MC. Curr Opin Rheum 2006;18:405–410 9 del Rincon ID et al. Arthritis Rheum 2001;44:2737–2745 10 Snow MH and Mikuls TR. Curr Opin Rheum 2005;17:234–241

6 Efectos poliarticulares de la AR
Afecta pequeñas articulaciones de las manos y de los pies, así como también a las grandes articulaciones Inflamación/proliferación de la sinovial con formación de pannus Erosiones óseas subcondriales y degradación del cartílago que genera daño articular estructural Destrucción de las estructuras de soporte articular Importante causa de discapacidad El efecto de la AR sobre las pequeñas articulaciones de las manos y pies se presenta como inflamación en sinovial, o del revestimiento articular, y eventualmente conduce a la destrucción de las estructuras articulares. Esto puede causar un severo deterioro en los movimientos de las articulaciones y generar discapacidad.1 Firestein GS. Nature 2003;423:356–361 Referencia 1 Firestein GS. Nature 2003;423:356–361

7 Discapacidad a largo plazo
Los pacientes con AR de larga data experimentan daño articular significativo, y la progresión leve pero continua de estas alteraciones puede deteriorar la capacidad funcional en el largo plazo.1 Destrucción articular debido a pérdida de hueso y de cartílago en la AR Referencia 1 Smolen JS et al. Best Pract Res Clin Rheum 2005;19:

8 Cambios celulares en la articulación
Formación de pannus Acumulación de infiltrado sinovial (incluyendo células T CD4+, macrofágos y células B) Capa íntima hiperplásica Efectos poliarticulares crónicos Destrucción de cartílago Aumento en la resorción ósea por los osteoclastos que genera pérdida masa ósea Los efectos de la AR en las articulaciones inflamadas son mediados por diversos tipos celulares, que incluyen células T, células B y macrófagos, cada uno de los cuales se acumula en el tejido sinovial y puede organizarse en agregados linfoides discretos con centros germinales.1 La hiperplasia del recubrimiento de la íntima se produce como resultado de un aumento en sinoviocitos tipo macrófagos y fibroblastos. El pannus es un frente agresivo de tejidos que invade y destruye el cartílago y el hueso local. Otras células que están sobreactivadas en la AR son los osteoclastos, cuyo rol en la resorción ósea en AR fue estudiado en varios modelos. Firestein GS. Nature 2003;423:356–361 Referencia 1 Firestein GS. Nature 2003;423:356–361

9 La familia de las citoquinas y la AR
Muchos de los efectos de la AR están mediados por pequeñas moléculas de señalización (por ej. citoquinas)1 Pro-inflamatorias y antiinflamatorias1 Rápidamente sintetizadas y secretadas después de la estimulación2 Lo blancos de las citoquinas a menudo están próximos al sitio de secreción2 Las citoquinas modulan la comunicación paracrina2 Las primeras hipótesis para explicar la AR se focalizaron en el papel del factor reumatoideo y el complemento, pero estas hipótesis no explican el proceso de la AR adecuadamente. La caracterización molecular de las citoquinas en la sinovia y el líquido sinovial de la AR proporciona evidencias para una hipótesis que indica que la alteración de la red de citoquinas conduce a la AR.1 Las citoquinas son producidas usualmente sólo en pequeñas cantidades. Las células productoras están a menudo próximas a las células blanco, razón por la cual las citoquinas son difíciles de detectar.2 Las citoquinas regulan la sobrevida, el crecimiento, la diferenciación y las funciones de las células efectoras, y son importantes en la respuesta inmune.2 Muchos tipos de células, incluyendo a los macrófagos, las células T, y B, y las células dendríticas, segregan citoquinas proinflamatorias. Una de tales citoquinas es la interleuquina-6 (IL-6).3 1 Firestein GS. Nature 2003;423:356–361; 2 Heinrich PC et al. Biochem J 1998;334:297–314 Referencias 1 Firestein GS. Nature 2003;423:356–361 2 Heinrich PC et al. Biochem J 1998;334:297–314 3 Ishihara K and Hirano T. Cytokine Growth Factor Reviews 2002;13:357–368

10 Rol de las citoquinas en la AR
Niveles elevados y cambios en el patrón de expresión de múltiples citoquinas en la sinovia y el líquido sinovial Producido por células del sinovio reumatoideo y por las células inflamatorias invasoras Las citoquinas liberadas perpetúan la inflamación e inducen la destrucción articular El perfil de citoquinas en la sinovia se corresponde con el rango de citoquinas producidas por macrófagos y fibroblastos Interleuquina (IL)-1 IL-6 IL-10 IL-17 IL-15 IL-18 Factor de necrosis tumoral (TNF)- Factor estimulante de colonias de macrófagos/granulocitos (GM-CSF) Se comprobó que el perfil de citoquinas en la sinovia y el líquido sinovial de la AR se ajusta a los productos de fibroblastos y macrófagos, y no a los de células T como había sido predicho por una hipótesis inicial que describía a la AR como una enfermedad debida a las células T. Ahora se sabe que múltiples tipos celulares contribuyen a la inflamación y a la producción de citoquinas, incluyendo las células B y las células dendríticas. 1 La intervención terapéutica, incluyendo inhibidores de TNF-α y de IL-1, ha permitido confirmar el importante rol de las citoquinas en la AR.1 Firestein GS. Nature 2003;423:356–361 Referencia 1 Firestein GS. Nature 2003;423:356–361

11 Todavía se necesitan nuevas terapias
El logro de respuestas satisfactorias al tratamiento del paciente requiere de múltiples opciones de tratamiento El tratamiento precoz e intensivo con AINEs y metotrexato, y/o drogas modificadoras de la artritis reumatoidea (DMARDs) tradicionales, con corticoides (corto plazo), ayuda a reducir el dolor y la inflamación1 Terapia anti-TNF-α2–5 Respuesta clínica hasta en el 75% de los pacientes Buena respuesta radiográfica Sin embargo, >50% no alcanza mejorías del 50% Terapia con células B6 27% logró mejorías del 50% Modulación selectiva de la activación coestimuladora7 20% logró 50% de mejoría Todavía se necesitan nuevas terapias Las drogas modificadoras de la artritis reumatoidea(DMARDs) son el principal protagonista de la terapia de la AR debido a sus efectos signifcativos sobre la inflamación, el daño, y la función. El retardo en la iniciación de la terapia DMAR puede generar deterioro funcional, radiográfico y clínico.1 Los DMARDs típicos incluyen: metotrexato, ciclofosfamida, leflunomida, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina, oro (tal como auranofin y aurotiomalato sódico), cloroquina, hidroxicloroquina, y penicillamina. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo los inhibidores selectivos de las ciclooxigenasas 2 (COX-2), son agentes sintomáticos que no afectan la propensión de la AR a la destrucción y por eso no cambian sus efectos a largo plazo.1 Los glucocorticoides (tales como la metilprednisolona o la prednisona) tienen un papel en el tratamiento de la AR debido a su potente acción antiinflamatoria y sus efectos modificadores de la enfermedad. Cursos cortos de glucocorticoides pueden reducir la actividad de la enfermedad hasta que las terapias DMAR, suministradas en combinación, puedan tornarse efectivas. Los glucocorticoides pueden también ser usados como terapia puente durante los cambios en la terapia DMAR.1 A pesar de los indudables beneficios atribuibles a las actuales intervenciones biológicas dirigidas a un blanco, en la mayoría de los estudios 50% o más de los pacientes con AR reciente/sin tratamiento previo con metotrexato (MTX) no lograron mejorías clínicas del 50% o más en la enfermedad establecida. Esto significa que existe aun una clara necesidad de terapias más efectivas para la AR.2–5 Las terapias basadas en la modulación selectiva de la activación coestimulatoria y la depleción de células B son para pacientes refractarios a la terapia anti-TNF-α6,7 1 Smolen JS et al. Best Pract Res Clin Rheum 2005;19:163–177; 2 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2004;50:1051–1065; 3 Keystone E et al. Arthritis Rheum 2002;468:S205; 4 Klareskog L et al. Lancet 2004;363:675–681; 5 Smolen JS and Maini RN. Arthritis Res Ther 2006;8(Suppl 2):S5; 6 Cohen SB et al. Arthritis Rhem 2006;54:2793–2806; 7 Genovese MC et al. N Engl J Med 2005;353:1114–1123 Referencias 1 Smolen JS et al. Best Pract Res Clin Rheum 2005;19: 2 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2004;50:1051–1065 3 Keystone E et al Arthritis Rheum 2002;468:S205 4 Klareskog L et al. Lancet 2004;363:675–681 5 Smolen JS and Maini RN. Arthritis Res Ther 2006;8(Suppl 2): S5 6 Cohen SB et al. Arthritis Rhem 2006;54: 7 Genovese MC et al. N Engl J Med 2005;353:

12 La vía de señales del IL-6R son importantes en muchos aspectos del proceso patológico en la AR

13 IL-6 en AR Los niveles elevados de IL-6 desempeñan un papel central en la AR1,2 Inducción de proteínas de fase aguda Inducción de autoanticuerpos Maduración def megacariocitos - trombocitosis Activación de osteoclastos Modelos murinos sugieren: Activación de células Th17, estimuladoras de la autoinmunidad Supresión de células T regulatorias Producidas por múltiples tipos celulares, incluyendo macrófagos, fibroblastos, células T y células B3–5 Expresión inducida por diversos factores inflamatorios, incluyendo TNF-α, IL-1β, e IL-175 La mayoría de las anormalidades clínicas observadas en la AR pueden explicarse en términos de hiperproducción desregulada de IL-6.1 Esto sucede porque la IL-6 es una citoquina pleiotrópica y se han detectado altos niveles de IL-6 es el líquido sinovial de las articulaciones de pacientes con AR activa.2 Los niveles de IL-6 se correlacionaron con el grado de daño articular radiológico.3 La producción de IL-6 puede ser inducida o aumentada por numerosos factores, incluyendo:4 TNF-α IL-1β IL-17 TGF-β Proteína 1 quimiotáctica de CCL2/monocitos CCL5/RANTES CXCL12/factor 1 derivado de células estromales Péptido relacionado con el gen de la calcitonina Tioredoxina. 1 Yoshizaki K et al. Springer Semin Immunopathol 1998;20:247–259; 2 Smolen J. Arthritis Res Ther 2006;8(suppl 2):S2; 3 Kinne RW et al. Arthritis Research 2000;2:189–202; 4 Firestein GS. Nature 2003;423:356–361; 5 Ishihara K and Hirano T. Cytokine Growth Factor Reviews 2002;13:357–368 Referencias 1 Yoshizaki K et al. Springer Semin Immunopathol 1998;20:247–259 2 Smolen J. Arthritis Res Ther 2006; 8(suppl 2):S2 3 Kinne RW et al. Arthritis Research 2000;2:189–202 4 Ishihara K and Hirano T. Cytokine Growth Factor Reviews 2002;13:357–368

14 Propiedades de la IL-6 Polipéptido pequeño1 Estructura de 4 α-hélices2
Estabilización de la molécula por puentes disulfuro intramoleculares2 La IL-6 es un polipéptido de 185 aminoácidos, con una masa molecular de ~20k Da.1 La estructura radiológica de la IL-6 muestra un haz de 4 α-hélices ligado por asas y una mini-hélice adicional.2 Brookhaven Databank accession number for IL-6 is 1IL6 1 Heinrich PC et al. Biochem J 1998;334:297–314; 2 Somers W et al. EMBO J 1997;16:989–997 References 1 Heinrich PC et al. Biochem J 1998;334:297–314 2 Somers W et al. EMBO J 1997;16:989–997

15 El complejo del receptor de IL-6 (IL-6R) tiene múltiples subunidades
Receptor IL-6  anclado a membrana1 o IL-6R soluble en caso de trans-señalización Subunidad de transducción de señales: glucoproteína (gp) 1301 Bajos niveles de expresión de compuestos de membrana que se unen a IL-6R en una restringida población de células en tejidos sanos2 IL-6R IL-6 gp130 El complejo del receptor de IL-6 está compuesto por múltiples componentes diferentes, cada uno con un rol específico. La citoquina IL-6 está inicialmente ligada al receptor  IL-6 (IL-6R; soluble o ligado a la membrana), el cual no tiene función de señalización. El complejo citoquina IL-6/IL-6R recluta al receptor gp130 de transmembrana para la transducción de señales.1 El complejo ligando-receptor contiene las regiones de unión a ligando que son mantenidas alejadas de la membrana celular por secciones “separadoras” del complejo del receptor.2 1 Heinrich PC et al. Biochem J 2003;374:1–20; 2 Heinrich PC et al. Biochem J 1998;334:297–314 Referencias 1 Heinrich PC et al. Biochem J 1998;334:297–314 2 Skinoitis G et al. Nat Struct Mol Biol 2005;12:545–551

16 Transducción de señales mediada por gp130
JAK1: tirosina quinasa intracelular STAT3: factor de transcripción que contiene el dominio SH2 SHP2: tirosina fosfatasa recluta por gp 130 activada SOCS3: sintetizada en respuesta a la activación del IL-6R; inhibe las señales del IL-6R IL-6 IL-6R JAK P Genes blanco STAT3 gp130 Y Citoplasma Núcleo SHP2 La transducción de señales involucra la activación de los miembros de la familia de tirosina quinasa Janus (JAK), que lleva a la activación de los transductores de señales y de activadores de la familia de transcriptores (STAT).1,2 En respuesta a la estimulación de IL-6, los STATs son activados en el citoplasma y luego se acumulan rápidamente en el núcleo, donde se une a secuencia de mejoradores específicos y estimula la transcripción de los respectivos genes blanco.1,2 Luego de la estimulación de la citoquina IL-6, la tirosina fosfatasa SHP2 es reclutada a gp130 y posteriormente fosforilada. El papel preciso de SHP2 en la transducción de señales de IL-6 no está completamente claro pero puede tanto inhibir como activar elementos de la vía de transducción de señales IL-6.1,2 La expresión de supresores de las citoquinas que señalan a proteínas (SOCS) es rápidamente estimulada por la IL-6,y éstos posteriormente inhiben la transducción de señales mediada por STA, actuando por lo tanto como retroalimentadores negativos de la vía de señalización de IL-6R. Esto proporciona un mecanismo para limitar la activación de señales por parte de IL-6.1,2 SOCS3 JAK, quinasa Janus; MAPK, proteína quinasa activada por mitógenos; PIAS, inhibidor proteico de la STAT activada; PTP, protein tirosina fosfatasa; SH2, Homología 2 Src; SHP2, tirosina fosfatasa que contiene el dominio SH2; STAT, transductor de señales y activador de transcripción 1 Heinrich PC et al. Biochem J 2003;374:1–20; 2 Heinrich PC et al. Biochem J 1998;334:297–314 Referencias 1 Heinrich PC et al. Biochem J 2003;374:1–20 2 Heinrich PC et al. Biochem J 1998;334:297–314

17 Activación de la cascada de señales del IL-6R
Las concentraciones aumentadas de IL-6 e IL-6R soluble (sIL-6R) en el líquido sinovial aumenta el riesgo de destrucción articular1 La IL-6 puede activar células que no expresan al receptor de IL-6 unido a membrana, por medio de la unión a su receptor soluble (sIL6R), y a la unidad de señalización gp130 que se encuentra ubícuamente expresada La concentración de IL-6 y de sIL-6R demostró una buena correlación con los cambios radiográficos de destrucción articular en pacientes con AR. La IL-6 en los líquidos sinoviales de AR es, al menos en parte, responsable de la destrucción articular en presencia de sIL-6R a través de la osteoclastogénesis.1 La diversidad de efectos biológicos dirigidos por IL-6 es sorprendente porque el IL-6R sólo está presente en un número comparativamente pequeño de células que no expresan IL-6R a través de la unión y activación de gp130, en un proceso conocido como trans-señalización.2 1 Kotake S et al. J Bone Min Res 1996;11:98:88–95 2 Kallen KJ. Biochem Biophys Acta 2002;1592:323–343 Referencias 1 Kotake S et al. J Bone Min Res 1996;11:98:88–95 2 Kallen KJ. Biochem Biophys Acta 2002;1592:323–343

18 La IL-6 activa los genes blanco en un amplio rango de situaciones
AR Diferenciación de macrófagos y células T1,2 Adhesión celular alterada en células endoteliales3 Producción de inmunoglobulinas por las células B4 Proliferación de fibroblastos5 Generación de osteoclastos6 Inducción de proteínas de fase aguda en los hepatocitos7 Maduración de megacariocitos8 Reclutamiento de neutrófilos9 Por otra parte Factor de sobrevida para células cancerosas10 Diferenciación de células neurales10 Hematopoyesis10 Modulación de la diferenciación de queratinocitos11 La activación mediada por IL-6 de la expresión genética plantea diversas respuestas dependiendo del tipo de células activadas. En la AR, incluye la inducción de la diferenciación de macrófagos y células T, alterando la adhesividad de superficie celular de las células endoteliales, e inducido proliferación de fibroblastos, así como otras respuestas.1–9 Los efectos de la IL-6 no están limitados a AR porque la IL-6 desempeña un rol en el cáncer, la diferenciación de queratinocitos y la hematopoiesis.10,11 1 Mitani H et al. Br J Haematol 2000;109:288–295; 2 Lotz M et al. J Exp Med 1988;167:1253–1258; 3 Romano M et al. Immunity 1997;6:315–325; 4 Muraguchi A et al. J Exp Med 1988;167:332–344; 5 Mihara M et al. Br J Rheumatol 1995; 34:321–325; 6 Tamura T et al. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:11924–11928; 7 Gauldie J et al. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:7251–7255; 8 Ishibashi T et al. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86:5953–5957; 9 Lally F et al. Arthritis Rheum 2005;52:3460–3469; 10 Kamimura D et al. Rev Physiol Biochem Pharmacol 2003;149:1–38; 11 Sugawara T et al. Cytokine 2001;15:328–336 Referencias 1 Mitani H et al. Br J Haematol 2000;109:288–295 2 Lotz M et al. J Exp Med 1988;167:1253–1258 3 Romano M et al. Immunity 1997;6:315–325 4 Muraguchi A et al. J Exp Med 1988;167:332–344 5 Mihara M et al. Br J Rheumatol 1995; 34:321–325 6 Tamura T et al. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:11924–11928 7 Gauldie J et al. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:7251–7255 8 Ishibashi T et al. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86:5953–5957 9 Lally F et al. Arthritis Rheum 2005;52:3460–3469 10 Kamimura D et al. Rev Physiol Biochem Pharmacol 2003;149:1–38 11 Sugawara T et al. Cytokine 2001;15:328–336

19 El papel de IL-6 en la cascada inflamatoria– aguda a crónica
En el sitio de la inflamación, se requiere de IL-6 para la transición a una respuesta inflamatoria crónica La IL-6 actúa como señal para la apoptosis de neutrófilos (presencia reducida de neutrófilos en la inflamación crónica) C5a LTB4 IL-6R IL-6 ICAM-1 IL-8 PAF MCP-1 VCAM-1 sIL6-R Activación endotelial Células endoteliales gp130 Polimorfonucleares en inflamación Mononucleares en inflamación Monocito Los múltiples papeles de la IL-6 hacen difícil asignarle una función específica durante una respuesta fisiológica, tal como la respuesta inmune. En este caso, la IL-6 tiene efectos sobre neutrófilos, macrófagos, células endoteliales, fibroblastos y células dendríticas: para explicar las funciones generales de la IL-6 en la respuesta inmune, se postuló que las funciones de IL-6 en la transición desde neutrófilos a acumulación de monocitos en el sitio de la inflamación– proceso que requiere la coordinación de múltiples tipos celulares. En este modelo, por ejemplo, la inducción de apoptosis de neutrófilos por la IL-6 podría ser un aspecto del cambio de la respuesta innata a la adquirida.1 ICAM, molécula de adhesión intercelular; LTB4, leucotrieno B4; MCP, proteína quimiotáctica de monocitos; PAF, factor activador de plaquetas; VCAM, molécula de adhesión a la célula vascular Kaplanski G et al. Trends Immunol 2003;24:25–29 Referencia 1 Kaplanski G et al. Trends Immunol 2003;24:25–29

20 Resorción ósea por osteoclastos, inducida por IL-6
Erosión ósea por la activación de osteoclastos mediada por IL-61–3 Erosión ósea Osteoclastos La IL-6 soluble (sIL-6) desencadena la formación de osteoclastos en presencia de IL-6. Este proceso podría contribuir a la resorción osteoclástica de hueso en la AR porque hay exceso de producción de IL-6 y de sIL-6R en esta enfermedad.1 1 Nishimoto N et al. Nat Clin Pract Rheumatol :619–626; 2 Lipsky P. Arthritis Res Ther 2006; 8 (suppl 2):S4; 3 Kotake S et al. J Bone Min Res 1996; 11:88–95 Referencia 1 Tamura T et al. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:11924–11928

21 Consecuencias sistémicas de los niveles elevados de IL-6
Mayor síntesis de proteínas de la fase aguda por parte de los hepatocitos2 Anemia1 (producción aumentada de hepcidina – alteración del metabolismo del hierro por baja absorción e incapacidad de los macrófagos para liberarlo) Hipoalbuminemia2 Hipergamaglobulinemia2 SAA - Amiloidosis2 Activación de osteoclastos2 Trombocitosis inducida por maduración de megacariocitos2 Varias anomalías clínicas asociadas con AR, que son sistémicas en su naturaleza, en contraposición con la localización en articulaciones, podrían ser explicadas por la sobreproducción desregulada de IL-6.1,2 1 Yoshizaki K et al. Springer Semin Immunopathol 1998;20:247–259; 2 Lipsky PE. Arthritis Res Ther 2006;8(Suppl 2):S4 Referencias 1 Lipsky PE. Arthritis Res Ther 2006;8(Suppl 2):S4 2 Yoshizaki K et al. Springer Semin Immunopathol 1998;20:247–259

22 Efecto de la inhibición de la cascada de señales del IL-6R

23 Prevención de la señal de transducción
La inhibición de las señales activadas por IL-6R mediante la inhibición de este receptor es un blanco atractivo Prevención de la señal de transducción Bloqueo de la unión P JAK P IL-6 Y P IL-6R gp130 JAK P STAT P La naturaleza pleiotrópica de la señalización de IL-6R en AR hace que esta vía sea un atractivo blanco terapéutico. Esto podría lograrse en varias vías diferentes:1 Neutralización de IL-6: Inhibición de la producción de IL-6 (abordaje teórico) Secuestro de IL-6 (no ha sido exitoso) Bloqueo de la unión a IL-6 sobre el IL-6R (específico y blanco fácilmente accesible a los antibióticos) Prevención de la transducción de señales: Supresión de la expresión de gp130 o bloqueo de la señalización a través de gp130 (abordaje teórico, no específico para IL-6, podría plantear cuestiones de seguridad) Inhibición de la producción Polipéptido secuestrador SOCS Inhibición por SOCS SOCS, supresor de la señalización por citoquina Jones S et al. J Interferon Cytokine Res 2005;25:241–253 Referencia 1 Jones S et al. J Interferon Cytokine Res 2005;25:241–253

24 Prevención de la artritis murina inducida por colágeno
500 1000 1500 Control IgG MR16-1 0,5 mg 2 mg 8 mg Anticuerpos IgG anti-colágeno (unidades/ml) Días después de la primera inmunización 5 10 15 20 30 40 50 Puntaje de artritis Control IgG 8 mg MR16-1 0,5 mg MR mg MR mg La artritis murina inducida por colágeno (CIA) es un modelo animal de AR, ampliamente usado para investigar la patogénesis de la AR humana, y para evaluar potenciales tratamientos.1 Este anticuerpo experimental anti-IL-6R fue inyectado los días 0, 3, 7, y 14 después de la primera inmunización con colágeno. El control no recibió administración de anticuerpos. Se evaluaron los síntomas clínicos de artritis en las 4 extremidades, con un sistema de puntuación visual que permite generar un puntaje de artritis. El anticuerpo anti-IL-6R inyectado los días 0, y 3 después de la inmunización con colágeno suprimió el desarrollo de artritis de una manera dependiente de la dosis. Estos resultados demuestran que la IL-6 tiene un papel esencial en la AR y que el bloqueo de la señalización del IL-6R podría ser un abordaje útil para el tratamiento. En ratones con artritis inducida por colágeno (AIC), se observaron niveles séricos aumentados de IL-6 junto con el desarrollo de artritis Los anticuerpos ant-IL-6R inhiben el desarrollo de artritis en forma proporcional a la dosis Takagi N et al. Arthritis Rheum 1998;41:2117–2121; Yoshizaki K et al. Springer Semin Immunopathol 1998;20:247–259 Referencia 1 Yoshizaki K et al. Springer Semin Immunopathol 1998;20:247–259

25 AIC en monos Cynomolgus tratados con anticuerpos anti-IL-6R
Vehículo 10 20 30 40 50 2 4 6 8 12 14 Semanas después de la inmunización con colágeno Puntaje MRA 10 mg/kg 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 Tasa con colágeno Rate Inflamación Rigidez Estudios experimentales de artritis en primates no humanos proporcionan una importante prueba de la respuesta fisiológica a las terapias para demostrar la eficacia de TCZ en modelos animales de artritis en contraposición a los modelos de roedores, donde se requiere de un anticuerpo específico para ratón.1 Los síntomas clínicos en los monos cynomolgus aparecen 4 semanas después de la inmunización con colágeno y aumenta hasta las 6 u 8 semanas. La administración de 10 mg/kg de un anticuerpo anti-IL-6R una vez por semana durante13 semanas inhibió la aparición de artritis de manera dosis-dependiente.1 Cada símbolo indica datos individuales de los 5 monos (excepto para semanas 12 y 14 del grupo de vehículo, donde se usaron datos de 4 monos) Mihara M et al. Clinical Immunology 2001;98:319–326 Referencia 1 Yoshizaki K et al. Springer Semin Immunopathol 1998;20:247–259

26 El bloqueo de la señalización del IL-6R es un abordaje útil en AR
La inhibición de las señales del IL-6R interrumpe el círculo de la inflamación en la AR La administración del anticuerpo anti-IL-6R impide la aparición de AIC en ratones y monos cynomolgus Los anticuerpos anti-IL-6R reduce el desarrollo de AIC por supresión de la transducción de señales de la IL-6 La IL-6 producida en ratones y monos con AIC parece tener un papel esencial en la patogénesis de la enfermedad El bloqueo de la señalización del IL-6R es un abordaje útil en AR Modelos experimentales de artritis tanto en roedores como en monos proporcionan evidencias de que el anticuerpo anti-IL-6R es capaz de prevenir el desarrollo de artritis.1 Yoshizaki k et al. Springer Semin Immunopathol 1998;20:247–259 Referencia 1 Yoshizaki K et al. Springer Semin Immunopathol 1998;20:247–259

27 Anticuerpo anti-IL-6R humanizado
Anticuerpo monoclonal humanizado Se liga a las formas solubles y unida a membrana del IL-6R Bloquea la unión de IL-6 a su receptor Bloquea la señalización del IL-6R y la activación de la expresión genética El perfil de la IL-6 en la patogénesis de la AR hace de ella un blanco farmacológico ideal. Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a las formas solubles y ligadas a la membrana del IL-6R. Tocilizumab bloquea la unión de IL-6 a su complejo receptor y evita la señalización de transmembrana por parte de la IL-6.1 Smolen JS and Maini RN. Arthritis Res Ther 2006;8(Suppl 2):S5 Referencia 1 Smolen JS and Maini RN. Arthritis Res Ther 2006;8(Suppl 2):S5

28 Tocilizumab (Actemra®)
Anticuerpo monoclonal humanizado Se liga a las formas solubles y unida a membrana del IL-6R Bloquea la unión de IL-6 a su receptor Bloquea la señalización del IL-6R y la activación de la expresión genética El perfil de la IL-6 en la patogénesis de la AR hace de ella un blanco farmacológico ideal. Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a las formas solubles y ligadas a la membrana del IL-6R. Tocilizumab bloquea la unión de IL-6 a su complejo receptor y evita la señalización de transmembrana por parte de la IL-6.1 Smolen JS and Maini RN. Arthritis Res Ther 2006;8(Suppl 2):S5 Referencia 1 Smolen JS and Maini RN. Arthritis Res Ther 2006;8(Suppl 2):S5

29 Datos de estudios japoneses Fase II
Inhibición de la vía de señales del IL-6R : datos de estudios clínicos de tocilizumab Datos de estudios japoneses Fase II

30 Fase II japonés Tratamiento de la AR con anticuerpo anti-IL-6R humanizado
Objetivo Evaluar la eficacia y seguridad del anticuerpo humanizado anti-receptor de IL-6, tocilizumab, en pacientes con AR Los estudios de Fase I de seguridad y los de determinación de dosis de tocilizumab en pequeños grupos de pacientes indicaron una tendencia hacia la reducción de la actividad de la enfermedad. Sobre la base de estos hallazgos, se realizó un amplio estudio multicéntrico, a doble ciego, y controlado con placebo de Fase II de tocilizumab en pacientes con AR establecida y activa.1 Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769 Referencia 1 Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769

31 Fase II japonés Distribución de pacientes
164 pacientes aleatorizados 1 no tratado (inelegible) 1 excluído (violación del protocolo) 25 abandonos 12 por falta de eficacia, requerimiento de DMAR 3 por solicitud del paciente 6 por falta de eficacia y solicitud del paciente 4 por eventos adversos 2 abandonos 1 por exacerbación de la enfermedad 1 por aparición de anticuerpos anti- tocilizumab 4 abandonos 2 por eventos adversos 1 por aparición de anticuerpos anti- tocilizumab 1 por falta de adhesión 51 (93%) completaron 52 (96%) completaron 28 (53%) completaron 54 asignados a tocilizumab 4 mg/kg 53 asignados a placebo 55 asignados a tocilizumab 8 mg/kg Completó el estudio una proporción significativamente mayor de los pacientes tratados con tocilizumab en comparación con el placebo.1 Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769 Referencia 1 Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769

32 Fase II japonés Esquema de tratamiento con tocilizumab
Fase principal: a doble ciego, aleatorizada, controlada por placebo (tocilizumab 4 y 8 mg/kg) Fase de extensión: abierta (tocilizumab 8 mg/kg en 3 infusiones, luego tocilizumab 2–8 mg/kg durante 2–4 semanas) 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Extensión Criterio de valoración Principal Los pacientes fueron aleatorizados a uno de los 3 grupos de tratamiento: placebo, 4 mg de tocilizumab/kg de peso corporal (grupo de 4 mg), y 8 mg de tocilizumab/kg de peso corporal (grupo de 8 mg). Los pacientes recibieron la droga del estudio 3 veces, a intervalos de 4 semanas, durante 3 meses.1 La actividad de la enfermedad fue evaluada en el día 0 y luego cada 4 semanas a lo largo del estudio. Cada paciente fue evaluado por el mismo reumatólogo en cada consulta.1 Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769 Referencia 1 Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769

33 Fase II japonés Criterios de valoración
El criterio de valoración principal fue la respuesta ACR20 a la semana 12 Los criterios de valoración secundarios incluyeron DAS28, ACR50 y ACR70, la presencia de mejoría global en los criterios ACR desde la semana 0 a la 12, y las diferentes variables dentro del grupo de las principales mediciones ACR El criterio de valoración principal fue la incidencia de una mejoría del 20% en la actividad de la enfermedad de acuerdo a los criterios ACR (ACR20) en la semana 12, comparado con el inicio, usando el método de la última evaluación proyectada (LOCF). Los criterios de valoración secundarios incluyeron el Puntaje de Actividad de la Enfermedad en 28 articulaciones (DAS28), la incidencia de mejoría del 50% y 70% en la actividad de la enfermedad de acuerdo al criterio ACR (ACR50 y ACR70, respectivamente), la presencia de mejoría global en el criterio ACR desde la semana 0 hasta la semana 12, y las diferentes variables ACR principales.1 Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769 Referencia 1 Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769

34 Fase II japonés Características de los pacientes al inicio
Grupos de tratamiento Placebo mg/kg mg/kg Nro. de pacientes Edad (mediana en años) Sexo (Fem, %) Duración de AR (mediana en años) 8,4 7,3 8,3 DMARDs previos (mediana) 5 4 5 Conteo de articulaciones sensibles (TJC49, media) ± ± ±10 Conteo de articulaciones inflamadas (SJC49, media) ± ± ±7 TES (media, mm/hr) ±31 71± ±31 PCR (media, mg/dl) 5,5±4,2 4,7±2,9 4,5±3,3 Los grupos de pacientes presentaron similares características pretratamiento y niveles basales de actividad de la enfermedad.1 TES, tasa de eritrosedimentación Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769 Referencia 1 Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769

35 Fase II japonés Respuestas ACR – Semana 12
*** * ** 11,3 1,9 57,4 25,9 20,4 78,2 40 16,4 20 60 80 100 ACR20 ACR50 ACR70 Respuestas ACR (%) Placebo (n=53) Tocilizumab 4 mg/kg (n=54) Tocilizumab 8 mg/kg (n=55) En el grupo de 8 mg, 78,2% de los pacientes lograron una respuesta ACR20, comparado con el 57,4% del grupo de 4 mg (p=0,02) y 11,3% del grupo placebo (p< 0,001). Hubo también un número significativamente mayor de respuestas ACR50 y ACR70 en el grupo de 8 mg que en el grupo placebo (p<0,001 y p=0,002, respectivamente).1 La eficacia estuvo relacionada con la dosis: a los 3 meses, 78% de los pacientes en el grupo de 8 mg, 57% en el grupo de 4 mg y 11% en el grupo placebo lograron el criterio de evaluación principal, la respuesta ACR20. 8 mg/kg de tocilizumab proporcionaron marcados beneficios clínicos de acuerdo a las respuestas ACR20, ACR50 y ACR70.1 ACR, American College of Rheumatology *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 LOCF (última observación proyectada) Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769 Referencia 1 Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769

36 Fase II japonés Efectos de tocilizumab sobre PCR y TES
Semana * ** *** 4 8 12 2 6 PCR (mg/dl) ** *** 4 8 12 20 40 60 80 100 TES (mm/hr) Semana Placebo 4 mg/kg 8 mg/kg Se observó relación con la dosis entre los grupos de 4mg y 8 mg.1 Se logró normalización completa de los niveles de proteína C reactiva (CRP) en 76% y 26% de los pacientes en los grupos de 8 mg y 4 mg en la semana 12, respectivamente, mientras que los niveles de PCR se normalizaron en sólo 1,9% de los pacientes en el grupo placebo.1 vs placebo, *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769 Referencia 1 Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769

37 Fase II japonés – extensión del estudio Eficacia de tocilizumab a largo plazo
ACR20 ACR50 ACR70 Respondedores (%) La eficacia a largo plazo de tocilizumab en pacientes con AR fue confirmada en este estudio abierto de extensión a largo plazo.1 De los pacientes que recibieron placebo, 4 mg/kg u 8 mg/kg de tocilizumab en el estudio ciego inicial de 3 meses,2 142 fueron tratados con 8 mg/kg de tocilizumab intravenoso cada 4 semanas. En el estudio de extensión abierta, 60 pacientes fueron tratados durante 18 meses.1 Meses (pacientes) 142 pacientes de todas las ramas de tratamiento enrolados en la extensión del estudio Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2003;48(9 Suppl):S216 Referencia 1 Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2003;48(9 Suppl):S216 2 Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769

38 Fase II japonés EAs más frecuentemente reportados*
Placebo (n=53) 4 mg/kg (n=54) 8 mg/kg (n=55) Resfrío común (%) 7 (13) 9 (16,7) 5 (9,1) Cefalea (%) 1 (1,9) 2 (3,7) 3 (5,5) Prurito (%) 3 (5,6) 2 (3,6) Erupciones cutáneas (%) Estomatitis (%) 4 (7,3) Fiebre (%) El tratamiento con tocilizumab fue bien tolerado. Se observaron eventos adversos en el 56%, 59% y 51% de los pacientes en los grupos de placebo, 4mg y 8 mg, respectivamente, y no fueron dependientes de la dosis. La mayoría de los eventos adversos fueron leves y aceptables, en relación con el beneficio proporcionado. Estos eventos adversos no requirieron la interrupción del tratamiento con tocilizumab. La infección de la vía respiratoria alta fue el evento adverso más común en general, pero las incidencias fueron similares en los 3 grupos. * En al menos el 3% de los pacientes Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769

39 Fase II japonés Resumen
La eficacia estuvo relacionada con la dosis, y 8 mg/kg de tocilizumab proporcionaron notorios beneficios clínicos El tratamiento con tocilizumab fue generalmente bien tolerado Tocilizumab normalizó los marcadores inflamatorios IL-6 es una citoquina con un rol importante en la producción de proteínas de fase aguda en AR El tratamiento con tocilizumab fue generalmente bien tolerado y redujo significativamente la actividad de la AR.1 Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769 Referencia 1 Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769

40 Datos europeos de Fase II
Inhibición de la vía de señales del IL-6R : datos de estudios clínicos de tocilizumab Datos europeos de Fase II

41 Fase II europeo, CHARISMA Objetivo
Estudio CHARISMA – Chugai Humanised Anti-human Recombinant Interleukin-6 Monoclonal Antibody Establecer la eficacia y la seguridad de infusiones múltiples de tocilizumab, solo o en combinación con metotrexato (MTX) En pacientes con AR establecida, en quienes la respuesta a MTX fue inadecuada El objetivo de este estudio clínico aleatorizado multicéntrico fue el de establecer la seguridad y eficacia de infusiones repetidas de tocilizumab, solo o en combinación con MTX, en una población de pacientes europeos con AR establecida en quienes la respuesta al MTX fue inadecuada y que habían mantenido la enfermedad activa.1 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829 Referencia 1 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829

42 Fase II europeo, CHARISMA Diseño del estudio
Pacientes con AR activa, respondedores inadecuados a MTX con dosis óptima de MTX Doble ciego, aleatorizado, degrupo paralelo Aproximadamente 50 pacientes /grupo, total: 359 pacientes Siete grupos de tratamiento MTX (10–25 mg/sem), continuando con la dosis preestudio Tocilizumab 2, 4, 8 mg/kg, con supresión de MTX Tocilizumab 2, 4, 8 mg/kg, continuando con MTX Todos los pacientes tenían enfermedad activa, habían experimentado una respuesta inadecuada al MTX, y habían estado recibiendo una dosis estable de MTX durante al menos 4 semanas antes de su aleatorización.1 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829 Referencia 1 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829

43 Fase II europeo, CHARISMA Esquema de tratamiento con tocilizumab
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 semanas Criterio de valoración de eficacia Seguimiento de seguridad Todos los pacientes recibieron un total de 4 infusiones de tocilizumab o tocilizumab placebo una vez cada 4 semanas, junto con 10–25 mg de MTX o placebo de MTX cada semana.1 La evaluación de los criterios de valoración de eficacia fueron realizadas a la semana 16; las evaluaciones de seguimiento para seguridad fueron realizadas a la semana 20.1 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829 Referencia 1 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829

44 Fase II europeo, CHARISMA Criterios de valoración
Criterio de valoración principal: ACR20 a la semana 16 (4 semanas después de la última infusión) Criterios de valoración secundarios: ACR50, ACR70, DAS28, cambios en la duración de la rigidez matinal, y mediciones individuales de la actividad de la enfermedad: Conteo de articulaciones inflamadas Conteo de articulaciones sensibles Evaluación global de la actividad de la enfermedad por el médico Evaluación global de la actividad de la enfermedad por el paciente Puntaje de dolor del paciente TES Nivel de PCR Puntaje en el Cuestionario de Evaluación de Salud (HAQ) Para el análisis de eficacia (es decir, la respuesta ACR20 a las 16 semanas), todos los pacientes que abandonaron antes de la evaluación de la semana 16 por falta de eficacia, fueron incluidos en el análisis de no respondedores, según el protocolo. Para los pacientes que abandonaron por otras razones, la última evaluación registrada de la respuesta ACR20 fue la que se adoptó.1 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829 Referencia 1 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829

45 Fase II europeo, CHARISMA Distribución de pacientes
Número de pacientes aleatorizados = 359 Tocilizumab 2 mg/kg 53 Tocilizumab 4 mg/kg 54 Tocilizumab 8 mg/kg 52 Tocilizumab + MTX 2 mg/kg 52 Tocilizumab + MTX 4 mg/kg 49 Tocilizumab + MTX 8 mg/kg 50 MTX 49 C 41 A 12 C 43 A 11 C 44 A 8 C 46 A 6 C 42 A 7 C 43 A 7 C 40 A 9 EA &/o PDRT – 4 EA &/o PDRT – 6 EA &/o PDRT – 5 EA &/o PDRT – 3 EA &/o PDRT – 6 EA &/o PDRT – 6 EA &/o PDRT – 4 El diagrama demuestra la aleatorización, y el número de pacientes que completaron o abandonaron el estudio.1 Los 7 grupos de tratamientos incluyeron en total 359 pacientes aleatorizados. Aproximadamente, se asignaron aleatorizadamente un número similar de pacientes a cada rama del estudio. Durante el estudio, 60 pacientes abandonaron (34 lo hicieron debido a efectos adversos y/o posible toxicidad relacionada con la droga). De los 359 pacientes aleatorizados a recibir medicación de estudio, todos fueron incluidos en la población de seguridad.1 FDE – 6 Otros – 5 FDE – 5 Otros – 1 FDE – 2 Otros – 2 FDE – 1 Otros – 2 FDE – 1 Otros – 2 FDE – 1 Otros – 2 FDE– 6 Otros – 2 MTX, metotrexato; C, completaron; A, abandono; EA, evento adverso; PDRT, posible toxicidad relacionada con la droga; FDE, Falta de eficacia; Otros: retiro del consentimiento, uso de medicación prohibida, o enfemedad intercurrente , Referencia 1 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829

46 Monoterapia con tocilizumab Terapia combinada (Tocilizumab más MTX)
Fase II europeo, CHARISMA Características de los pacientes al inicio (I) Monoterapia con tocilizumab Terapia combinada (Tocilizumab más MTX) Grupos de tratamiento 2 mg/kg n=53 4 mg/kg n=54 8 mg/kg n=52 n=49 n=50 MTX Todos los grupos n=359 Edad (años) 52,2 49,3 50,1 49,2 50,2 50,9 50,3 Sexo (Femenino, %) 83 76 73 87 78 79 Factor reumatoideo positivo (%) 72 88 80 96 Dosis de MTX * Bajo 20 19 17 18 130 Medio 25 24 171 Alto 8 9 58 Las características demográficas iniciales de los grupos de tratamiento fueron similares, y no se observaron diferencias estadísticamente significativas.1 Una alta proporción de pacientes en cada grupo de tratamiento fue factor reumatoideo positivo (media global: 82,7%).1 Todos los pacientes habían sido tratados previamente con DMARDs, el más común de los cuales fue MTX.1 La media de duración del tratamiento previo con MTX varió a través de los grupos, siendo la mayor duración registrada en el grupo de 8 mg/kg de tocilizumab más MTX (40 meses), y la más corta duración se registró en el grupo que recibió 4 mg/kg de tocilizumab más MTX (29 meses).1 Excepto donde exista otra indicación, los valores corresponden a la media * bajo = 10 mg o 12,5 mg semanalmente; medio = 15 mg o 17.5 mg semanalmente; alto = 20 mg, 22,5 mg o 25 mg semanalmente Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829 Referencia 1 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829

47 Monoterapia con tocilizumab Terapia combinada (Tocilizumab más MTX)
Fase II europeo, CHARISMA Características de los pacientes al inicio (II) Monoterapia con tocilizumab Terapia combinada (Tocilizumab más MTX) Grupos de tratamiento 2 mg/kg n=53 4 mg/kg n=54 8 mg/kg n=52 n=49 n=50 MTX Todos los grupos n=359 Evaluación del dolor por el paciente 58,9† 62,2 58.5‡ 59,7§ 60,2 57¶ 63,8 – Duración de la terapia con MTX, media  DE meses 33  25., 34,1  26,5 40  30,5 38,8  27,1 29  17,7 40,4  32,7 33,3  27,8 35,5  27,3 Evaluación global de la actividad de la enfermedad por el paciente (mm) 62 63,6 60,7 62,3 60,9 62,1 68,8 62,9 Evaluación global de la actividad de la enfermedad por el médico (mm) 61,3 59,5 59,2 66 Duración de la rigidez matinal, minutos 90 110 120 104,3 Las características demográficas iniciales de los grupos de tratamiento fueron similares, y no se observaron diferencias estadísticamente significativas.1 Excepto donde exista otra indicación, los valores corresponden a la media †n=52 pacientes; ‡n=51 pacientes; §n=50 pacientes; ¶n=49 pacientes Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829 Referencia 1 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829

48 Fase II europeo, CHARISMA Características de los pacientes al inicio
Grupos de tratamiento Duración de RA (a) TJC (28) SJC (28) TES (mm/hr) PCR (mg/dl) DAS28 Todos los grupos (n=359) - 15 11 41 27 Tocilizumab (MONOTERAPIA) 2 mg/kg (n=53) 9,19 39* 26* 6,48* 4 mg/kg (n=54) 9,79 19 6,55 8 mg/kg (n=52) 9,21 12 39** 22** 6,43** Tocilizumab + MTX (COMBINACION) 2 mg/kg + MTX (n=52) 9,33 45^ 28^ 6,58^ 4 mg/kg + MTX (n=49) 7,82 13 40 31 6,34 8 mg/kg + MTX (n=50) 10,62 39^^ 24^^ 6,47^^ MTX (CONTROL) MTX (n=49) 11,24 16 43 32 6,75 Las características demográficas iniciales de los grupos de tratamiento fueron similares, y no se observaron diferencias estadísticamente significativas.1 No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre grupos de tratamiento Valores expresados como media TJC, conteo de articulaciones sensibles; SJC, conteo de articulaciones inflamadas; *n=52;**n=51;^n=50;^^n=49 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829 Referencia 1 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829

49 Fase II europeo, CHARISMA Respuestas ACR – Semana 16 (I)
Monoterapia con tocilizumab (ITT) **p<0.05 vs MTX ** ** Respuesta ACR (%) El criterio de valoración principal del estudio, la respuesta ACR20 en la semana 16, se logró en el 61% y 63% de los pacientes que recibieron monoterapia con 4 mg/kg y 8 mg/kg de tocilizumab, respectivamente, comparado con 41% de los pacientes que recibieron placebo más MTX (p<0,05).1 Las infusiones de tocilizumab cada 4 semanas sin terapia de base con MTX pueden lograr mejorías marcadas y relacionadas con la dosis en la actividad de la enfermedad en AR, según la evaluación de ACR20.1 Placebo + MTX Tocilizumab 2 mg/kg Tocilizumab 4 mg/kg Tocilizumab 8 mg/kg Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829 Referencia 1 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829

50 CHARISMA, Fase II europeo, respuestas ACR – Semana 16 (II)
Tocilizumab + MTX (ITT) **p<0,05 ***p=0,001 vs MTX *** ** ** ** ** Respuesta ACR (%) Las respuestas ACR20 entre pacientes que recibieron terapia combinada con tocilizumab (2 mg/kg, 4 mg/kg y 8 mg/kg) más MTX excedieron a las observadas en los pacientes que recibieron placebo más MTX (64%, 63% y 74%, respectivamente, versus 41%; p<0,05, p<0,05 y p<0,001, respectivamente).1 La terapia combinada de 8 mg/kg de tocilizumab más MTX fue significativamente más efectiva que la de placebo más MTX, en términos de ACR50 y de ACR70 (p<0,05). En el grupo de 8 mg/kg de tocilizumab y MTX, el 37% de los pacientes logró una respuesta ACR70. Las infusiones de tocilizumab cada 4 semanas con terapia de base de MTX pueden producir mejorías marcadas y dependientes de dosis en la actividad de la enfermedad de AR de acuerdo con la evaluación de las respuestas ACR20, ACR50, y ACR70.1 Placebo + MTX Tocilizumab 2 mg/kg + MTX Tocilizumab 4 mg/kg + MTX Tocilizumab 8 mg/kg + MTX Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829 Referencia 1 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829

51 CHARISMA, Fase II europeo, respuestas ACR – Semana 16 (III)
41 31 64 61 63 74 29 6 32 28 37 53 16 2 14 12 10 20 30 40 50 60 70 80 Respuesta ACR (%) ACR20 ACR50 ACR70 *** ** ** * * ** ** Las respuestas ACR20 entre pacientes que recibieron terapia combinada con tocilizumab (2 mg/kg, 4 mg/kg y 8 mg/kg) más MTX excedieron a las observadas en los pacientes que recibieron placebo más MTX (64%, 63% y 74%, respectivamente, versus 41%; p<0,05, p<0,05 y p<0,001, respectivamente).1 La terapia combinada de 8 mg/kg de tocilizumab más MTX fue significativamente más efectiva que la de placebo más MTX, en términos de ACR50 y de ACR70 (p<0,05). En el grupo de 8 mg/kg de tocilizumab y MTX, el 37% de los pacientes logró una respuesta ACR70. Las infusiones de tocilizumab cada 4 semanas con terapia de base de MTX pueden producir mejorías marcadas y dependientes de dosis en la actividad de la enfermedad de AR de acuerdo con la evaluación de las respuestas ACR20, ACR50, y ACR70.1 Placebo + MTX Tocilizumab 2 mg/kg Tocilizumab 4 mg/kg Tocilizumab 8 mg/kg Tocilizumab 2 mg/kg + MTX Tocilizumab 4 mg/kg + MTX Tocilizumab 8 mg/kg + MTX **p<0,05 vs MTX; **p<0,05; ***p=0,001 vs MTX Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829 Referencia 1 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829

52 Media de cambios desde el inicio (DAS28)
CHARISMA, Fase II europeo, Efectos de tocilizumab sobre DAS28 a lo largo del tiempo -4 -3 -2 -1 Inicio 4 8 12 16 Semana *** ** Media de cambios desde el inicio (DAS28) 8 mg/kg de Tocilizumab + MTX (6,47) MTX (6.75) 4 mg/kg de Tocilizumab (6,55) 8 mg/kg de Tocilizumab (6,43) 4 mg/kg de Tocilizumab + MTX (6,39) Infusión Los puntajes DAS28 demostraron una clara respuesta a la dosis de tocilizumab y diferencias significativas desde la semana 4 en adelante.1 Todos los grupos que recibieron tocilizumab, solo o en combinación con MTX, demostraron una mayor disminución en el DAS28 en la semana 16 que el grupo que recibió placebo más MTX. La reducción máxima en el DAS28 se logró con la dosis de 8-mg/kg. La media de DAS28 entre los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab y MTX fue de 2,9 a las 16 semanas y se aproximaron a los criterios EULAR de remisión (DAS28<2,6) En el grupo de 8mg/kg de tocilizumab y MTX, 34% de los pacientes logró remisión definida por EULAR en base a DAS28. **p<0,05 vs MTX; ***p=0,001 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829 Referencia 1 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829

53 CHARISMA, Fase II europeo, Efectos de Tocilizumab sobre la PCR
2 4 6 Semana 8 10 12 14 16 S 5 15 20 30 35 PCR (mg/l) LSN = 0,3 mg/l 25 Hubo un patrón aserrado de los valores de PCR (líneas completas), con una disminución de estos parámetros 2 semanas después de la administración (máximo efecto biológico observado) y un aumento previo a la siguiente infusión. La dosis de 8 mg/kg de tocilizumab produjo una disminución más sostenida. Este patrón aserrado indica que el cambio en los niveles de PCR estuvo relacionado con la dosis.1 Se observaron cambios moderados pero reversibles en los niveles promedio de colesterol total sin ayunas en grupos tratados con tocilizumab. Los niveles aumentaron inicialmente y luego se estabilizaron y no continuaron aumentando durante el período de tratamiento1 La media del índice aterogénico se mantuvo sin cambios.1 Hubo una correlación temporal entre el colesterol total y la reducción de los niveles de PCR. El significado de esto no es claro, pero esta conducta no se ajusta a los incrementos en los niveles lipídicos plasmáticos y/o niveles de PCR que están asociados con riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular.1 Grupo de discusión de NB. CDC/AHA Workshop on Markers of Inflammation and Cardiovascular Disease Laboratory Science. De los marcadores inflamatorios identificados, la proteína C-reactiva (PCR) por las características del analito y el ensayo, es la más apropidada para uso en la práctica. Debería considerarse un modelo para la evaluación del riesgo después del abordaje lipídico a través de 3 categorías: bajo riesgo, riesgo promedio, y alto riesgo. Sobre la base de las distribuciones de PCR de la población, se recomiendan los siguientes tercilos para categorizar los pacientes: Bajo riesgo, 1 mg/l Riesgo promedio, 1–3 mg/l; Alto riesgo, >3 mg/l.2 (NB 1 mg/Ll= 0,1 mg/dl) Colesterol total < 200 mg/dl se considera óptimo.3 Colesterol total 200–239 mg/dl se considera “marginalmente alto”3 Colesterol total ≥ 240 mg/dl se considera alto.3 Tocilizumab 4 mg/kg + MTX MTX 8 mg/kg 4 mg/kg 8 mg/kg + MTX S = seguimiento Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829 Referencias 1. Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829 2. Myers GL et al. Circulation 2004;110:545–549 3. NCEP† JAMA. 2001;285:2486–2497 † National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)

54 CHARISMA, Fase II europeo; Efectos de Tocilizumab sobre el colesterol
2 4 6 8 10 12 14 16 S 0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 Colesterol (mg/dl) LSN = 5,17 mmol/l (~ 200 mg/dl) 100 200 300 Colesterol (mmol/l) Semana Hubo un patrón aserrado de los valores de PCR (líneas completas), con una disminución de estos parámetros 2 semanas después de la administración (máximo efecto biológico observado) y un aumento previo a la siguiente infusión. La dosis de 8 mg/kg de tocilizumab produjo una disminución más sostenida. Este patrón aserrado indica que el cambio en los niveles de PCR estuvo relacionado con la dosis.1 Se observaron cambios moderados pero reversibles en los niveles promedio de colesterol total sin ayunas en grupos tratados con tocilizumab. Los niveles aumentaron inicialmente y luego se estabilizaron y no continuaron aumentando durante el período de tratamiento1 La media del índice aterogénico se mantuvo sin cambios.1 Hubo una correlación temporal entre el colesterol total y la reducción de los niveles de PCR. El significado de esto no es claro, pero esta conducta no se ajusta a los incrementos en los niveles lipídicos plasmáticos y/o niveles de PCR que están asociados con riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular.1 Grupo de discusión de NB. CDC/AHA Workshop on Markers of Inflammation and Cardiovascular Disease Laboratory Science. De los marcadores inflamatorios identificados, la proteína C-reactiva (PCR) por las características del analito y el ensayo, es la más apropidada para uso en la práctica. Debería considerarse un modelo para la evaluación del riesgo después del abordaje lipídico a través de 3 categorías: bajo riesgo, riesgo promedio, y alto riesgo. Sobre la base de las distribuciones de PCR de la población, se recomiendan los siguientes tercilos para categorizar los pacientes: Bajo riesgo, 1 mg/l Riesgo promedio, 1–3 mg/l; Alto riesgo, >3 mg/l.2 (NB 1 mg/Ll= 0,1 mg/dl) Colesterol total < 200 mg/dl se considera óptimo.3 Colesterol total 200–239 mg/dl se considera “marginalmente alto”3 Colesterol total ≥ 240 mg/dl se considera alto.3 Tocilizumab 4 mg/kg + MTX MTX 8 mg/kg 4 mg/kg 8 mg/kg + MTX S = seguimiento Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829 Referencias 1. Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829 2. Myers GL et al. Circulation 2004;110:545–549 3. NCEP† JAMA. 2001;285:2486–2497 † National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)

55 CHARISMA, Fase II europeo, Efectos de Tocilizumab sobre la ALT
LSN = 40 U/l 40 30 ALT (IU) 20 Los valores medios de alanina transaminasa (ALT) durante la terapia con tocilizumab mantuvieron un patrón aserrado, con elevaciones y caídas entre infusiones, lo cual indica que este incremento estuvo relacionado con tocilizumab.1 Algunos sujetos experimentaron incrementos clínicamente significativos en los niveles de transaminasas. No hubo evidencias de hepatitis clínicas francas o predictores de ocurrencia de hepatitis en ninguno de los pacientes que tenían niveles elevados de ALT. Todos los valores medios retornaron a niveles cercanos a los normales dentro de las 8 semanas de finalizadas las infusiones. NB. Se fijaron los límites normales superiores actuales de ALT (40 U/L), en estudios realizados en los pasados 10 años. Los límites superiores actualizados son 500 nkat/L (30 U/L) para varones y, 317 nkat/L (19 U/l) para mujeres2 10 2 4 6 8 10 12 14 16 S Semana Tocilizumab 4 mg/kg + MTX MTX 8 mg/kg 4 mg/kg 8 mg/kg + MTX S = seguimiento Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829 Referencias 1 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829 2. Prati et al. Ann Intern Med. 2002;137:1-9.

56 CHARISMA, Fase II europeo, Efectos de Tocilizumab sobre el HDL
0.5 1.0 1.5 2.0 Media de HDL (mmol/l) LSN = 1,04 mmol/l ~ 40 mg/dl 2 4 6 8 10 12 14 16 FU Se observaron cambios moderados y reversibles en el nivel de colesterol HDL sin ayunas durante el tratamiento con tocilizumab pero la media del índice aterogénico no cambió.1 Un HDL-colesterol <40 mg/dl se considera bajo.2 Un HDL-colesterol ≥60 mg/dl se considera alto y protector contra la cardiopatía.2 Se informaron valores muy similares en las European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice 3 Semana Tocilizumab 4 mg/kg + MTX MTX 8 mg/kg 4 mg/kg 8 mg/kg + MTX S = seguimiento Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829 Referencias 1 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829 2. NCEP† JAMA. 2001;285:2486–2497 3. De Backer et al. Eur Heart J Sep;24:1601–10. † National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)

57 Recuento de neutrófilos
CHARISMA, Fase II europeo, Efectos de Tocilizumab sobre el recuento de neutrófilos 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 Recuento de neutrófilos LSN = 1,8 x 109/l 2 4 6 8 10 12 14 16 S Luego de la administración de tocilizumab se produjo una disminución reversible y dependiente de dosis en el conteo de neutrófilos.1 Se sabe que la IL-6 induce un aumento en los neutrófilos circulantes, por lo tanto, podía esperarse que la inhibición de la función de la IL-6 disminuya el número de neutrófilos circulantes.1 La reducción del recuento de neutrófilos no se asoció con infecciones.1 La proporción de pacientes que experimentó infecciones no fue diferente entre aquellos con bajo recuento de neutrófilos (7 de 40 pacientes) y aquellos con recuentos normales de neutrófilos (62 de 359 pacientes).1 Semana Tocilizumab 4 mg/kg + MTX MTX 8 mg/kg 4 mg/kg 8 mg/kg + MTX S = seguimiento Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829 Referencia 1 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829

58 CHARISMA, Fase II europeo, Resumen de eventos adversos (EAs)
Monoterapia con tocilizumab Terapia combinada (tocilizumab más MTX) 2 mg/kg 4 mg/kg 8 mg/kg MTX Pacientes con 1 EA emergente 30 27 31 19 23 Pacientes con 1 EA relacionado al tratamiento 13 14 15 12 9 Pacientes que suspendieron debido a un EA 4 5 3 6 Pacientes con 1 EA grave emergente del tratamiento 8 1 7 2 Pacientes with 1 EA grave relacionado al tratamiento Infecciones graves emergentes del tratamiento* Reacciones graves anfilácticas/shock emergentes del tratamiento† Aproximadamente la mitad de los pacientes experimentó eventos adversos después del tratamiento, la mayoría de los cuales fueron leves o moderados en intensidad, y sólo un cuarto fue juzgado como relacionado con el tratamiento.1 La mayoría de los eventos adversos emergentes del tratamiento fueron: agravamiento de la AR, infecciones, shock /reacción anafiláctica e hipersensibilidad. *En el grupo de monoterapia con 2 mg/kg, las infecciones incluyeron un absceso en los miembros/osteomielitis inespecífica, una infección pleural inespecífica, y 1 infección de vías respiratorias inferiores inespecífica. En el grupo de terapia combinada de 8 mg/kg, infecciones incluyendo artritis infecciosa inespecífica y 2 casos de sepsis inespecífica. †En el grupo de monoterapia con 2 mg/kg, otro paciente experimentó una reacción de hipersensibilidad. En el grupo de terapia combinada con 2 mg/kg, 1 paciente tuvo una reacción anafiláctica no grave. En el grupo de terapia combinada con 8 mg/kg, 1 paciente experimentó una reacción de hipersensibilidad inespecífica Referencia 1 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829

59 CHARISMA, Fase II europeo, EAGs más comunes emergentes del tratamiento
Clase de sistema de órganos 2 mg/kg n (%) 4 mg/kg 8 mg/kg 2 mg/kg + MTX MTX Absceso en miembros 1 (1,9) Artritis infecciosa Infecciones respiratorias 2 (3,8) Osteomielitis Sepsis inespecífica Reacción anafiláctica/shock e hipersensibilidad 4 (7,6) Exacerbación de la AR De los 2 pacientes cuya sepsis se reportó como un evento adverso grave, la septicemia se desarrolló en uno de ellos luego de la infección de una herida cutánea por Staphylococcus aureus. En el otro paciente se diagnosticó septicemia pero no hubo signos de infección focal y no se aislaron organismos en los cultivos sanguíneos, y se sospechó una pielitis. Se considera que la anafilaxia y las reacciones anafilactoideas son eventos adversos graves asociados con el tratamiento con anticuerpos monoclonales humanizados. Tales reacciones ocurren sólo a bajas dosis y en ausencia de MTX. No se observaron casos de reactivación de la tuberculosis, y tampoco se observaron infecciones oportunistas en este estudio. EAG, eventos adversos graves Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829 Referencia 1 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829

60 CHARISMA, Fase II europeo, Resumen
Tocilizumab: eficaz para disminuir la actividad de la enfermedad en pacientes con AR La inhibición específica de IL-6 es altamente eficaz– el tratamiento con tocilizumab demostró beneficios significativos, con 8 mg/kg en monoterapia y con 4 y 8 mg/kg en combinación con MTX El tratamiento con tocilizumab (en monoterapia o en combinación con MTX) es bien tolerado en la mayoría de los casos. Tocilizumab muestra un patrón de seguridad acorde con su mecanismo de acción Las infusiones de tocilizumab cada 4 semanas, con o sin terapia de base con MTX, pueden producir marcadas mejorías relacionadas a la dosis en la actividad de la AR, de acuerdo con evaluaciones de ACR20, ACR50 y ACR70 y cambios clínicos significativos en el DAS28.1 Tocilizumab presente una relación riesgo/beneficio favorable Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829 Referencia 1 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829

61 Datos japoneses de Fase III
Inhibición de la vía de señales del IL-6R: datos de estudios clínicos de tocilizumab Datos japoneses de Fase III

62 Fase III japonés SATORI
Estudio de Fase III, aleatorizado, a doble ciego de tocilizumab en pacientes con AR activa que tienen inadecuada respuesta al metotrexato Este es un estudio a doble ciego para investigar la eficacia y la seguridad de tocilizumab en monoterapia en pacientes que tienen AR actividad a pesar del MTX.1 Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59 Referencia 1 Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59

63 Fase III japonés SATORI Estudio de signos y síntomas con monoterapia
Tocilizumab 8mg/kg/4 semanas + MTX placebo 60 pacientes Pacientes con MTX 8mg/semana durante al menos 8 semanas 24 semanas Selección 24 semanas Evaluación final Tocilizumab placebo + MTX 8 mg/semana 60 pacientes 4 8 12 16 20 24 semanas Pacientes que aún tienen AR activa a pesar de recibir las dosis más altas recomendadas de MTX en Japón, fueron aleatorizados a recibir tocilizumab o MTX.1 Se permitieron dosis estables bajas de corticoides y de AINEs. Dosis más alta recomendada de MTX en Japón: 8 mg/semana MTX podría ser suspendido o su dosis reducida, dependiendo de la aparición de EAs Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59 Referencia 1 Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59

64 Fase III japonés SATORI Criterios de valoración
Criterio de valoración principal: tasa de mejoría ACR20 a las 24 semanas Criterios de valoración secundarios: ACR50, ACR70, DAS28, respuesta EULAR, y el índice numérico del área bajo curva (AUC) para la respuesta ACR (ACR-N) El criterio de valoración principal fue la tasa de mejoría en la ACR20 a las 24 semanas, mientras que los criterios de valoración secundaria incluyeron las mejorías de las respuestas ACR50 y ACR70, DAS28, EULAR y el índice numérico del área bajo la curva de la respuesta ACR (AUC ACR-N).1 Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59 Referencia 1 Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59

65 Datos demográficos de los pacientes
Nro de pacientes MTX Tocilizumab 64 61 Edad (años) 50,8 52,6 Sexo (M:F) 16:48 6:55 Duración de la AR (años) 8,7 8,5 DMARDs previos 3,6 3,3 Equivalentes de esteroides 5,4±2,9 6,1±2,9 Clase Steinbrocker (I:II:III:IV) 7:50:7:0 2:49:10:0 Estadío Steinbrocker (I:II:III:IV) 3:18:17:26 1:20:22:18 Recuento de articulaciones sensibles (TJC49) 14,2±8,6 13,8±7,5 Recuento de articulaciones inflamadas (TJC49) 12,7±7,5 12,4±5,9 TES 51,9±24 51,9±27,7 PCR 3,2±2,6 3,0±2,0 Media±DE

66 Fase III japonés SATORI Eficacia ACR
LOCF p<0,001 25 10,9 6,3 80,3 49,2 29,5 20 40 60 80 100 ACR20 ACR50 ACR70 Pacientes (%) MTX Tocilizumab 8 mg/kg A las 24 semanas, la tasa de respuestas ACR20 fue estadísticamente superior en el grupo de tocilizumab respecto de MTX (p<0,001, LOCF). Los pacientes en el grupo de tocilizumab también mostraron respuestas ACR50 y ACR70 significativamente más altas que la de pacientes tratados con MTX (p<0,001).1 Se observaron mejorías coincidentes en la AUC ACR-N. n= n=61 n= n=61 n= n=61 Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59 Referencia 1 Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59

67 Fase III japonés SATORI Respuesta DAS28 y EULAR* – 24 semanas
Tratamiento DAS28 Inicial (media) Cambios de DAS28 a las 24 semanas (media) Buena (%) Buena + moderada (%) Remisión** (%) Tocilizumab 8 mg/kg 6,07 –3,30 65,5 96,6 43,1 MTX 8 mg/ semana 6,18 –1,07 3,2 39,7 1,6 Valor de p- No significativo p<0,001 Se observaron mejorías coincidentes en los criterios de respuesta EULAR.1 *LOCF; **DAS28<2,6 Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59 Referencia 1 Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59

68 Fase III japonés SATORI Seguridad (I)
Evaluación en base a los eventos adversos y resultados clínicos de laboratorio El más común de los EA reportados fue la nasofaringitis en ambos grupos (tocilizumab, 18%; MTX, 10,9%) La incidencia de EAGs fue similar entre los grupos (tocilizumab, 4; MTX, 3) La incidencia de abandonos a consecuencia de EAs fue similar entre los grupos (tocilizumab, 2; MTX, 3) Tocilizumab fue muy bien tolerado como queda demostrado por el porcentaje de pacientes que continuaron con la terapia según estaba planificado: 7 pacientes y 31 pacientes abandonaron en los grupos de tocilizumab y MTX, respectivamente.1 Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59 Referencia 1 Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59

69 Fase III japonés SATORI Seguridad (II)
Se observó un aumento en los lípidos en el grupo de tocilizumab pero se estabilizó cerca del límite superior normal La frecuencia de anormalías en las pruebas de función hepática con EAs fue más alta en el grupo de MTX (aumento de la ALT de 10,9%) pero en la mayoría de los casos fue de grado 1 No se reportó tuberculosis Tocilizumab fue bien tolerado en pacientes que tenían AR activa a pesar de recibir MTX.1 Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59 Referencia 1 Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59

70 SATORI, Fase III Japonés Resumen
La monoterapia con Tocilizumab mejoró significativamente los signos y síntomas de la enfermedad en pacientes con AR 30% de los pacientes logró ACR70 43% de tasa de remisión DAS28 Tocilizumab fue generalmente bien tolerado Los resultados de este estudio apoyan el empleo de tocilizumab para el tratamiento de pacientes con AR e inadecuada respuesta al MTX.1 Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59 Reference 1 Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59

71 SAMURAI, Fase III Japonés
Study of Active controlled Monotherapy Used for Rheumatoid Arthritis, an IL-6 inhibitor Un estudio multicéntrico, abierto, ciego, controlado y aleatorizado, de tocilizumab en pacientes con AR en estadio temprano Este es un estudio ciego, abierto, para investigar la eficacia y seguridad de tocilizumab en monoterapia en pacientes con AR temprana, con enfermedad de menos de 5 años de duración y una respuesta insuficiente a la terapia precedente con al menos un DMAR.

72 SAMURAI, Fase III Japonés Diseño del estudio
Prevención de la destrucción articular Grupo de 8 mg/kg de Tocilizumab 13 infusiones Tocilizumab 150 pacientes 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 S Evaluación intermedia Evaluación final *Cualquier DMARDs (grupo control) El diseño del estudio se basó en 150 pacientes que fueron aleatorizados en una relación 1:1 a 8 mg/kg de tocilizumab o DMAR convencionales, incluyendo agentes anti-TNF o leflunomida. Se excluyeron pacientes que recibieron o estaban recibiendo bisfosfonatos. El esquema de infusiones de tocilizumab consistió en 13 infusiones cada 4 semanas. En la semana 28 se realizó una evaluación intermedia y la evaluación final tuvo lugar en la semana 52. Control 150 pacientes 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 semana * Selección y dosis de DMARDs a juicio del investigador

73 SAMURAI, Fase III Japonés Flujo de pacientes
Enrolado 306 Grupo control 148 Grupo de Tocilizumab 158 No tratado 3 No tratado 1 Completaron 131 Abandono 14 Completaron 134 Abandono 23 En el estudio, se reclutó un total de 306 pacientes, de los cuales 148 fueron asignados al grupo control y 158 al grupo de tocilizumab. EA: 5 Respuesta terapéutica insuficiente: 3 Tratamiento rechazado: 4 Violación del protocolo: 2 EA: 17 Respuesta terapéutica insuficiente: 1 Tratamiento rechazado: 1 Violación del protocolo: 1 Anticuerpos anti-tocilizumab: 3 Roche: Datos de archivo

74 SAMURAI, Fase III Japonés Características de los pacientes al inicio
Grupos de tratamiento Grupo control * Grupo de Tocilizumab * No. de pacientes 148 158 Edad (años) 52,9 52,7 Sexo (Femenino, %) 82 80 Duración de la AR (años) 2,4±1,3 2,2±1,4 No. de DMARDs previos 1,1 Clase Steinbrocker (I:II:III:IV) 12:115:21:0 12:127:19:0 Estadio Steinbrocker (I:II:III:IV) 18:58:52:20 14:77:47:20 TJC 14,5±7,3 15,3±7,3 SJC 12,0±5,5 12,4±6,4 TES (mm/hr) 71,1±25,3 70,8±27,9 PCR (mg/dl) 4,9±2,9 4,7±2,9 Los 2 grupos estuvieron bien balanceados en cuanto a las características iniciales. La duración de la AR fue de 2,4 años en el grupo control y 2,2 años en el grupo de tocilizumab. El número promedio de DMARDs previamente utilizadas fue de 1.1, tanto para los del grupo control como para los tratados con tocilizumab. *Media±DE Roche: Datos de archivo

75 SAMURAI, Fase III Japonés Tasas de respuesta ACR – datos LOCF
Principales parámetros ACR Última OBS Respuesta ACR (%) El análisis de respuestas ACR20 demostró una mayor respuesta luego del tratamiento con tocilizumab respecto de la terapia DMAR (90,4% vs 34,5%, respectivamente). La proporción de pacientes que logró respuesta ACR50 y ACR70 fue también más alta entre aquéllos tratados con tocilizumab respecto de quienes recibieron terapia con DMAR. (ACR50: 70,7% vs 13,8%; ACR70: 47,8% vs 5,5%). (n) (145) (157) (145) (157) (145) (157) Roche: Datos de archivo

76 SAMURAI, Fase III Japonés Estudio PJD – datos radiográficos*
Grupo de análisis completos p<0,001 Puntaje Se observaron marcadas mejorías en la respuesta radiográfica en pacientes tratados con tocilizumab. La media de cambios en el Puntaje Total de Sharp en pacientes del grupo tratado con tocilizumab se redujo a 2,3, comparado con un cambio de 6,12 en pacientes del grupo tratado con DMARDs. Análogamente, la variación promedio en los puntajes de estrechamiento del espacio articular y de erosión fue de 1,45, comparado con 2,91, y de 0,85 comparado con 3,21 en los pacientes tratados con DMAR y tocilizumab, respectivamente. *Puntajes promedio TSS, Puntaje Total de Sharp; JSN, estrechamiento del espacio articular; ES, Puntaje de erosión Roche: Datos en archivo

77 SAMURAI, Fase III Japonés Estudio PJD – cambios radiográficos
Tocilizumab DMARDs 20 40 60 80 100 Probabilidad acumulativa (%) –20 Cambios desde el inicio Puntaje Total de Sharp Extrapolación lineal Semana 52 Distribución acumulativa de cambios desde el inicio en el Puntaje Total de Sharp para los grupos de tocilizumab y DMAR. Roche: Datos de archivo

78 SAMURAI, Fase III Japonés Seguridad (I)
Evaluación en base a los eventos adversos y los hallazgos de laboratorio La incidencia global de EAs, incluyendo las anormalías de laboratorio, fue de 96% y 87% en pacientes de los grupos tocilizumab y DMAR, respectivamente La incidencia global de EAs graves emergentes del tratamiento fue del 19% y 13% en los pacientes de los grupos de tocilizumab y DMARDs, respectivamente La seguridad fue evaluada sobre la base de eventos adversos y resultados clínicos de laboratorio. La incidencia global de eventos adversos, incluyendo resultados de laboratorio, fue similar entre los grupos de tocilizumab y de DMAR. Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N, et al. ACR; November 12–17, 2005; presentación L27

79 SAMURAI, Fase III Japonés Seguridad (II)
Los eventos adversos más frecuentemente observados en ambos grupos fueron la nasofaringitis (tocilizumab, 35%; DMAR, 32%), y los incrementos leves y transitorios en las pruebas de función hepática Se informaron aumentos en los lípidos, predominantemente en el grupo de tocilizumab, con estabilización de los niveles promedio de colesterol (217±39,3 mg/dl) alrededor del límite superior normal. Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N, et al. ACR; November 12–17, 2005; presentación L27

80 SAMURAI, Fase III Japonés Resumen
Primer estudio en demostrar la inhibición de la progresión radiográfica por tocilizumab Mejorías significativa en los signos y síntomas de AR: 47,8% de pacientes lograron ACR70 58,6% tasa de remisión DAS28 a las 52 semanas Tocilizumab fue generalmente bien tolerado con un perfil de seguridad similar al observado en los estudios de Fase II Este estudio es el primero en demostrar la inhibicion de la progresión radiográfica por tocilizumab. Hubo mejorías significativas en los signos y síntomas de AR en base a los puntajes ACR70 y DAS28. Tocilizumab fue generalemente bien tolerado y demostró un perfil de seguridad que fue similar al observado en estudios previos de tocilizumab en AR.

81 Inhibición de la vía de señales del IL-6R: datos de estudios clínicos de tocilizumab
Resumen

82 Resumen de eficacia Mejorías clínicamente importantes
Mejoría significativa en los puntajes ACR70: 16% vs 0% (Fase II japonés, 12 semanas – monoterapia,)1 37% vs 16% (CHARISMA, 8 semanas – combinación con MTX)2 29,5% vs 6,5% (SATORI, 20 semanas – monoterapia)3 47,8% vs 5,5% (SAMURAI, 52 semanas – monoterapia) Inhibición del daño estructural articular Tocilizumab proporciona un tratamiento efectivo para pacientes con AR activa Los resultados de estudios de tocilizumab en AR indican que hay mejorías clínicamente importantes. Esto está indicado por los concordantes buenos puntajes ACR70. Además, existen evidencias de inhibición del daño estructural articular.1–3 Estos resultados indican que tocilizumab proporciona un tratamiento efectivo para pacientes con AR activa. 1 Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769; 2 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006; 54:2817–2829; 3 Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59 References 1 Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769 2 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829 3 Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59

83 Resumen de seguridad EAs asociados al mecanismo de acción
Aproximadamente el 50% de los pacientes experimentó EAs1–3 La mayoría de los EAs fueron leves o moderados en intensidad1–3 Las reacciones a las infusiones fueron leves y transitorias1–3 Algunos EAs son compatibles con la caída abrupta de IL-6 y los cambios biológicos consecuentes1-3 Elevaciones de las pruebas de función hepática Elevaciones lipídicas Neutropenia Baja incidencia de infecciones graves El tratamiento con tocilizumab demostró ser bien tolerado en numerosos estudios. Aproximadamente el 50% de los pacientes experimentó EAs, y la mayoría de los casos fueron de intensidad leve a moderada.1–3 Las reacciones a la infusión de tocilizumab fueron leves y transitorias.1–3 Los niveles de alanina transaminasa siguieron un patrón aserrado y guardar relación con la droga en estudio. La elevación en los lípidos y la neutropenia también parece estar relacionada con la droga, como es lógico considerar teniendo en cuenta el mecanismo de acción de tocilizumab.1–3 1 Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769; 2 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006; 54:2817–2829; 3 Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59 References 1 Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769 2 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829 3 Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59

84 Conclusiones (I) La IL-6 es una citoquina pro-inflamatoria con importante función en la patogénesis de la AR El bloqueo del receptor de la IL-6 con tocilizumab se asocia con alivio significativo de los signos y síntomas y reducción de la respuesta de fase aguda. La inhibición del IL-6R con tocilizumab logra obtener claros beneficios clínicos en pacientes con AR Los resultados de los estudios clínicos de tocilizumab confirmaron a la IL-6 como una citoquina proinflamatoria con importante función en la patogénesis de la AR. El bloqueo de la IL-6R con tocilizumab lleva a una mejoría significativa de los signos y síntomas de AR y ofrece un claro beneficio clínico a los pacientes.

85 Conclusiones (II) Tocilizumab es generalmente bien tolerado, con un perfil de eventos adversos asociado a su mecanismo de acción. Se están realizando estudios de Fase III para: Confirmar los resultados clínicos Analizar los efectos de tocilizumab sobre la progresión radiográfica Evaluar el perfil de seguridad completo de tocilizumab Los estudios disponibles demostraron beneficios clínicos significativos de la inhibición del IL-6R con tocilizumab y apoyan fuertemente el papel crítico de la IL-6 en la patogénesis de la AR Los estudios clínicos de tocilizumab han demostrado que este fármaco es generalmente bien tolerado y se caracteriza por un perfil de eventos adversos que está asociado a su mecanismo de acción. Estos hallazgos están siendo confirmados y ampliados por medio de una exhaustivo programa de estudios clínicos.