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Tratamiento y seguimiento de los Enfermos con Fibrosis Quística”.

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1 Tratamiento y seguimiento de los Enfermos con Fibrosis Quística”.
“Diagnóstico, Tratamiento y seguimiento de los Enfermos con Fibrosis Quística”. ISABEL DELGADO PECELLÍN PEDIATRA. UNIDAD NEUMOLOGÍA Y FIBROSIS QUÍSTICA. HUVR.

2 INTRODUCCIÓN Enf. Multisistémica.
Es la enfermedad AR mortal en la raza caucásica AR Incidencia media: 1/3500 RN vivos Glándulas diferentes sistemas y aparatos: * sudoríparas * Aparato reproductor * Sistema digestivo * Aparato respiratorio Elevada morbimortalidad. Inicio de los síntomas variable. Es una enfermedad multisistémica que afecta al sistema digestivo, a las glándulas sudoríparas, aparato reproductor y aparato respiratorio. Es ésta afectación la que se asocia a una mayor morbimortalidad. Los pacientes FQ presentan una alteración en el transporte de cloro y sodio existente en el epitelio de diferentes órganos ocasionando la producción de secreciones muy espesas1,2. El inicio de los síntomas es muy variable, pudiendo manifestarse desde meses hasta varias décadas después del nacimiento. Los pacientes presentan infección crónica del aparato respiratorio que ocasiona deterioro progresivo de la funcion pulmonar hasta incluso el fracaso respiratorio3. 2

3 FISIOPATOLOGÍA Mutación del gen que codifica para la proteínas reguladora de la conductancia transmembrana (CFTR) Cromosoma 7 (7q31.2) 250 Kb 1824 mutaciones Mutación + frecuente: F508del Cauda por mutación del gen que codifica par la proteína reguldora de la conductancia transmembrana (gen CFTR). Cromosoma 7 y tiene una extensión considerable, de aproximadamente 250 kb 1824 mutaciones La mutación más frecuente es la deleción de fenilalanina en la posición 508 de la proteina o ΔF508. 3

4 FISIOPATOLOGÍA El gen CFTR humano (arriba), identificado en 1989 en el brazo largo del cromosoma 7, consta de 27 exones que codifican para un polipéptido de 1480 aminoácidos (al centro). Esta proteína se ancla a la membrana celular por doce segmentos transmembrana. Estos segmentos forman un canal a través del cual pasa cloruro y, tal vez, agua. Dos dominios de unión a nucleótidos ( nucleotide binding domains , NBD1 y NBD2, en rosa y violeta, respectivamente) interaccionan con el ATP para suministrar la energía necesaria para la función de CFTR. El dominio R (en verde) tiene muchos sitios para su fosforilación por quinasas dependientes de cAMP. Este dominio está implicado en la regulación de las funciones de CFTR, tales como la conductancia de cloruro. La mutación más frecuente de CFTR, deltaF508, se localiza en la región NBD1. Esta región, así como NBD2 son especialmente susceptibles a las mutaciones. La proteína CFTR tiene 1480 aminoácidos y ejerce funciones complejas. Se trata de un canal de cloruro activado por AMPc que se ubica en la membrana apical de las células epiteliales. Además, participa en el transporte de otros iones y en la regulación de otros canales iónicos, como el canal epitelial de sodio (ENaC). La ausencia o defecto funcional de la proteína produce efectos en la hidratación de conductos epiteliales y también predispone a mayor adherencia bacteriana, pudiendo producir además alteraciones en la respuesta inmune. 4

5 II.- Defecto procesamiento
Transcripción Traducción Procesado I.- No síntesis II.- Defecto procesamiento III.- Defecto regulación canal Clases de mutaciones del gen CFTR (16). Cada una de las cinco clases de mutaciones altera la conductancia a cloruro de la membrana celular mediante un diferente mecanismo molecular. En condiciones normales (panel superior), el gen CFTR es transcrito en mRNA, el cual a su vez es traducido a proteína. Luego, la proteína sufre procesamiento post-traduccional previo a alcanzar su localización funcional definitiva. En los paneles inferiores vemos las distintas clases de mutaciones que implican patología (ver texto). Las mutaciones clase I impiden la traducción normal, generando una proteína trunca, ya sea por anormalidades en los sitios de “splicing” , por corrimientos del marco de lectura ocasionados por deleciones o inserciones, o bien por mutaciones sin sentido. Esta clase está ejemplificada por G542X, en la cual un codón de término prematuro genera una proteína trunca no funcional. Las mutaciones clase II alteran el procesamiento o el transporte adecuado de la proteína traducida hacia la membrana apical y resultan en una pérdida dramática de la expresión de CFTR en la superficie celular. Esta clase incluye a DF508, la que ocasiona un plegamiento incorrecto de CFTR que conduce a la proteólisis del péptido. Las mutaciones clase III incluyen aquellas en que se ve alterada la regulación del canal, CFTR alcanza la superficie celular, pero su activación está impedida. Por ejemplo, G551D inactiva el dominio de unión a nucleótido NBD1. Las mutaciones clase IV dan origen a canales con alteraciones en sus propiedades de conducción, por ejemplo conductancia a cloruro disminuida. El canal puede ser abierto, pero el paso de iones es más lento, esto último está ejemplificado por R347P, la que afecta un segmento de transmembrana. Finalmente, en las mutaciones clase V sólo se ve alterada la abundancia de CFTR en la membrana celular. Esta clase está ejemplificada por una sustitución nucleotídica que aparentemente conduce a una mezcla de moléculas de mRNAs, algunas de las cuales sufre “splicing” incorrecto y las otras son procesadas normalmente. IV.- Defecto en la conductancia V.- Defecto splicing. Defecto Nº

6 FISIOPATOLOGÍA 5 GRUPOS DE MUTACIONES
* Clase 1: ausencia de producción de proteína. * Clase 2: defecto de procesamiento de proteína * Clase 3: defecto en la regulación del canal * Clase 4: defecto en la conductancia * Clase 5: alteración del splicing SEVERAS LEVES VARIABLES Los efectos de las mutaciones comunes sobre la proteína en la célula se han clasificado en 5 grandes grupos: * Clase 1: ausencia de producción de la proteína. * Clase 2: defecto de procesamiento de la proteína * Clase 3: defecto en la regulación del canal * Clase 4: defecto en la conductancia * Clase 5: alteración del splicing En las mutaciones clases 1 y 2, hay ausencia de la proteína en la membrana celular. En contraste, en las mutaciones clases 3 y 4 pueden resultar en la presencia de una proteína con cierta actividad residual, pero el defecto funcional suele ser más marcado en las mutaciones clase 3. Las mutaciones clase 5 tienen efecto variable, según el tipo de mutación. Las mutaciones clases 1, 2 y 3, se consideran “severas”, las clase 4, “leves” y las clase 5, como se señaló, tienen consecuencias variables. El resto de las mutaciones (más de 1600) han sido descritas en uno o muy pocos pacientes, lo que limita la posibilidad de correlacionarlas con las consecuencias clínicas. Para la mayoría de ellas, sus efectos deletéreos no han sido claramente demostrados in vitro. La proteína CFTR tiene 1480 aminoácidos y ejerce funciones complejas. Se trata de un canal de cloruro activado por AMPc que se ubica en la membrana apical de las células epiteliales. Además, participa en el transporte de otros iones y en la regulación de otros canales iónicos, como el canal epitelial de sodio (ENaC). La ausencia o defecto funcional de la proteína produce efectos en la hidratación de conductos epiteliales y también predispone a mayor adherencia bacteriana, puendo producir además alteraciones en la respuesta inmune. En aproximadamente el 10% de los pacientes con sospecha de FQ se observa afectació leve o limitada a un único órgano4. Suelen ser pacientes con mutaciones no CFTR o con un único alelo mutado. La causa por la que los pacientes presentan clínica sin mutaciones del CFTR no está clara y se sugiere que exidten otros factores que al alterarse pueden ocasionar síntomas similares a la FQ. 6

7 MANIFESTACIONES CLÍNICAS
ENFERMEDAD SINO-PULMONAR CRÓNICA: * Colonización/infección persistente con bacterias típicas FQ como S. aureus, H. influenzae no capsulado, P. aeruginosa mucoide o no mucoide y Burholderia cepacea. * Tos y expectoración crónica * Anomalías persistentes en la Rx de tórax: bronquiectasias, atelectasias, infiltrados, hiperinsuflación * Obstrucción de las vías respiratorias con sibilancias y atrapamiento aéreo. * Pólipos nasales; anomalías de los senos paranasales en la radiografía simple o en el TAC * Neumonías por staphyloccocus aureus * Acropaquias ANOMALÍAS GASTROINTESTINALES y NUTRICIONALES: * Intestinales: íleo meconial; síndrome de obstrucción intestinal distal (SOID); prolapso rectal * Pancreáticas: insuficiencia pancreática exocrina; pancreatitis recurrente * Hepatopatía crónica con manifestaciones clínico-analíticas o evidencia histológica de cirrosis biliar focal o cirrosis multilobular, hipertensión portal. * Nutricionales: retraso estaturo-ponderal (malnutrición calórico-proteica); hipoproteinemia y edema; complicaciones secundarias al déficit de vitaminas liposolubles * Ictericia neonatal prolongada * Edema hipoproteico * Vólvulo fetal SÍNDROMES PIERDE-SAL Depleción aguda de sal (hipoK, hipoCl, hipona; alcalosis metabólica crónica ANOMALÍAS UROGENITALES MASCULINAS Ausencia de conductos deferentes bilalterales Infertilidad masculina y femenina OTROS Pseudotumor cerebri

8 MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Complejo canal de cloruro transmembrana de glándulas exocrinas Trastorno transporte sodio y cloro. Secreciones Órganos afectados. Aparato respiratorio. VRA, VRB Aparato gastrointestinal Glándulas sudoríparas Aparato reproductor La FQ está causada por mutaciones del gen de la proteína reguladora la conductancia transmembrana (CFTR), un complejo canal del cloruro transmembrana encontrados en glándulas exocrinas La mutación de dicho gen produce una alteración del transporte de cloruro y/o de otros iones afectados tales como sodio y bicarbonato, ocasionando secreciones espesas y viscosas en órganos tales como pulmones, páncreas, hígado, intestino y aparato reproductor, además de presentar alto contenido en sal en las glándulas sudoríparas10, 16,19. 8

9 MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Tos productiva persistente Neumonía persistente o recurrentes Hiperinsuflación pulmonar con patrón obstructivo. Bronquiectasias. Exacerbaciones respiratorias: ↑ aumento de la tos y mucosidad Taquipnea, disnea, astenia Anorexia, fiebre y pérdida de peso. Acropaquias Colonización de la vía aérea de diferentes gérmenes Staphylococcus aureus Haemophilus influenza Pseudomonas aeruginosa B. cepacea, S. maltophilia

10 MANIFESTACIONES CLÍNICAS
B. cepacea, S. maltophilia

11 TRATAMIENTO NEUMOPATÍA FQ
SÍNTOMAS EXACERBACIÓN RESPIRATORIA. Incremento de la tos Incremento en la producción de mucosidad y/o mocos más purulentos. Disminución de la tolerancia del ejercicio o de la disnea con el mismo. Disminución de apetito Incremento de la frecuencia respiratorias o disnea en reposo. Fiebre, en un pequeño porcetaje de pacientes. Incremento de la congestion y expectoración nasal. Caída del FEV1 >10%

12 MANIFESTACIONES CLÍNICAS

13 MANIFESTACIONES CLÍNICAS
90-100% pacientes > 8 años presentan opacificación senos paranasales. Poliposis nasal 10-32% La elevado porcentaje de pacientes FQ terminan desarrollando sinusitis. La radiografía de senos paranasales revelará panopacificación de senos en el % de pacientes mayores de 8 años de edad20. La poliposis nasal está presente en el % de los pacientes21. 13

14 MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Insuficiencia pancreática exocrina: . Malabsorción, maladigestión. - Déficit K, A, D, E Intolerancia a azúcares o diabetes mellitus asociada a FQ Relacionada: deterioro clínico Disminución función pulmonar. Muerte Seguimiento precoz glucemia hasta 126 mg/dl o a partir de los 6 años SOG y Hb A1C. Con menor frecuencia la insuficiencia pancreática puede ocasional una hipoproteinemia conduciendo al desarrollo de edemas, pérdida de iones y anemia secundaria a la malabsorción de nutrientes. Este problema puede a menor evitarse mediante la suplementaciónn oral de enzimas pancreáticas. En casos severos la malabsorción de grasas puede conducir a la deficiencia de vitaminas liposolubles (K, A, D y E), siendo necesarios la suplementación rutinarias de dichas vitaminas. La mayoría de los pacientes con FQ clásica tienen insuficiencia de páncreas exocrino. Pancreatitis aguda o recurrente puede verse, especialmente en pacientes con suficiencia pancreática, pudiendo progresar secundariamente a insuficiencia pancreática22,23. Los pacientes con FQ con insuficiencia de páncreas exocrino suelen presentar disfunción de páncreas endocrino, conduciendo a la intolerancia de azúcares y al desarrollo de DMAFQ. * Glucemia a las 2 h: mg/dl: intolerancia a la glucosa. * Glucemia a las 2 h: ≥200 mg/dl: diabetes mellitus 14

15 MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Ileo meconial. 10-20% neonatos Patognomónico Síndrome obstrucción intestinal distal (ileocecal) 10-47% pacientes con FQ Niños mayores y adultos (15%). Poco frecuente en < 5 años. Equivalente IM, AP de IM Mutaciones severas y enfermedad pulmonar avanzada Asociado a insuficiencia pancreática No relación entre exacerbaciones respiratorias y SOID. El Ileo meconial (IM) constituye la forma de presentation del 10-20% de los recién nacidos con FQ. El IM es un hallazgo patognomónico de FQ, pudiendo ocurrir en pacientes con diferentes mutaciones del gen CFTR. Los episodios de obstrcción del intestino delgado pueden también ocurrir en niños más mayores o adultos y reciben el nombre de Síndrome de Obstrucción Intestinal Distal (SOID) o equivalente del ileo meconial. SOID ocurre en aproximadamente el 15% de los adultos con FQ y son más frecuentes en pacientes con mutaciones severas de CFTR y con enfermedad pulmonar avanzada. Un alto porcentaje de pacientes con SOID presentan insuficiencia pancreática. Cuando el SOID se diagnostica precozmente es posible corregirlo con tratamiento médico, mientras que si el SOID está muy evoluciona con frecuencia es necesaria una intervención quirúrgica para aliviar la obstrucción intestinal. SOID, también denominado equivalente del ileo meconial se caracteriza por la obstrucción ileocecal parcial o total por el contenido intestinal. Puede afectar a cualquier edad, pero es más común en niños mayores y con insuficiencia pancreática, especialmente mayores de 20 años, siendo poco frecuente en niños menores de 5 años. Ocurre en el 10-47% de los pacientes con FQ. Es una afectación que tiende a ser recurrente en la mayoría de los paciente con historia de IM, sugiriendo que existe una predisposición en los pacientes afectos, aunque no parece estar causado por factores genéticos145. No existe relación entre las exacerbaciones respiratorias y el desarrollo de SOID. 15

16 MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Oclusión total o parcial del ID, especialmente unión ileocecal FACTORES FAVORECEDORES: Insuficiencia pancreática Dismotilidad intestinal intrínseca y extrínseca Mucosidad espesa y contenido electrolítico intestinal anormal Se produce cuando se ocluye total o parcialmente la luz de intestino delgado, especialmente la unión ileocecal, por el propio contenido intestinal. La patogénesis no está completamente clara, pero entre los factores que se plantean se encuentran: La mayoría de los pacientes con SOID tienen insuficiencia pancreática. Sólo una minoría son suficientes pancreáticos. La dismotilidad intestinal, tanto intrínseca como iatrogénica, también se ha sugerido como possible factor. La dismotilidad intrínseca se ha relacionado con la recurrencia del SOID. Ésto está apoyado por la presencia de estreñimiento en el 42% de los pacientes con FQ. Composición anormal del moco y del contenido electrolítico intestinal. Una evidencia de esto es la presencia de episodios de deshidratación y cambios en la dieta como factor desencadenante del SOID. 16

17 MANIFESTACIONES CLÍNICAS

18 MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Enfermedad hepática asintomática: la + frecuente Cirrosis biliar focaL Hipertensión portal, sangrado de varices. Colelitisis 12%. La cirrosis biliar focal causada por bilis espesa está presente en muchos pacientes, pudiendo causas un aumento de fosfatasa alcalina y hepatomegalia lobar. Enfermedad hepática asintomática es común encontrarla en autopsias. En una minoría de pacientes con enfermedad hepática avanzada con fibrosis periportal, cirrosis, hipertensión portal y sangrado de varices. La FQ constituye la tercera causa de de trasplante pulmonar en la infancia. La administración de ácido ursodeoxicólico puede frenar la hepatopatía asociada a FQ24,25. La colelitiasis está presente en hasta el 12% de los pacientes, debido a excesiva pérdida de ácidos biliares en las heces con el consiguiente riesgo de formación de cálculos biliares26. La colelitiasis asintomática generalmente no require tratamiento. Nousia-Arvanitakis S et al. Long-term prospectiva study of the effect of ursodeoxycholic acid on cystic fibrosis related liver disease. J clin Gastroenterol 2009;32:324-9. 18

19 MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Infertilidad masculina 95%. No desarrollo conductos deferentes. Infertilidad femenina 20%: * Amenorrea secundaria * Moco cervical anormalmente espeso Más del 95% de los hombres con FQ son estériles debido a defectos en el transporte del esperma27. Muchos de estos hombres tienen desarrollado de forma incompleta las estructuras de Wolffian, principalmente los conductos deferentes. Esta anormalidad refleja el papel del gen CFTR en la organogénesis de dichos conductos. La aspiración e inyección intracitoplásmica del esperma mediante microcirugía puede permitir que estos pacientes puedan tener descendencia28. La incidencia de infertilidad femenina ocurre en hasta el 20% de los pacientes FQ. Se debe a la presencia de amenorrea secundaria y a la producción de un moco cervical anormalmente espeso29. Cuando las mujeres FQ se quedan embarazadas, generalmente el desarrollo fetal y el bienestar materno es favorable si el FEV1 pregestacional era superior al 50-60% El consejo genético es esencial en los padres con FQ, ya que todos sus descendientes serán portadores de mutaciones del gen CFTR y presentan un alto riesgo de tener un hijo afecto de esta enfermedad autosómica recesiva. Brugman, SM, et al. The reproductive system. In: Cystic Fibrosis, Taussig. Chest 2006,122:58-69. 19

20 MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Reducción densidad mineral ósea 30% Osteoartropatía hipertrófica 5% Acropaquias Artropatía 2-9%: episodios breves de dolor o tumefacción articular Los pacientes FQ presentan una reducción del contenido mineral óseo. Las reducciones de la densidad mineral ósea (DMO) están presentes en hasta el 30% de los pacientes con FQ. Esto parece estar causado por la tasa reducida de formación ósea y una tasa acelerada de pérdida de hueso. Se sugiere que los homocigotos para la mutación ΔF508 tienen un riesgo particularmente elevado de presentar una DMO disminuída. La osteoartropatía hipertrófica es un síndrome caracterizado por la proliferación anormal de piel y tejido óseo en las regiones distales de las extremidades, presente en hasta el 5% de los pacientes con FQ40. Acropaquias y la osteoartropatía hipertróficas parecen ser diferentes manifestaciones de un mismo proceso. La artropatía asociada a FQ ocurre en el 2-9% de los pacientes y se caracteriza por episodios breves de dolor y tumefacción de articulaciones. King SJ et al. Reduced bone density in cystic fibrosis. DeltaF508 mutation is an independent risk factor. Eur Respir J 2005,25:54-61. 20

21 DIAGNÓSTICO CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE FQ
Presencia de una o más manifestaciones Clínicas típicas o Antecedente de un hermano/a con fibrosis quística Prueba de cribado neonatal positiva unido a: Concentración de cloro elevada en dos o más muestras de sudor y/o Identificación de dos mutaciones del gen CFTR causantes de fibrosis quística Resultados anómalos en la medición de la diferencia de potencial nasal

22 DIAGNÓSTICO FQ CLÁSICA: 98% Pacientes con síntomas clásicos
Afectación de uno o más órganos Test del sudor + Afectación varios órganos: aparato digestivo aparato respiratorio infertilidad. FQ ATÍPICAS: 2% Cumple criterios diagnósticos Test del sudor negativo o dudoso. Adultos 1 órgano afectado o afectación pulmonar y/o gastrointestinal leve Mutaciones diferentes a F508del La forma clásica o típica de CF: se trata de aquella FQ en la que el paciente presenta los síntomas clásicos de la FQ con afectación de uno o más órganos de los descritos abajo y con test del sudor positivo (cloruro del sudor >60 mmol/L). Suelen tener afectación de varios órganos tales como páncreas, aparato respiratorio e infertilidad. Por lo contrario las formas atípicas (2% de los pacientes) cumplen los criterios diagnóstico de FQ pero con un test del sudor negativo o dudoso. En estos casos la confirmación diagnóstica se realiza mediante estudio genético del gen CFTR o de la medida de la diferencia potencial nasal12,13. Dentro de las FQ atípicas se incluyen aquellas que presentan afectación de un único órgano. Los pacientes que se diagnostican de FQ en la etapa adulta suelen tener también formas atípicas de FQ con test del sudor negativo o dudoso, una afectación pulmonar y/o gastrointestinal leve y generalmente suelen mostrar una mutación diferente a la ΔF508 y que generalmente no se incluyen en el grupo estándar de mutaciones que se investigan en los FQ14. Keating CL, et al. Classic respiratory disease but atypical diagnostic testing distinguishes adult presentation of cystic fibrosis. Chest 2010;137: 22

23 TEST DEL SUDOR: INDICACIONES
Principal prueba diagnóstica de FQ Debe ser el primer test diagnostico ante sospecha de FQ. Para test sudor adecuado: > 15 días y + 2 Kg peso Si síntomas claros se puede realizar a partir 2 días. Debe realizarse con extremo cuidado ≥ 50 mg de sudor recogido durante un máximo de 45 minutos. El test del sudor constituye la principal prueba diagnóstica. Son pruebas complementarias el estudio de mutaciones del gen CFTR, diferencia de potencial nasal, la tripsina inmunorreactiva (TIR), balance de grasas en heces, estudio de secreción de enzimas pancreáticas. El test del sudor debe constituir el primer test diagnostico ante la sospecha de FQ. Consiste en la recolección de sudor tras estimular su producción con pilocarpina y la cuantificación de la concentración de cloruro en la muestra recogida52. Los niños con test de screening para FQ positivo deben ser sometidos al test del sudor para confirmar si tiene FQ o es un falso positivo de dicho test de screening50. Para conseguir un test del sudor adecuado se aconseja que el niño tenga al menor 15 días de vida y pese más de 2 Kg. No obstante si lo síntomas del paciente son sugerente de FQ puede realizarse si se dispone de suficiente muestra de sudor y a partir de los 2 días de vida, siempre considerando los resultados si la prueba sale positiva. Debe realizarse con extremo cuidado y debe analizarse en un laboratorio que acreditado y de referencia56. Una técnica incorrecta puede ocasionar un falso aumento o descenso de los niveles de cloruro en sudor, dando lugar a fasos positivos y negativos respectivamente. Se necesitan al menor 50 mg de sudor recogido durante un máximo de 45 minutos. Farrell PM. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic fibrosis foundation consensus report. J Pediatr 2008;153:4-11. 23

24 TEST DEL SUDOR Consiste en la recolección de sudor tras estimular su producción con pilocarpina y la cuantificación de la concentración de cloruro en la muestra recogida. Los niños con test de screening para FQ positivo deben ser sometidos al test del sudor para confirmar si tiene FQ o es un falso positivo de dicho test de screening. 24

25 TEST DEL SUDOR * Niños con resultados + en el screening neonatal de FQ (realizarlo tras 15 días de vida o si tiene más de 2 Kg de peso si está asintomático). * Lactantes con síntomas sugestivos de FQ. * Niños mayores y adultos con síntomas sugestivos de FQ. * Hermano de pacientes afectos de FQ con síntomas sugestivos de FQ. Farrell PM. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic fibrosis foundation consensus report. J Pediatr 2008;153:4-11.

26 NIÑOS > 6 MESES Y ADULTOS
TEST DEL SUDOR: INTERPRETACIÓN NIÑOS < 6 MESES ≤29 mmol/L: Normal (FQ muy improbable) 30 to 59 mmol/L: Intermediate (posible FQ) ≥60 mmol/L: anormal o positivo (diag. de FQ) NIÑOS > 6 MESES Y ADULTOS ≤39 mmol/L: Normal (FQ muy improbable) 40 to 59 mmol/L: Intermediate (posible FQ) ≥ 60 mmol/L: anormal o positivo (diag. de FQ) Un test del sudor normal es suficiente para descartar FQ en la mayoría de los pacientes. Sin embargo un 1% de los FQ con mutaciones inusuales ( kb C-T) tiene concentraciones normales de cloruro en el sudor54. Igualmente se han descrito casos con mutaciones causantes de FQ y con screening neonatal positivo con niveles normales de cloruro en el sudor44. En estos casos el estudio genético determinará el diagnóstico de le enfermedad50. 26

27 ALGORISTMO DIAGNÓSTICO
Parad RB eta al. Diagnostic dilemmas resulting from the immnoreactive trypsinogen/DNA cystic fibrosis newborn screening algorithm. J Peidatr 2005;147:S78-S86. 27

28 DIAGNÓSTICO MOLECULAR
Complejo 1824 mutaciones Mutación más frecuente F508del. Diag. molecular indirecto: análisis de ligamiento. Marcadores microsatélites. Diag. molecular directo: secuenciar gen CFTR Detección de mutaciones mediante: * Rastreo de mutaciones: Electroforesis PCR * Identificación de mutaciones: hibridación específica con el alelo mutado. El diagnóstico molecular de la enfermedad es complejo, ya que en Noviembre de 2010 nos encontramos con 1824 mutaciones descritas.[28] Estas mutaciones se agrupan en función del efecto que tienen sobre el gen y sobre el fenotipo de la enfermedad. Además de la variabilidad de las mutaciones en sí mismas, las distintas poblaciones tienen frecuencias diferentes para las mismas, por lo que los estudios y test diagnósticos deben gestionarse considerando este aspecto. No obstante, la más común en la mayoría de las poblaciones es la deleción 508F. Diagnóstico molecular indirecto: básicamente realizado a través de análisis de ligamiento. Se lleva a cabo en muchos casos mediante marcadores microsatélites. Diagnóstico molecular directo: podríamos secuenciar el gen CFTR, pero lo que está a la orden del día es la detección de las mutaciones, que básicamente se realiza a partir de dos estrategias: Rastreo de mutaciones: técnicas de detección de mutaciones, pero sin identificación de la mutación. Algunas de las más usadas en este proceso son la electroforesis en gel con gradiente de desnaturalización, así como algunas variantes de PCR Identificación de mutaciones: técnicas basadas en hibridación específica con el alelo mutado. Por ejemplo el ensayo OLA (ensayo de ligación de oligonucleótidos), o el ensayo más tradicional de southern blot.

29 DIAGNÓSTICO PRENATAL OBJETIVO:
Identificar parejas con riesgo elevado de tener un hijo con FQ. 1.- Diagnóstico durante el embarazo. IVE. 1º-2º trimestre embarazo Indicación: individuos con Hª familiar FQ en familiares 1º-2º grado Padres con hijo afecto. 2- Selección embrionaria. FIV. Las parejas que están atravesando un embarazo o tienen planes respecto de la gestación, pueden ser evaluadas en busca de mutaciones del gen CFTR, con el objeto de determinar las probabilidades de que su hijo nazca con fibrosis quística. La prueba se suele realizar en uno de los padres o en ambos y, en caso de detectarse un riesgo elevado de FQ, se efectúa también en el feto. Debido a que el diagnóstico prenatal no habilita formas de tratamiento superiores o alternativas, la principal razón por la que se lleva a cabo es, en la práctica, proporcionar la posibilidad del aborto en caso de que el feto presente la enfermedad. La prueba para fibrosis quística en parejas se ofrece de manera generalizada en países como los Estados Unidos,[29] y el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG, por sus siglas en inglés) recomienda la prueba en parejas que poseen un historial de FQ entre sus familiares directos o parientes cercanos, así como también en aquellas con riesgo elevado debido a su filiación étnica.[30]

30 CONSEJO GENÉTICO Difícil. Se aconseja valoración por especialistas en las siguientes circuntancias: * Algunos de los padres tiene FQ o tiene un test de screening + para FQ. * Personas con historia familiar de FQ * Feto afecto de FQ * Padre infertil debido a una ausencia o atresia de los conductos deferentes. Las parejas que están atravesando un embarazo o tienen planes respecto de la gestación, pueden ser evaluadas en busca de mutaciones del gen CFTR, con el objeto de determinar las probabilidades de que su hijo nazca con fibrosis quística. La prueba se suele realizar en uno de los padres o en ambos y, en caso de detectarse un riesgo elevado de FQ, se efectúa también en el feto. Debido a que el diagnóstico prenatal no habilita formas de tratamiento superiores o alternativas, la principal razón por la que se lleva a cabo es, en la práctica, proporcionar la posibilidad del aborto en caso de que el feto presente la enfermedad. La prueba para fibrosis quística en parejas se ofrece de manera generalizada en países como los Estados Unidos,[29] y el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG, por sus siglas en inglés) recomienda la prueba en parejas que poseen un historial de FQ entre sus familiares directos o parientes cercanos, así como también en aquellas con riesgo elevado debido a su filiación étnica.[30]

31 SCREENING NEONATAL Cuantificación de tripsina inmunorreactiva
Prueba del talón No diagnóstica Los antibióticos son usados en el tratamiento de las exacerbaciones de la función pulmonar ya sea en domicilio o mediante hospitalización. El uso de antibioterapia oral o intravenosa de manera permanente para frenar la infección no está indicado porque se asocia a frecuentes complicaciones y aumento de la resistencia a antibióticos79. Sin embargo el tratamiento crónico con antibióticos anti-pseudomona aeruginosa parece mejorar la función pulmonar en los pacientes con FQ y, por tanto, está indicado su uso de manera mantenida en los casos de colonización crónica por pseudomona aeruginosa. También está indicado el uso crónico de macrólidos por vía oral aprovechando su papel inmunomodulador y antiinflamatorio a nivel pulmonar.

32 1. INCIDENCIA IMPORTANTE (al menos 1/15.000 RN) 2. ENF. GRAVE.
3. Método de cribado sea simple y práctico . 4. Tener una FASE PRECLÍNICA ASINTOMÁTICA 5. Disponer de TRATAMIENTO EFICAZ que mejore el pronóstico 6. Disponer de una TÉCNICA DE CRIBADO SENSIBLE y especifica (normalmente un marcador bioquímico). 7. Que el cribado tenga BUENA RELACIÓN COSTE-BENEFICIO. 8. Que el diagnóstico y Tto. precoz sea beneficioso en el curso de la enfermedad. 32

33 * Materiales biológicos: meconio, heces, saliva, recortes de uñas, etc
* Se han propuesto y ensayado programas de cribado neonatal de FQ desde hace casi 30 años, bajo la premisa de que el diagnóstico precoz y el tratamiento presintomático mejoraría la evolución de la enfermedad. * Materiales biológicos: meconio, heces, saliva, recortes de uñas, etc * Primer intento fue mediante cuantificación de albúmina en meconio. * 1979: se describe el método de cribado mediante la determinación del nivel de TIR en muestras de sangre en papel absorbente como las utilizadas en el test de Guthrie. * secuenciación del gen CFTR y consecuente identificación de mutaciones en las diferentes poblaciones. Aunque posteriormente se han propuesto otras determinaciones como la lipasa o la PAP, el análisis de TIR continúa siendo el paso inicial más comúnmente utilizado. S. Gartner, et al. Cribado neonatal para la fibrosis quı´stica. An Pediatr(Barc).2009;71(6):481–482 33

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35 Cuantificación de TIR que está ↑ en el recién nacido con FQ.
Expresa la obstrucción de conductos pancreáticos con reflujo de TIR a la sangre. Estimulación máx. del páncreas durante los 1os días de vida por mecanismos neurales, endócrinos y paracrinos desencadenados por el cambio de alimentación placentaria a enteral Los valores de TIR se normalizan cuando se produce la destrucción de los acinis, habitualmente hacia los 6 meses. Muestra ideal entre las 24 h y 7º día de vida 35

36 * Con ingesta oral mínima de 24 h
* Analizada no mas allá de los 15 días de extraída por inestabilidad de TIR a Tª ambiente •No sacar mas allá de los 30 días de vida TIR se cuantifica en la misma muestra de sangre obtenida por punción en el talón que se recoge en el papel de filtro para el cribado neonatal a las h de vida. 0,5% de los RN tienen unos niveles de TIR por encima del valor de corte, pero menos del 10% de ellos tendrá la enfermedad. 36

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38 Mejoría de la función pulmonar (< deterioro del FEV1).
Mejoría del estado nutricional, muy ligado a la supervivencia y al progreso de la enfermedad pulmonar. Mejoría del desarrollo cognitivo del niño ↓ número de hospitalizaciones Posibilidad de realizar planificación familiar precoz una vez diagnosticada la enfermedad en el primer hijo Permitir el estudio de portadores en familiares de riesgo. 38

39 Evitación de la ansiedad por retraso en el diagnóstico.
Mejoría de la calidad de vida de los cuidadores ↓ ansiedad familiar y de la carga asistencial, ligada al fallo de medro o a los problemas respiratorios recurrentes del niño ↓ colonización crónica por microorganismos potencialmente patógenos (Pseudomonas aeruginosa) 39

40 * RECONOCIMIENTO DE LA NO PATERNIDAD
* ANSIEDAD FAMILIAR * FALSOS NEGATIVOS. * RECONOCIMIENTO DE LA NO PATERNIDAD * DIAGNÓSTICO DE PORTADORES; implicaciones para encontrar pareja y toma de decisiones de descendencia. * FORMAS LEVES U OLIGOSINTOMÁTICAS: con el riesgo de estigmatización de los pacientes. * Contagio por P. aeruginosa en los centros de referencia 40

41 EL PROBLEMA DE LOS FALSOS NEGATIVOS.
Representan el 1-5% de los enfermos No se conocerá hasta que debute clínicamente. Falsa sensación de seguridad en el personal sanitario y la familia, y retrasar la consulta o las pruebas diagnosticas en presencia de sintomatología Es un problema común a todos los cribados al que debe hacerse frente con la adecuada información del personal sanitario y de la población. 41

42 EL PROBLEMA DE LOS FALSOS NEGATIVOS. SCREENING ǂ DIAGNÓSTICO
Representan el 1-5% de los enfermos No se conocerá hasta que debute clínicamente. Pueden dar una falsa sensación de seguridad en el personal sanitario y la familia, y retrasar la consulta o las pruebas diagnosticas en presencia de sintomatología Es un problema común a todos los cribados al que debe hacerse frente con la adecuada información del personal sanitario y de la población. SCREENING ǂ DIAGNÓSTICO 42

43 SI SOSPECHA CLÍNICA: TEST DEL SUDOR
EL PROBLEMA DE LOS FALSOS NEGATIVOS. Representan el 1-5% de los enfermos No se conocerá hasta que debute clínicamente. Pueden dar una falsa sensación de seguridad en el personal sanitario y la familia, y retrasar la consulta o las pruebas diagnosticas en presencia de sintomatología Es un problema común a todos los cribados al que debe hacerse frente con la adecuada información del personal sanitario y de la población. SI SOSPECHA CLÍNICA: TEST DEL SUDOR 43

44 3.96 (95% CI 3.48 to 4.49) 3.28 (95% CI 2.97 to 3.63) Massie J, et al. Declining prevalence of cystic fibrosis since the introduction of newborn screening. Arch Dis Child 2010;95:531-3. 44

45 TRATAMIENTO NEUMOPATÍA FQ
TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO EXACERBACIONES Gérmenes últimos cultivos de esputo 15-21 días Oral si exacerbación leve-moderada Intravenoso si afectación severa o fracaso antibioterapia oral. Macrólidos : inmunomodulador y antiinflamatorio pulmonar. Azitromicina: 250 mg 3 días a la semana < 40 Kg 500 mg 3 días a la semana si > 40 Kg. Los antibióticos son usados en el tratamiento de las exacerbaciones de la función pulmonar ya sea en domicilio o mediante hospitalización. El uso de antibioterapia oral o intravenosa de manera permanente para frenar la infección no está indicado porque se asocia a frecuentes complicaciones y aumento de la resistencia a antibióticos79. Sin embargo el tratamiento crónico con antibióticos anti-pseudomona aeruginosa parece mejorar la función pulmonar en los pacientes con FQ y, por tanto, está indicado su uso de manera mantenida en los casos de colonización crónica por pseudomona aeruginosa. También está indicado el uso crónico de macrólidos por vía oral aprovechando su papel inmunomodulador y antiinflamatorio a nivel pulmonar.

46 TRATAMIENTO NEUMOPATÍA FQ
BRONCODILATADORES. * Previos a la fisioterapia respiratoria para facilitar el aclaramiento de las secreciones de la vía aérea. * Previa a nebulización de solución hipertónica o antibióticos ó DNasa para ↓riesgo broncoconstricción. Los pacientes con FQ presentan una obstrucción de la vía aérea causas por diferentes mecanismos. Entre éstos destaca la presencia de secreciones espesas y purulentas, además de una inflamación crónica de la vía aérea. Solo un pequeño grupo de FQ muestra una obstrucción de la vía aérea secundaria a hiperreactividad bronquial80. En general la guía de la Fundación de Fibrosis Quística aconseja el uso regular de β-2-adrenérgicos en todos los pacientes con FQ en las siguientes circunstancias81: Inmediatamente antes de la fisioterapia respiratorias para facilitar el aclaramiento de las secreciones de la vía aérea. Inmediatamente antes de la nebulización de solución hipertónica o antibióticos ó DNasa para minimizar el riesgo de broncoconstricción ocasionada por estos fármacos, permitiendo así una mejor distribución de las drogas en el pulmón. Flume Pa et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: Chronic Medications for maintenance of Lung Heth. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:957:63.

47 TRATAMIENTO NEUMOPATÍA FQ
FÁRMACOS QUE FAVORECEN EL ACLARAMIENTO DE SECRECIONES DNasa I (α-DORNASA) Disminuye viscosidad de esputos purulentos Rompe enlaces ADN extracelular de degeneración de neutrófilos vía aérea. DNasa I humana, mediante ingeniería genética. Mejora el FEV1 y ↓ estancia hospitalaria SUERO HIPERTÓNICO ↓ viscosidad secreciones Mejora función pulmonar ↓ exacerbaciones respiratorias ↑ capacidad de ejercicio FISIOTERAPIA RESPIRATORIA. Drenaje postural y la percusion Cough Assist FÁRMACOS QUE FAVORECEN EL ACLARAMIENTO DE SECRECIONES Los pacientes con FQ con afectación pulmonar presentan una alteración en el drenaje de las secreciones. Éstas se caracterizan por ser muy viscosas y por el acúmulo de glicoproteínas, ADN extracelular desnaturalizado y filamentos de actina82. Existe una serie de fármacos que ayudan a la fluidificación de las secreciones, como son la DNasa, mucofluid y el suero salino hipertónico. DNasa I (α-DORNASA) Este fármaco permite disminuir la viscosidad de los esputos purulentos gracias a la ruptura de los enlaces del ADN extracelular generados por la degeneración de neutrófilos en la vía aérea. Este enzima ha sido clonado de la DNasa I humana, mediante ingeniería genética. Permite mejorar el FEV1 y disminuir la estancia hospitalaria83. SUERO HIPERTÓNICO El suero salino hipertónico, gracias a su alta hiperosmolaridad, contribuye a la disminución de la viscosidad de las secreciones existentes en la vía aérea de los pacientes con FQ. Permite una ligera mejoría de la función pulmonar, disminuye en número de exacerbaciones respiratorias y aumenta la capacidad de ejercicio de los pacientes con FQ. Todo ello sin que se produzca un aumento ni empeoramiento de la inflamación ni infección bacteriana. Su uso se aconseja en niños mayores de 6 años, con tos crónica y disminución de la función pulmonar a pesar de un correcto tratamiento médico. Se aconseja el uso de broncodilatadores proviso a la nebulización de suero hipertónico, su uso para minimizar el riesgo de broncoconstricción asociada a la nebulización de fármacos.

48 TRATAMIENTO NEUMOPATÍA FQ
OXIGENOTERAPIA Y VENTILACIÓN MECÁNICA NO INVASIVA (VMNI) OXIGENOTERAPIA * Insuficiencia respiratorias aguda (exacerbación respiratoria) con Sat. O2 < 92%. * Insuficiencia respiratoria crónica (PO2 < 55 mmHg y/o pCO2 >50 mmHg). VMNI. * BIPAP si enfermedad pulmonar avanzada e hipercadmia (pCO2 >50 mmHg * Mejora los síntomas respiratorios, ↓hipoventilación, ↑capacidad física * No mejora función pulmonar. Young AC et al. Randomised placebo controlled trial of non-invasiva ventilation for hypercadpnia in cystic fibrosis. Thorax 2008;63:72-9.

49 TRATAMIENTO NEUMOPATÍA FQ
ENFERMEDAD PULMONAR CRÓNICA. COLONIZACIONES CRÓNICAS. Tobramicina nebulizada: * Mejora la función pulmonar *Reduce el número de exacerbaciones respiratorias Colistina nebulizada Nefrotoxicidad y neurotoxicidad son despreciables cuando se usan nebulizados. Principal RAM: broncoespasmos. Otras: A).- Prevención adquisición: prevención de S. aureus ↓colonización por p. aeruginosa. B).- Erradicación precoz: esputo mensual para detección precoz de colonización Primocolonización: intentar erradicar mediante ATB oral o IV y nebulizada. Kalish LA, et al. Impact of Burkholderia dolosa of lung function and survival in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:421-9.

50 TRATAMIENTO NEUMOPATÍA FQ
TRASPLANTE PULMONAR INDICACIONES: * FEV1 <30%. * Hipoxemia severa y/o hipercadmia, aunque el FEV1 sea > 30%. * ↑ deterioro de función pulmonar (↑frecuencia y duración estancia hospitalaria). * Complicaciones pulmonares que comprometen vida (insuf. Resp. severa o hemoptisis). CONTRAINDICACION * Infección crónica por Burkholderia cenocepacia tipo 3 (relativa) * Pacientes infectados por P. aeruginosa multirresistente * Osteoporosis sintomática (relativa) Los avances en el manejo y tratamiento de la enfermedad pulmonar de la FQ han permitido retrasar, pero no evitar la progresión de la enfermedad, pudiendo ocurrir una muerte prematura por insuficiencia respiratoria. Cuando la enfermedad pulmonar está muy avanzada el trasplante pulmonar es la única opción terapéutica94-97. Se aconseja remitir a los pacientes FQ a un centro de referencia de trasplante pulmonar en las siguientes situaciones94: Enfermedad pulmonar progresiva con un FEV1 <30%. Hipoxemia severa y/o hipercadmia, aunque el FEV1 sea superior al 30%. Aumento del deterioro de la función pulmonar evidenciado mediante un aumento en la frecuencia y duración de la estancia hospitalaria. Complicaciones pulmonares que comprometen la vida del paciente, tales como insuficiencia respiratoria severa o hemoptisis. Entre las contraindicaciones de trasplante pulmonar se encuentran. Infección crónica por Burkholderia cenocepacia, ya que puede complicar el postoperatorio, especialmente si se trata de Burkholderia cenocepania tipo Pacientes infectados por Pseudomona aeruginosa multirresistente102. Osteoporosis sintomática: se trata de una contraindicación relativa103. La supervivencia de los pacientes sometidos a trasplante pulmonar tiene una supervivencia mayor que los pacientes con otras indicaciones de trasplante diferentes a la FQ. El trasplante pulmonar no mejora otros problemas asociados a la FQ tales como la insuficiencia pancreática, la cirrosis hepática, sinusitis crónica, DMAFQ, osteoporosis o SOID. Meachery G et al. Outcomes of lung transplantation for cystic fibrosis in a large UK cohort. Thorax 2008;63:

51 TRATAMIENTO NEUMOPATÍA FQ
VACUNACIONES. Vacuna antigripal en 6 meses. Antineumocócica: en todos los pacientes con FQ. Palivizumab: no datos suficientes para vacunación sistemática.

52 TRATAMIENTO HEPATOPATÍA FQ
Adecuada nutrición Administrar vitaminas liposolubles Ácido ursodesoxicólico. Colecistitis asintomática. No requiere tratamiento. Trasplante hepático. Superviviencia: similar a no FQ: 85% al año y de un 64-75% a los 5 años. Nousia-Arvanitakis S, et al. Long-term prospective study of the effect of ursodeoxycholic acid on cystic fibrosis-related liver disease. J Clin Gastroenterol 2001;32:

53 * Lactantes: 450 a 900 UI de lipasa por gramo de grasa ingerida.
* Lactantes: 2000 a 4000 UI de lipasa por 120 ml de fórmula o toma de pecho. * Niños < 4 años: 1000 U de lipasa por Kg de peso y comida como inicio. * Niños > 4años y adultos: 500 U de lipasa por Kg de peso y comida hasta un máximo de 2500 U de lipasa por Kg de peso y comida para todas las edades. Estos pacientes tienden a ingerir menos grasa por Kg de peso. La dosificación por gramos de grasa ingerida es menos práctica pero más fisiológica: * Lactantes: 450 a 900 UI de lipasa por gramo de grasa ingerida. * Resto de las edades: 500 a 4000 UI de lipasa por gramo de grasa ingerida y día (media 1800 U de lipasa/g de grasa/día). No es aconsejable sobrepasar el límite de 4000 UI de lipasa/g de grasa. El 10-15% de los enfermos con FQ presentan buena función pancreática y no necesitan tomar enzimas pancreáticas con las comidas. Las enzimas pancreáticas requieren para ser eficaces estar incluidas en minimicroesferas o en microtabletas con cubierta sensible al pH alcalino del duodeno y, de este modo, evitar que sean neutralizados por el ácido y la pepsina a su paso por el estómago. Estas microcápsulas se presentan comercialmente en el interior de cápsulas de gelatina para mejor administración; si es preciso, se pueden abrir las cápsulas para administrar el contenido al enfermo que no puede tragarlas enteras, sin embargo las microcápsulas no se deben triturar ni echar en líquidos con pH alcalino. Es necesario que el paciente tome enzimas pancreáticos con todas las comidas y se recomienda que las ingiera al comenzar a comer. El enfermo con FQ suele tener su dosis de enzimas pancreáticas individualizada y varía según el volumen y composición de la comida (tabla VI). La forma más conveniente para ajustar la dosis es comprobando su eficacia con el estudio de grasas en heces de 3 días. No todos los pacientes pueden pasar de un preparado comercial al otro sin problemas de maladigestión porque no tienen concentraciones similares de cada uno de los enzimas (amilasa, lipasa y proteasas); en caso necesario es conveniente saber que, se dosifican por la concentración de lipasa. La sobredosis de fermentos pancreáticos debe ser evitada por la relación de ésta con la colonopatía fibrosante. No deberían ser utilizadas las dosis superiores a unidades de lipasa/Kg/comida, unidades de lipasa/Kg/día o unidades de lipasa/ gramo de grasa/día (34, 35). Es conveniente inspeccionar la boca de los lactantes y el pezón de la madre, si hay lactancia materna, después de las tomas de alimento en busca de microcápsulas olvidadas que puedan provocar pequeñas úlceras. 53

54 TRATAMIENTO SOID Adecuada hidratación y correcciones hidroelectrolíticas Ajustar enzimas pancreáticas Colocación de una sonda nasogástrica (SNG) para evitar los vómitos y favorecer la descompresión gástrica. Corregir la obstrucción fecaloidea. * N-acetilcisteína 20%: ml diluidos en una bebida de cola o zumo de frutas cada 4-8 horas y/o 50 ml diluidos en 50 ml de suero salino fisiológico en enema 2-3 veces al día. * Ácido Amidotrizoico por por vía oral, 100 ml diluidos en 400 ml de agua o zumo (niños menores de 8 años, 50 ml en 200ml) y/o 100 ml en enema; se puede administrar 1-2 veces al día durante 1-2 días y se puede repetir al cabo de 1-2 días. * solución balanceada con electrolitos y polietilglicol, ml /hora por boca o sonda nasogástrica hasta un total de 4-6 litros (niños ml/Kg/hora, máximo 1 litro/hora).

55 ESPERANZA VIDA Entre los factores que han ↑ calidad de vida:
* Tratamiento más agresivo de infecciones pulmonares. * Fisioterapia respiratoria * Antibioterapia IV e inhalada en manejo de la enfermedad pulmonar del FQ. * DNAsa * Trasplante pulmonar * Mejoría de la nutrición Borowitz, D et al. Cystic fibrosis foundation evidence-based guidelines for management of infants with cystic fibrosis. J Pediatr 2009; 155 (4 Suppl):S73-S81.

56 CONCLUSIONES Enf. Multisistémica. AR Incidencia: 1/3500
Elevada morbimortalidad Mutación gen CFTR mutaciones. ΔF508. Síntomas respiratorios: Infecciones respiratorios Colonización vía aérea de diferentes gérmenes Staphylococcus aureus Haemophilus influenza Pseudomonas aeruginosa Tto. Antibiótico exacerbaciones. Fisioterapia

57 CONCLUSIONES Afectación pancreática: Insuficiencia pancreática, DM
Afectación digestiva: ileo meconial, SOID. Enfermedad hepática asintomática: la + frecuente. Hasta cirrosis e HTP Diagnóstico: clínica + test del sudor + estudio genético Aumento esperanza de vida

58 MUCHAS GRACIAS


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