Manejo Integral de las Infecciónes Intrabdominales

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1 Manejo Integral de las Infecciónes Intrabdominales
INVANZ®† (ertapenem, MSD) Manejo Integral de las Infecciónes Intrabdominales Ertapenem, el primer carbapenem de Grupo 1, ofrece la eficacia de la clase carbapenem con una rápida actividad bactericida in vitro y excelente cobertura para patógenos aerobios y anaerobios gram positivos y gram negativos para el tratamiento de infecciones intra-abdominales.1-4* Esta presentación resalta la eficacia, perfil de tolerabilidad, y microbiología del ertapenem en el tratamiento de infecciones intra-abdominales complicadas. *Ertapenem no es apropiado para las infecciones nosocomiales donde las Pseudomonas y Acinetobacter spp. han sido identificados. El ertapenem tiene una potente actividad in vitro frente a la mayoría de los aislados clínicos anaerobios probados incluyendo especies de Clostridium pero excluyendo el C. difficile. Nota: Los estafilococos meticilino resistentes son resistentes al ertapenem. Muchas cepas de Enterococcus faecalis y la mayoría de los Enterococcus faecium son resistentes.1 Ref 1 Source A page 1 L 1 Ref 2 p 541 par 2 L1-4, par 3 L13-21, par Last L 8-11 Ref 3 p 244 par 3 par 7 L9-15 CMK Ref 4 –conclusions Ref 1 Source A page 1 par 5 L Last page 3 par 6 †Marca registrada de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. Datos en archivo, MSD. Shah PM y cols. Ertapenem, the first of a new group of carbapenems. J Antimicrob Chemother 2003;52: Solomkin JS y cols., for the Protocol 017 Study Group. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam in the treatment of complicated intraabdominal infections. Results of a double-blind, randomized comparative phase III trial. Ann Surg 2003;237: Dorso KL y cols. In vitro kill rates of ertapenem, ceftriaxone (CRO) and piperacillin/tazobactam (pip/taz) against intra-abdominal pathogens. American Society of Microbiology, May 19-24, 2002, Salt Lake City, Utah, USA [póster A-156].

2 El Impacto Clínico de la Infección Intra-abdominal (IIA)
Ref 1p 235 par 1 L1-4 Ref 4 p 642 par 1 p 643 par p 644 Ref 5 p 165 par 1 L1-4 La IIA es una las principales causas de morbilidad y mortalidad Las infecciones intra-abdominales se encuentran entre las infecciones más comunes en cirugía general. La cirugía, el cuidado de sostén y la terapia antibiótica son claves en el manejo de la IIA. En un estudio retrospectivo de 604 pacientes, se reportaron porcentajes de morbilidad del 59% y mortalidad del 21%. Ref 1 p 235 par 1 L p 236 par 4 L Ref 2 conclusions Ref 3 p 163 par 1 L1-4 p 162 par 1 L1-4 Ref 4 p 642 par 1 Methods and par 1 Ref 5 p 165 par 1 L1-4 Ref 6p S3 par 1 L1-5 p S4 par 4 L1-7 p S5 par 7 L1-5 Las infecciones intra-abdominales se encuentran entre las infecciones más comunes en la cirugía general.1 Los pacientes con infección intra-abdominal se presentan usualmente con peritonitis o absceso intra-abdominal.2,3 Estos pacientes pueden ser diagnosticados con condiciones tales como colecistitis o apendicitis gangrenosa, úlcera gástrica perforada, diverticulitis sigmoide, intestino delgado perforado, o neoplasma colónico perforado, para los cuales un procedimiento quirúrgico puede ser requerido.1,4 Además de la cirugía o terapia de soporte, la terapia antibiótica es un adyuvante importante en el manejo de infecciones intra-abdominales.1,3,5,6 Incluso con estas medidas de manejo, las infecciones intra-abdominales siguen siendo una importante causa de morbilidad y mortalidad.1,5 Un estudio retrospectivo de 12 años de 604 pacientes que fueron sometidos a cirugía por infección intra-abdominal reportaron porcentajes de morbilidad del 59% y porcentajes de mortalidad del 21% durante un periodo de 12 años.4 Además del manejo operatorio, estos pacientes recibieron hidratación y terapia antibiótica empírica. IIA: Infección intra-abdominal Yellin AE y cols. Int J Antimicrob Agents 2002; 20: Solomkin JS y cols. Ann Surg 2003;237: Pacelli P y cols. Arch Surg 1996;131: Solomkin JS y cols., for the Protocol 017 Study Group. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam in the treatment of complicated intraabdominal infections. Results of a double-blind, randomized comparative phase III trial. Ann Surg 2003;237: Dorso KL y cols. In vitro kill rates of ertapenem, ceftriaxona (CRO) and piperacillin/tazobactam (pip/taz) against intra-abdominal pathogens. American Society of Microbiology, May 19-24, 2002, Salt Lake City, Utah, USA [poster A-156]. Mazuski JE y cols. The Surgical Infection Society guidelines on antimicrobial therapy for intra-abdominal infections: An executive summary. Surg Infect 2002;3: Pacelli P y cols. Prognosis in intra-abdominal infections. Multivariate analysis on 604 patients. Arch Surg 1996;131: Yellin AE y cols. Ertapenem monotherapy versus combination therapy with ceftriaxona plus metronidazole for treatment of complicated intra-abdominal infections in adults. Int J Antimicrob Agents 2002; 20: Fry DE. Basic aspects of and general problems in surgical infections. Surg Infect 2001;2(Suppl 1):S3-S11.

3 Clasificación y Microbiología
Ref 1 p1035 C1 Par3 L3-5 Ref 1 P1036 C1 Par4 L1-6; L1-8 Ref 1 P1037 C2 Par4 L 1-4 Ref 1 P1038 C1 Par4 L4-10; Ref 1 P1038 C2 Par 5 L1-11 Muestra la clasificación de la Peritonitis en tres grandes grupos: Primaria, Secundaria y Terciaria; siendo con mucho la mas frecuente la Peritonitis Secundaria. Además e importantemente se mencionan las etiologías microbiológicas involucradas en cada una de las mismas. Johnson CC, Baldessarre J. Peritonitis: update on pathophysiology, clinical manifestations and management. Clin Infect Dis 1997;24(6): Johnson CC, Baldessarre J. Peritonitis: update on pathophysiology, clinical manifestations and management. Clin Infect Dis 1997;24(6):

4 El Peso Económico de la IIA
El tratamiento de pacientes con IIA es costoso a nivel mundial. Slide and Notes Ref 6 p 552 par 6 par 7 L1-5 p 556 Table 1 p 559 Table IV Ref 7 p 165 Par 2 par 8 L1-6 p 166 par 1 L11-13 par 2 p 170 Table 6 p 169 par Last p 170 L1 Ref 8 p 787 par 3 p par 1 par par par 11 p 791 Figure 4b Ref 9 study objective data source par 1 results Tables Ref 10 Methods Intro Figure 1 conclusions objectives EUA: de US$7678 a US$ por paciente1 Italia: de €1859 a €2324 por paciente2* Francia: de €4625 a € por paciente3 Escocia: de 4190 a 7705 libras esterlinas por paciente4 Australia: de AUS$5053 a AUS$5316 por paciente5 Esta diapositiva ilustra el peso económico asociado con los costos hospitalarios relacionados con la infección intra-abdominal. Walters y cols. (1999) realizaron un análisis costo efectivo en EUA de 446 pacientes utilizando los datos de estudios clínicos aleatorios y doble ciego.1 Los pacientes recibieron imipenem/cilastatina IV, o ciprofloxacina IV más metronidazol IV, que fue seguido por ciprofloxacina oral y metronidazol oral en algunos casos. Los costos totales estimados del tratamiento oscilaron entre USD$7678 a $ por paciente. Attanasio y cols. (2000) realizaron un análisis de árbol de decisión de aproximadamente pacientes en el Servicio de Salud Italiano para determinar la costo efectividad del imipenem y meropenem para el tratamiento de la infección intra-abdominal.2 Los datos de estudios clínicos aleatorios multicéntricos en 20 centros quirúrgicos en Italia fueron utilizados. Los costos totales estimados del tratamiento oscilaron de 3,6 a 4,5 millones de liras por paciente. En la diapositiva de arriba, los costos publicados fueron convertidos de Liras utilizando la tasa de cambio del 10 de marzo del 2000, donde 3,6 millones de Liras = €1859 y 4,5 millones de Liras = €2324. Cattan y cols. (2002) realizaron un estudio multicéntrico, retrospectivo, de observación de pacientes (n=292) hospitalizados por infección intra-abdominal adquirida en comunidad de 1995 al 2000 en cuatro hospitales de atención aguda en Francia.3 Los pacientes eran incorporados sí tenían peritonitis o absceso intra-abdominal que se originó de la apéndice, colón, o vesícula biliar; perforaciones gástricas y duodenales agudas si la cirugía fue realizada >24 horas después de la perforación; perforación intestinal traumática si la cirugía fue realizada >12 horas después de la perforación. Los costos estimados de la hospitalización oscilaron entre €4625 a € por paciente. Davey y cols. (2001) revisaron las historias de 348 pacientes de tres hospitales escoceses de 1993 a 1997 para evaluar la conveniencia del tratamiento antibiótico empírico y clasificar el resultado.4 Se incluyeron los pacientes con inicio agudo de peritonitis que requirieron cirugía o drenaje percutáneo con signos de infección intra-abdominal causado por apendicitis perforada, diverticulitis, úlcera, intestino perforado; absceso de apéndice u otra área intra-abdominal; intestino gangrenoso o vesícula biliar perforada. La revisión fue realizada de forma independiente por dos especialistas en enfermedades infecciosas. El costo estimado de la atención varió de £4190 a £7705 (libras esterlinas) por paciente. Lyu y cols. (2002) analizaron los datos de costo y duración de la hospitalización extraídos desde 1993 a 1999 de pacientes (n=22.996) de la Base de Datos de Morbilidad del Hospital Nacional Australiano (Instituto Australiano de Salud y Bienestar).5 Los costos estimados de hospitalización variaron de $5053 a $5316 (dólares australianos) por paciente con infección intra-abdominal sometidos a cirugía. *Convertido de Lira a la tasa de cambio del 10 de marzo del 2000, donde 3,6 millones de Liras = €1859 y 4,5 millones de Liras = €2324. Walters DJ y cols. Pharmacoeconomics 1999;16(5): Attanasio E y cols. Dig Surg 2000;17: Cattan P y cols. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002;21: Davey P y cols. Presentado en el International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research Sixth Annual International Meeting, 2001. Lyu R y cols. Presentado en el 10th International Congress of Infectious Disease, 2002. Walters DJ y cols. Cost effectiveness of ciprofloxacin plus metronidazole versus imipenem-cilastatin in the treatment of intra-abdominal infections. Pharmacoeconomics 1999;16(5 Pt 2): Attanasio E y cols. Cost-effectiveness study of imipenem/cilastatin versus meropenem in intra-abdominal infections. Dig Surg 2000;17: Cattan P y cols. Cost of care for inpatients with community-acquired intra-abdominal infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002;21: Davey P y cols. How important is appropriate empirical antibiotic treatment for intra-abdominal infections? Presentado en el International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) Sixth Annual International Meeting; Virginia, USA; May 2001. Lyu R y cols. Burden of hospitalizations among patients undergoing surgery for intra-abdominal infections in Australia between 1993 and Presentado en el 10th International Congress of Infectious Disease, Singapore; 2002.

5 Terapia Antibiótica Apropiada para IIA
Ref 3 p 165 par 1 L1-4 Ref 1 p 235 par 1 L1-4 Ref 2 p 162 par 1 L1-4 Ref 4 p S3 par 4 L1-7 p S5 par 7 L1-5 La terapia antibiótica es un adyuvante importante de la cirugía y terapia de soporte. El tratamiento antibiótico debe cubrir las bacterias gram-positivas y gram negativas, aerobias y anaerobias apropiadas. La mayoría de los antibióticos disponibles para el tratamiento de IIA requieren generalmente múltiples dosis diarias o terapia de combinación de múltiples medicamentos para proporcionar la cobertura adecuada de todos los patógenos importantes. Ref 1 p 235 par 1 L p 239 par 2 L p 240 Table 2 Ref 2 p 162 par 1 L1-4 Ref 3 p 165 par 1 L1-4 Ref 4 p S3 par 4 L1-7 p S5 par 7 L1-5 Se ha establecido que la terapia antibiótica es un adyuvante importante de la cirugía y terapia de soporte en el manejo de estas infecciones.1-4 La terapia antibiótica efectiva para las infecciones intra-abdominales adquiridas en comunidad deben tener el espectro apropiado y la actividad para cubrir los posibles patógenos; este espectro incluye organismos aerobios y anaerobios gram positivos y gram negativos.4 El concepto de terapia antibiótica apropiada es definida en la siguiente diapositiva. Yellin AE y cols. Int J Antimicrob Agents 2002; 20: Solomkin JS y cols. Ann Surg 2003;237: Mazuski JE y cols. Surg Infect 2002:3: Fry DE. Surg Infect 2001;2(Suppl 1):S3-S11. Solomkin JS y cols., for the Protocol 017 Study Group. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam in the treatment of complicated intraabdominal infections. Results of a double-blind, randomized comparative phase III trial. Ann Surg 2003;237: Mazuski JE y cols. The Surgical Infection Society guidelines on antimicrobial therapy for intra-abdominal infections: An executive summary. Surg Infect 2002;3: Yellin AE y cols. Ertapenem monotherapy versus combination therapy with ceftriaxona plus metronidazole for treatment of complicated intra-abdominal infections in adults. Int J Antimicrob Agents 2002; 20: Fry DE. Basic aspects of and general problems in surgical infections. Surg Infect 2001;2(Suppl 1):S3-S11.

6 Definición de una Terapia Apropiada
Ref 1 p 164 par 5 L4-7 p 165 par last L9-15 Ref 2 p 223 par 3 par 8 p 224 par 5,6,7 p 228 par 5, L1-9 p 232 par 6 L1-5 p 233 par 3,4,6 Ref 3 p 379 par 3 L1-3 par 5 L17-19 p 381 par par 2 L1-3; L25-30 CMK Consideraciones para determinar una terapia apropiada: Espectro de actividad Momento de la terapia Dosis y frecuencia de la dosificación Interacciones de medicamentos y tolerabilidad Niveles de medicamentos adecuados Tratamiento antibiótico previo Potencial de producir resistencia antibiótica Ref 1 p 164 par 5 L4-7 p 165 par last L9-15 Ref 2 p 223 par 3, par 8, p 224 par 5,6,7 p 228 par 5, L1-9 p 232 par 6 L1-5, p 233 par 3,4,6 Ref 3 p 379 par 3 L1-3 par 5 L17-19 p par 1 L1-4 par 2 L1-3; L25-30 par 3 L1-6 Ref 4. Pag.247 C1. Par.3 5-8 Ref 5 p686 C2 Par2 L8-11 Terapia apropiada puede definirse como la terapia antibiótica que cubre todos los patógenos sospechados, es administrada de forma oportuna en la dosis e intervalo apropiados, es bien tolerada, penetra el sitio de infección, tiene en cuenta la terapia antibiótica previa, y no aumenta la presión de selección para los organismos resistentes de antibiótico.1,2,3 Se ha demostrado que la elección de la terapia antibiótica apropiada inicial mejora el resultado del paciente.4,5 Raymond DP y cols. Surg Infect 2002;3: Moellering RM. En: GL Mandell, JE Bennett, R Dolin, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases, 6th ed, 2005. Mazuski JE y cols. Surg Infect 2002:3: Mazuski JE y cols. The Surgical Infection Society guidelines on antimicrobial therapy for intra-abdominal infections: An executive summary. Surg Infect 2002;3: Moellering RC. Principles of anti-infective therapy. En: GL Mandell, JE Bennett, R Dolin, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed., Churchill Livingstone, Philadelphia, 2000, pp Raymond DP y cols. Preventing antimicrobial-resistant bacterial infections in surgical patients. Surg Infect 2002;3(4): Bare M, Castells X y cols. Importance of appropriateness of empiric antibiotic therapy on clinical outcomes in intra-abdominal infections. Int J Technol Assess Health Care Spring;22(2):242-8 Krobot K, Yin D, Zhang Q y cols. Effect of inappropriate initial empiric antibiotic therapy on outcome of patients with community-acquired intra-abdominal infections requiring surgery. Eur J Clin Microbiol Infect Dis Sep;23(9):682-7

7 Posibles Resultados de la Terapia Apropiada
Slide and Notes Ref 1 Methods par 5 par 6 Table Results Table Ref 2 p247 C1 Par3 L5-8 Ref 3. Pag 685 C2 Par.4 L1,4; L16-24 Ref 4 Methods Results Table Mayor oportunidad para un resultado clínico exitoso Mortalidad reducida Posible disminución en la necesidad de re-operación y terapia de segunda línea Posible reducción en el número de días de antibiótico IV Posible disminución de la estancia en el hospital Posible reducción en los costos hospitalarios Las siguientes diapositivas revisarán los posibles beneficios de una terapia apropiada, incluyendo una mayor oportunidad para un resultado clínico exitoso, mortalidad reducida, probable disminución en la necesidad de reoperación y terapia de segunda línea, posible reducción en el numero de días de antibiótico IV, posible disminución del plazo de la hospitalización, y probable reducción en los costos hospitalarios.1-4 Davey P y cols. How important is appropriate empirical antibiotic treatment for intra-abdominal infections? Presentado en el International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) Sixth Annual International Meeting; Virginia, USA; May 2001. Bare M, Castells X y cols. Importance of appropriateness of empiric antibiotic therapy on clinical outcomes in intra-abdominal infections. Int J Technol Assess Health Care Spring;22(2):242-8 Krobot K, Yin D, Zhang Q y cols. Effect of inappropriate initial empiric antibiotic therapy on outcome of patients with community-acquired intra-abdominal infections requiring surgery. Eur J Clin Microbiol Infect Dis Sep;23(9):682-7 Burke J y cols. Effect of adequate empiric antibiotic therapy on outcomes among patients with complicated intra-abdominal infections. Presentado en el 39th World Congress of Surgery, Brussels, Belgium; 2001.

8 Terapia Empírica Apropiada para IIA: Resultado Clínico Exitoso
En un estudio de observación (n=348) en pacientes con peritonitis aguda, los pacientes con IIA en terapia empírica adecuada tenían significativamente más probabilidad de tener resultados clínicos exitosos.* 81.9% 58.9% 0.0% 20.0% 40.0% 60.0% 80.0% 100.0% Terapia Antibiótica Empírica Apropiada (n=238) Empírica Inapropiada (n=56) Pacientes con Éxito Clínico, % p<0.05 En un estudio de observación retrospectivo, Davey y cols. (2001) revisaron los registros obtenidos de 348 pacientes desde 1993 al 2000 en tres hospitales escoceses para comparar el resultado y el costo de los recursos asociados con la terapia empírica apropiada e inapropiada.1 Se incluyeron los pacientes con inicio agudo de peritonitis que requirieron cirugía o drenaje percutáneo con signos de infección intra-abdominal causado por apendicitis perforada, diverticulitis, úlcera, intestino perforado; absceso de apéndice u otra área intra-abdominal; intestino gangrenoso o vesícula biliar perforada. Esto se logró al verificar la validez del diagnóstico, evaluar la conveniencia del tratamiento antibiótico empírico, y la clasificación del resultado. La revisión fue realizada en forma independiente por dos especialistas en enfermedades infecciosas. Terapia apropiada fue definida como hisopos peritoneales positivos con bacterias sensibles al menos a un medicamento empírico, o hisopo negativo o no peritoneal donde el régimen cubrió bacterias aerobias y anaerobias. Terapia inapropiada fue definida como hisopos peritoneales positivos donde uno o más de los patógenos fueron resistentes a todos los antibióticos usados para la terapia empírica, o hisopo negativo o no peritoneal donde el tratamiento empírico no fue efectivo frente a bacterias aerobias y anaerobias. Resultado exitoso fue definido como resolución sin cambio en el tratamiento. Resultado no exitoso fue definido como resolución con problemas, muerte o infección. Un total de 81.9% (195 de 238) de pacientes que recibieron terapia apropiada presentaron un resultado clínico exitoso, comparado con el 58.9% (33 de 56) que recibieron terapia inapropiada (p<0.05). For Slide and Notes Ref 1 Methods par 5 par 6 Table Results Table Objectives Discussion * Resultado exitoso fue definido como resolución sin cambio en el tratamiento. Davey P y cols. Presentado en el International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research Sixth Annual International Meeting, 2001. Davey P y cols. How important is appropriate empirical antibiotic treatment for intra-abdominal infections? Presentado en el International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) Sixth Annual International Meeting; Virginia, USA; May 2001.

9 Terapia Empírica Apropiada Versus Inapropiada para IIA: Mortalidad
En un análisis retrospectivo (n=365), la mortalidad fue substancialmente más alta para los pacientes con IIA que recibieron terapia inapropiada versus apropiada. 12% 23% 0.0% 10.0% 20.0% 30.0% 40.0% Terapia Antibiótica Empírica Apropiada (n=290) Empírica Inapropiada (n=75) Mortalidad, % Este análisis retrospectivo de registros de pacientes (n=365) de dos hospitales de atención aguda en España que utilizaron las bases de datos hospitalarias disponibles (registros de salida, farmacia, microbiología, y cirugía) fue realizado de 1998 a Los pacientes adultos hospitalizados fueron identificados a través de códigos de alta ICD-9. Fue evaluado el porcentaje de muerte intrahospitalaria entre los pacientes que recibieron terapia inapropiada versus apropiada. Terapia apropiada fue definida como: (1) hisopos peritoneales positivos donde todas las bacterias aisladas fueron sensibles a mínimo uno de los antibióticos utilizados inicialmente para terapia empírica; o (2) hisopo negativo o no peritoneal con antibióticos activos frente a la Escherichia coli (bacterias gram negativas productoras de beta-lactamasa) y Bacteroides fragilis (anaerobio). En el análisis estadístico, fue observada la mortalidad intrahospitalaria de pacientes con terapia inicial empírica apropiada e inapropiada, y se determinó las asociaciones entre la mortalidad hospitalaria y la conveniencia de la terapia. Regresiones logísticas múltiples fueron usadas para examinar las asociaciones entre mortalidad intrahospitalaria, edad, género, sitio de infección y proceso, y condiciones comórbida. La mortalidad fue substancialmente más alta para los pacientes con infecciones intra-abdominales que recibieron terapia inapropiada versus apropiada. Ref 1 p243 C1 Par4 (Methods) L1-7 Ref 1 p243 C2 Par2 L1-9 Ref 1 p244 C1 Par3 L12-16 Bare M, Castells X y cols. Importance of appropriateness of empiric antibiotic therapy on clinical outcomes in intra-abdominal infections. Int J Technol Assess Health Care Spring;22(2):242-8 Bare M, Castells X y cols. Importance of appropriateness of empiric antibiotic therapy on clinical outcomes in intra-abdominal infections. Int J Technol Assess Health Care Spring;22(2):242-8

10 Terapia Empírica Apropiada para IIA: Necesidad de Re-operación y Uso de Terapia de Segunda Línea
Sendt W y cols. Presentado en el 12th Annual European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 2002. En un estudio retrospectivo (n=425), los pacientes que recibieron terapia empírica inicial apropiada para IIA tuvieron menos probabilidad de ser sometidos a re-operación y requerir terapia antibiótica de segunda línea. Paciente que falleció Se resolvió después de re-operación Se resolvió con terapia de segunda línea terapia inicial o de reducción 57 81 27 12 11 3 5 4 20 40 60 80 100 Terapia Antibiótica Empírica Inicial Apropiada Terapia Antibiótica Inapropiada Porcentaje Slide and Notes Ref 1.Pag Materials and Methods-Study Popilation Pag. 683 C1 Par.1 L5-9 C1 Par. 5 (entire) Par. 6 (Entire) (Materials and Methods Definitions) Pag. 684 C1 P1 L1-11 Un estudio retrospectivo, multicéntrico de pacientes adultos hospitalizados con inicio agudo de infección intra-abdominal que requirieron intervención quirúrgica para la peritonitis secundaria fue realizado en 20 hospitales Alemanes entre enero 1999 y septiembre El objetivo fue evaluar la asociación entre la terapia antibiótica empírica inicial inapropiada y la necesidad de terapia de segunda línea y reoperación entre los pacientes sometidos a cirugía para infecciones intra-abdominales adquiridas en comunidad. Los casos fueron identificados a través de registros de pacientes computarizados utilizando los códigos ICD-10 o ICD-9 cuando estuvieron disponibles; de lo contrario, a través de una revisión manual de los registros de pacientes. Terapia apropiada fue definida como hisopos o cultivos de sangre intra-abdominales positivos donde todas las bacterias fueron sensibles al menos a un medicamento empírico, o un hisopo o cultivo intra-abdominal negativo donde el régimen cubrió bacterias aerobias y anaerobias. Terapia inapropiada fue definida como hisopos o cultivos sanguíneos intra-abdominales positivos donde una o más bacterias fueron resistentes a todos los antibióticos usados para terapia empírica, o hisopo negativo o no intra-abdominal donde el tratamiento empírico no fue activo frente a bacterias aerobias y anaerobias. Resultado exitoso fue definido como resolución con terapia inicial o con una disminución de la terapia inicial (por ejemplo, de terapia IV a oral, o terapia de combinación a monoterapia). Resultado no exitoso fue definido como la resolución con terapia antimicrobiana o quirúrgica adicional, o muerte durante la hospitalización. El estudio incluyó 425 pacientes, 183 con cultivos positivos que confirmaron la infección intra-abdominal. Los pacientes con infección intra-abdominal complicada que recibieron terapia empírica inicial inapropiada tenían más probabilidad de ser sometidos a re-operación y de requerir terapia antibiótica de segunda línea. Krobot K, Yin D, Zhang Q y cols. Effect of inappropriate initial empiric antibiotic therapy on outcome of patients with community-acquired intra-abdominal infections requiring surgery. Eur J Clin Microbiol Infect Dis Sep;23(9):682-7

11 Terapia Apropiada para IIA: Menos Días de Antibiótico IV
En un análisis retrospectivo (n=428), el tratamiento apropiado de IIA estuvo asociado con una disminución en los días de terapia antibiótica.* 12.1 10.6 10.0 7.5 2 4 6 8 10 12 14 Terapia Empírica Inicial Adecuada (n=390) Inadecuada (n=38) Días de Antibiótico Mediana Promedio Un análisis retrospectivo de registros médicos computarizados de pacientes de un gran sistema de atención en salud de los EUA fue realizado mediante la utilización de todos las bases de datos hospitalarias disponibles.1 El objetivo del estudio fue estimar el efecto del uso antibiótico empírico inicial adecuado en los resultados que incluyen mortalidad, intervención quirúrgica adicional, y uso de recursos de salud. Este estudio incluyó a todos los pacientes hospitalizados (n=428) tratados con antibióticos parenterales para infección intra-abdominal de 1990 a El diagnóstico de alta del paciente fue utilizado para identificar los pacientes. Los pacientes fueron clasificados como de haber recibido terapia inadecuada si al menos un patógeno clínicamente relevante no fue susceptible al régimen inicial. Los pacientes fueron clasificados como de haber recibido terapia adecuada si todos los patógenos clínicamente relevantes identificados del paciente dentro de las 48 horas de admisión al hospital fueron susceptibles al régimen antibiótico inicial. Los pacientes con terapia empírica inicial adecuada (n=390) permanecieron en terapia antibiótica por un promedio de 10.6 días (mediana de 7.5 días) comparado con 12.1 días (mediana de 10 días) para aquellos pacientes que recibieron terapia empírica inicial inadecuada (n=38). Ref 1 Methods Results Table Abstract Objective *Este análisis retrospectivo de pacientes con infección intra-abdominal complicada parece mostrar una correlación entre la conveniencia de la terapia empírica inicial y los días de terapia antiibiótica. Burke J y cols. Presentado en el 39th World Congress of Surgery, 2001. Burke J y cols. Effect of adequate empiric antibiotic therapy on outcomes among patients with complicated intra-abdominal infections. Presentado en el 39th World Congress of Surgery, Brussels, Belgium; 2001.

12 Terapia Apropiada para IIA: Menor tiempo de estadía hospitalaria (LOS)
Los pacientes con IIA (n=348) tratados apropiadamente experimentaron en promedio 10 días menos de hospitalización. 22 12 5 10 15 20 25 Terapia Antibiótica Empírica Apropiada (n=129) Empírica Inapropiada (n=33) Estadía hospitalaria (Días) 10 días Davey y cols. (2001) revisaron los registros de 348 pacientes de tres hospitales escoceses de 1993 a 1997 para evaluar la conveniencia del tratamiento antibiótico empírico y clasificar el resultado.1 Se incluyeron los pacientes con inicio agudo de peritonitis que requirieron cirugía o drenaje percutáneo con signos de infección intra-abdominal causado por apendicitis perforada, diverticulitis, úlcera, intestino perforado; absceso de apéndice u otra área intra-abdominal; intestino gangrenoso o vesícula biliar perforada. Esto se logró al verificar la validez del diagnóstico, evaluar la conveniencia del tratamiento antibiótico empírico, y la clasificación del resultado. La revisión fue realizada en forma independiente por dos especialistas en enfermedades infecciosas. Terapia apropiada fue definida como hisopos peritoneales positivos con todas las bacterias sensibles al menos a un medicamento empírico, o hisopo negativo o no peritoneal donde el régimen cubrió las bacterias aerobias y anaerobias. Terapia inapropiada fue definida como hisopos peritoneales positivos donde uno o más patógenos fueron resistentes a todos los antibióticos usados para terapia empírica, o hisopo negativo o no peritoneal donde el tratamiento empírico no fue efectivo frente a bacterias aerobias y anaerobias. La duración de la hospitalización fue de 12 días para los pacientes que recibieron terapia apropiada, comparado con 22 días para aquellos que recibieron terapia inapropiada (p<0.05). Los pacientes que recibieron terapia inapropiada experimentaron un promedio de 10 días adicionales en el hospital. La omisión de los datos de pacientes de edad avanzada con enfermedad más severa sesgó este estudio. El sesgo probablemente tendió hacia la hipótesis nula de que no existió diferencia en el costo entre los pacientes que recibieron terapia empírica apropiada versus inapropiada. For Slide and Notes Ref 1 Methods par 5 par 6 Table Results Tables Objectives Discussion Davey P y cols. Presentado en el International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research Sixth Annual International Meeting, 2001. Davey P y cols. How important is appropriate empirical antibiotic treatment for intra-abdominal infections? Presentado en el International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) Sixth Annual International Meeting; Virginia, USA; May 2001.

13 *De 3 Hospitales Escoceses
Terapia Apropiada Versus Inapropiada para IIA: Costo de Hospitalización 2,000 4,000 6,000 8,000 Terapia Antibiótica Empírica Apropiada (n=129) Empírica Inapropiada (n=33) Costos Hospitalarios (Libras Esterlinas) Mediana Promedio p<0.05 Davey P y cols. Presentado en el International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research Sixth Annual International Meeting, 2001. Los pacientes con IIA (n=348) tratados en forma apropiada incurrieron en significativamente menor costo de hospitalización versus los pacientes tratados de forma inapropiada.* £4190 £2862 £7705 £4770 *De 3 Hospitales Escoceses Davey y cols. (2001) revisaron los registros de 348 pacientes de tres hospitales escoceses de 1993 a 1997 para evaluar la conveniencia del tratamiento antibiótico empírico y clasificar el resultado.1 Se incluyeron los pacientes con inicio agudo de peritonitis que requirieron cirugía o drenaje percutáneo con signos de infección intra-abdominal causado por apendicitis perforada, diverticulitis, úlcera, intestino perforado; absceso de apéndice u otra área intra-abdominal; intestino gangrenoso o vesícula biliar perforada. Esto se logró al verificar la validez del diagnóstico, evaluar la conveniencia del tratamiento antibiótico empírico, y la clasificación del resultado. La revisión fue realizada en forma independiente por dos especialistas en enfermedades infecciosas. Terapia apropiada fue definida como hisopos peritoneales positivos con todas las bacterias sensibles al menos a un medicamento empírico, o hisopo negativo o no peritoneal donde el régimen cubrió las bacterias aerobias y anaerobias. Terapia inapropiada fue definida como hisopos peritoneales positivos donde uno o más patógenos fueron resistentes a todos los antibióticos usados para terapia empírica, o hisopo negativo o no peritoneal donde el tratamiento empírico no fue efectivo frente a bacterias aerobias y anaerobias. Los pacientes que recibieron terapia empírica apropiada incurrieron en costos de hospitalización promedio de £4190 (mediana de £2862), comparado con costos promedio de £7705 (mediana de £4770) para pacientes que recibieron terapia empírica inapropiada (p<0.05). La omisión de los datos de pacientes de edad avanzada con enfermedad más severa sesgó este estudio. El sesgo probablemente tendió hacia la hipótesis nula de que no existió diferencia en el costo entre los pacientes que recibieron terapia empírica apropiada versus inapropiada. Slide and Notes Ref 1 Methods par 5 par 6 Table Results Table Objectives Discussion Davey P y cols. How important is appropriate empirical antibiotic treatment for intra-abdominal infections? Presentado en el International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) Sixth Annual International Meeting; Virginia, USA; May 2001.

14 Resistencia a antibióticos
Un problema mundial Se asocia con incremento en la morbilidad, mortalidad y costos nosocomiales Se presenta tanto en hospitales como en la comunidad Es resultado de factores tales como el mal uso de antibióticos La resistencia bacteriana al tratamiento con antibióticos es un problema mundial con resultados adversos severos. Entre los pacientes hospitalizados, por ejemplo, la resistencia a los antibióticos se ha asociado con el incremento en la morbilidad y mortalidad, hospitalización prolongada e incremento en los costos nosocomiales.1,2 Desafortunadamente, la aparición y diseminación de patógenos resistentes no se limita a pacientes hospitalizados, la resistencia se presenta también en el entorno de pacientes ambulatorios.3 El uso inadecuado de antibióticos, en particular el abuso de algunos fármacos, como la penicilina, cefalosporinas de segunda y tercera generación y fluoroquinolonas y el uso excesivo de antibióticos entre pacientes ambulatorios siguen siendo factores importantes en la resistencia bacteriana.3,4 Además, según la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos (IDSA), pueden no estar disponibles antibióticos eficaces para tratar pacientes gravemente enfermos en un futuro cercano.1 Adaptado de la Infectious Diseases Society of America (UDSA). Disponible en Consultado en julio de 2005; Cosgrove SE y cols. Arch Intern Med 2002;162:185–190; Ben-David D, Rubinstein E Curr Opin Infect Dis 2002;15:151–156; Colodner R y cols. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:163–167. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Bad bugs, no drugs: As antibiotic discovery stagnates…A public health crisis brews. Disponible en Consultado en julio 2005. Cosgrove SE, Kaye KS, Eliopoulous GM y cols. Health and economic outcomes of the emergence of third-generation cephalosporin resistance in Enterobacter species. Arch Intern Med 2002;162:185–190. Ben-David D, Rubenstein E. Appropriate use of antibiotics for respiratory infections: Review of recent statements. Curr Opin Infect Dis 2002;15:151–156. Colodner R, Rock W, Chazan B y cols. Risk factors for the development of extended-spectrum beta-lactamase-producing bacteria in nonhospitalized patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:163–167.

15 “Daño Colateral” “Daño colateral es el efecto adverso ecológico de un tratamiento antibiótico … es decir, la selección de organismos resistentes a antibiótico y el desarrollo no deseado de colonización o infección con dichos organismos” El concepto de “Daño colateral” implica que el uso de quinolonas y cefalosporinas tiene efectos que van más allá de la simple aparición de resistencia a esas mismas clases de antibióticos Slide and Notes: Ref 1 p S341 par 1 Las preguntas más frecuentes que se hacen para considerar un tratamiento apropiado antimicrobiano están enfocadas en la eficacia clínica bacteriológica así como en la seguridad. Sin embargo con el incremento a nivel mundial de los agentes antimicrobianos resistentes a cepas, se debería considerar una pregunta más asociada al impacto llamado “daño colateral”, que significa el efecto adverso ecológico de un tratamiento antibiótico, es decir, la selección de organismos resistentes a un antibiótico en el desarrollo no deseado de colonización o infección con dichos organismos de a cuerdo con Paterson y cols.1 Paterson DL y cols Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341–S345. 1. Paterson DL. “Collateral damage” from cephalosporin or quinolone antibiotic therapy. Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341–S345.

16 Selección de Patógenos resistentes a antibiótico
No esta en SS WHS Resumen del “daño colateral” potencial por el uso de cefalosporinas y quinolonas Clases de medicamentos y patógenos seleccionados para: +Cefalosporinas de tercera generación Enterococos resistentes a vancomicina (ERV) Especies de Klebsiella productoras de BLAEs Especies de Acinetobacter resistentes a ß-lactámicos Clostridium difficile +Quinolonas Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) Bacilos Gram negativos resistentes a quinolonas, incluyendo Pseudomonas aeruginosa Ref 1 p S343 Table 1 Dos clases de antibióticos son ligados comúnmente con el “daño colateral” estos son las cefalosporinas y quinolonas. 1 La tabla muestra un resumen del potencial de “daño colateral” por el uso de cefalosporinas y quinolonas. 1 Las cefalosporinas son elegidas frecuentemente para Enterococos resistentes a vancomicina (ERV), especies de Klebsiella productoras de (ß lactamasa de amplio espectro, BLAEs) y especies de Acinetobacter resistentes a ß-lactámicos y Clostridium difficile. 1 En la actualidad muchos estudios controlados han mostrado que el uso de cefalosporinas de tercera generación pueden ser un factor de riesgo para las infecciones por ERV. 1 Las quinolonas son elegidas frecuentemente para Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM), Bacilos Gram negativos resistentes a quinolonas, incluyendo Pseudomonas aeruginos.1 Ref 1 p S341 par 1 L 11-17 S343 Table 1 p S342 L 8-10 Adaptado de Paterson DL Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341–S345. 1. Paterson DL. “Collateral damage” from cephalosporin or quinolone antibiotic therapy. Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341–S345.

17 Estudio de Monitoreo de Resistencias Antimicrobianas (SMART) Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends

18 Centros SMART a Nivel Mundial
Bélgica (2) Alemania (3) R1. P966. C1 Par.1 L1-10 Corea (2) EUA (13) España (13) China (4) México (2) Portugal (5) Taiwan (4) Italia (2) Guatemala (1) Filipinas (1) Ecuador (1) Centros de estudio a nivel global al año 2004 Turquía (3) Tailandia (1) Malasia (1) Peru (1) Israel (4) Puerto Rico (1) Argentina (2) Australia (3) Brasil (3) Nueva Zelanda (2) 1. Paterson D, Rossi F, Baquero F, y cols. In vitro susceptibilities of aerobic and facultative gram-negative bacilli isolated from patients with intra-abdominal infections worldwide: the 2003 Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART). J Antimicrob Chemother. 2005;55:965–973.

19 R1. Pag.543 Fig.1 Porcentajes de susceptibilidad a 4 antibióticos incluyendo Ertapenem por regiones del Bochicchio GV, Baquero F, Hsueh PR, y cols In vitro susceptibilities of Escherichia coli isolated from patients with intra-abdominal infections worldwide in : results from SMART (Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends). Surg Infect (Larchmt) Dec;7(6):

20 Ertapenem: Impacto en el Manejo Integral de la IIA

21 Clasificación de los Carbapenems
Ref 1, p 541, C2, ¶1, L8-15 Ref 5, p 557, C1, ¶1, L6; p 562, C1, ¶3, L1-5 Ref 2, p 189, Table II Ref 1, p 541, C2, ¶1, L1-2, 8-15 Ref 1, p 541, C2, ¶1, L15-18 Ref 1, p 538, C1, ¶1, L7-9; p 541, C2, ¶1, L11-14 Ref 2, p 188, C1, ¶1 Ref 3, p 2, C3, L1 Ref 1, p 541, C1, ¶1, L8-10, ¶3, L3-7, C2, ¶1, L8-10, ¶3, L1-7 Ref 4, p 857, C1, ¶2, L7-10 Ref 1, p 541, C2, ¶1, L14-15 Ref 5, p 557, C1, ¶1, L6; p 562, C1, ¶3, L1-5 Carbapenémicos GRUPO 1 (infecciones al ingreso al hospital–actividad limitada contra bacilos gramnegativos no fermentativos) Carbapenémicos GRUPO 3 (Actividad SARM) Ertapenem Imipenem Meropenem Panipenem Biapenem Doripenem CS-023 (en investigación) Carbapenémicos GRUPO 2 (infecciones adquiridas en el hospital–actividad contra Pseudomonas y Acinetobacter) El creciente número de carbapenémicos con diferentes perfiles de actividad antimicrobiana indica que esta clase ya no debe ser considerada homogénea.1 Una situación análoga es la clase de las cefalosporinas, que necesitó un esquema de clasificación basado en la actividad antimicrobiana; esto ayudó a los médicos a comprender dónde prescribir cada uno de estos antibióticos en forma apropiada. De igual modo, se ha propuesto un sistema de clasificación para los carbapenémicos. En este esquema, los primeros carbapenémicos disponibles a la venta, imipenem y meropenem, se clasifican en el grupo 2.1 Estos fármacos de amplio espectro poseen actividad contra bacilos gramnegativos no fermentadores y son muy adecuados para usarse en el tratamiento de infecciones nosocomiales. Entre otros carbapenémicos del grupo 2 disponibles se encuentran panipenem, comercializado en Japón desde 1993 y biapenem.2 Doripenem, en desarrollo, también es un fármaco que pertenece al grupo 2.3 Ertapenem es el primer carbapenémico del grupo 1 que estuvo disponible. Este fármaco posee una actividad de amplio espectro contra patógenos aerobios y anaerobios, pero actividad limitada contra bacilos gramnegativos no fermentadores. Este perfil puede hacer que ertapenem en particular sea muy adecuado para el tratamiento de infecciones adquiridas en la comunidad en pacientes que acuden al hospital.1,4 Se ha propuesto en la categoría un grupo 3 para fármacos con actividad clínicamente útil contra Staphylococcus aureus resistente a meticilina.1 En la actualidad no hay carbapenémicos del grupo 3 clínicamente disponibles.5 SARM= S. aureus resistente a meticilina Shah PM, Isaacs RD. Ertapenem, the first of a new group of carbapenems. J Antimicrob Chemother 2003;52: 538–542. Mouton JW, Touw DJ, Horrevorts AM y cols. Comparative pharmacokinetics of the carbapenems. Clinical implications. Clin Pharmacokinet 2000;39:185–201. Livermore DM. The need for new antibiotics. Clin Microbiol Infect 2004;10(suppl 4):1–9. Brink AJ, Feldman C, Grolman DC y cols. Appropriate use of carbapenems. S Afr Med J 2004; 94(10 pt 2):857–861. Thomson KS, Smith Moland E. CS-023 (R ), a noval carbapenem with enhanced in vitro activity against oxacillin-resistant staphylococci and Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother 2004;54:557–562.

22 Ertapenem: Carbapenémico del Grupo 1
Ref 1, p ii8, Fig 1, C2, ¶1 Ref 1, p ii7, C2, ¶1, L8-11; p ii8, Fig 1 Ref 1, p ii8, Fig 1 Ref 1, p ii8, C2, ¶1 Ref 2, p 539, C1, L2-4 Ref 3, p 331, C2, ¶2, L1-2 Trans hidroxietiol, exclusivo de los carbapenémicos contribuye a su estabilidad ante betalactamasas 1-beta metilo reduce la hidrólisis renal, permite el uso como fármaco único Hay tres características particularmente notables en la estructura clínica de ertapenem.1,2 El grupo trans hidroxietilo es único de los carbapenémicos y contribuye a su estabilidad ante betalactamasas.1 El grupo 1-beta metilo reduce la hidrólisis renal, por lo que permite el uso como un fármaco único. El grupo benzoato cambia la carga molecular en general, por lo que tiene una alta unión a proteínas e incrementa la vida media de eliminación lo que permite la dosificación de una vez al día.1,2 Esta característica es la única diferencia estructural entre ertapenem y meropenem.3 N O H 2 O Mecanismo de acción: Inhibe la síntesis de la pared celular como otros beta lactámicos fijándose a las proteínas fijadoras de penicilina (PFP) 2 y 3 preferentemente, El benzoato cambia la carga molecular en general, aumenta la lipofilicidad y la unión a proteínas; incrementa la t1/2 permitiendo una dosis una vez al día Adaptado de Hammond ML J Antimicrob Chemother 2004;53(suppl S2):ii7–ii9. Hammond ML. Ertapenem: A group 1 carbapenem with distinct antibacterial and pharmacological properties. J Antimicrob Chemother 2004;53(suppl S2):ii7–ii9. Shah PM, Isaacs RD. Ertapenem, the first of a new group of carbapenems. J Antimicrob Chemother 2003;52:538–542. Livermore DM, Sefton AM, Scott GM. Properties and potential of ertapenem. J Antimicrob Chemother 2005;52:331–344.

23 Concentración plasmática promedio mcg/ml
Ertapenem: Concentraciones plasmáticas después de una Dosis de 1g IV e IM* *Administración de dosis única. Las dosis IV se infundieron a una velocidad constante durante 30 minutos. 4 mcg/ml Concentración plasmática promedio mcg/ml 1000 1 g IV 1 g IM Tiempo (hr) 100 10 R1/A/9/t1/A En esta diapositiva se muestran las concentraciones plasmáticas promedio de ertapenem después de una sola dosis de 1 gramo infundida durante 30 minutos y la administración IM de una dosis única de un gramo en adultos jóvenes sanos. Como se puede observar, las concentraciones plasmáticas por arriba del punto de corte de 4 mcg/ml se alcanzan rápidamente y se mantienen durante una parte significativa del intervalo de dosificación. Asimismo, los datos de modelos animales sugieren que las concentraciones por arriba de la CIM se mantienen durante el porcentaje del intervalo de dosificación requerido para lograr un efecto bacteriostático.1 Es posible emplear la dosificación una vez al día ya que las concentraciones plasmáticas de ertapenem por arriba del punto de corte de 4 mcg/ml se alcanzan rápidamente y se mantienen durante una parte significativa del intervalo de dosificación. 1. Datos en archivo, MSD. R1/A/9/t1/A R1/A/12,13/A R1/B/24/A Datos en archivo, MSD R1/A/3/A, 9/t1/A, 12,13/A

24 Ertapenem: Penetración Tisular
No esta en SS WHS Ertapenem: Penetración Tisular 25 20 15 10 5 Tiempo (en horas) 4 mcg/ml Concentración Total de Medicamento (mcg/ml) *En voluntarios normales sanos. Punto de corte de sensibilidad de la CIM para patógenos sensibles Dos en archivo, MSD Medida después del tercer día, IV dosis* 1/A/10/t2/A 1/A/12,13/A Grafica que muestra la vida media de Ertapenem con un efecto terapéutico por 24 hrs al estar por arriba de la CMI de 4 mcg/ml. Información similar a la previa 1/A/10/t2/A, 12,13/A 1. Datos en archivo, MSD.

25 Ertapenem: Metabolismo y Excreción
No esta en SS WHS Ertapenem: Metabolismo y Excreción R1/A/5,6/A, 10/B R1/A/9/B 85% a 95% de unión a proteínas Minimiza interacciones medicamentosas R1/A/3/B R1/A/10/C No se requiere ajustar la dosis en la mayoría de los pacientes El ertapenem es metabolizado en los riñones a forma de anillo abierto. Virtualmente, no se observa metabolismo hepático.1 Estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos indican que el ertapenem no inhibe el metabolismo mediado por ninguna de las seis isoenzimas principales del CYP450, minimizando el riesgo de interacciones medicamentosas. Dado este perfil, ertapenem no requiere de ajuste en la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Se ha observado nefrotoxicidad limitada con ertapenem (0.2%) y sólo se requiere de ajuste en la dosis en pacientes con insuficiencia renal avanzada (depuración de creatinina <30 ml/min/1.73 m2). En estos pacientes, la dosis debe reducirse a 500 mg al día.1 Ertapenem se une en forma importante a las proteínas, hecho responsable de su larga vida media y dosificación una vez al día. Una vez en el torrente sanguíneo, el ertapenem se une de manera importante a las proteínas. El ertapenem se metaboliza principalmente en los riñones, limitando el potencial de interacciones medicamentosas en la vía del CYP450. R1/B/30,31/A,B;1/A/10/E,B R1/A/5,6/A, 10/B,3/C Alcanza elevadas concentraciones en la orina R1/E/215/t40/A Datos en archivo, MSD R1/A/3/B R1/A/9/t1/A,B R1/A/9,10/B 1. Datos en archivo, MSD.

26 Ertapenem: Activo In Vitro Frente a Importantes Patógenos en IIA*
Microorganismos Gram-negativos Aerobios y Anaerobios Facultativos Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae Ref 1 Source A Ref 2 p 486 Table 2 P 484 par 3 L1-10 p 483 par 1 L22-26 p 486 par 3 Ref 3 p 229 Table 1 Ref 4 p 2390 Table 2 Ref 5 p 1139 par 3L1-4 P 1140 par 1 L6-end Ref 6 p 2222 par 4 L3-12 par 5 L1-2; p 2224 par 1 par 3 Ref 1 Source A p 1-2, Section II Moraxella catarrhalis Microorganismos Gram-positivos Aerobios y Anaerobios Facultativos Staphylococcus aureus (MSSA) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae* Microorganismos Anaerobios Ertapenem* es un carbapenem de amplio espectro, activo frente a una amplia gama de patógenos aerobios y anaerobios gram positivos y gram negativos.1* Múltiples estudios han demostrado que el ertapenem tiene una actividad in vitro frente a los patógenos que causan con frecuencia infecciones intra-abdominales complicadas.2-4 El ertapenem también tiene una actividad in vitro comprobada frente aerobios menos comunes.5,6 *La descontinuación de la terapia con ertapenem y la administración de tratamiento específico para C. difficile deben ser consideradas. No debe ser utilizado contra la infección causada por P. aeruginosa. Nota: Los estafilococos meticilino resistentes son resistentes al ertapenem. Muchas cepas de E. faecalis y la mayoría de las cepas de E. faecium son resistentes.1 Grupo Bacteroides fragilis Clostridium spp. (excluyendo C. difficile) Eubacterium spp. Peptostreptococcus spp. Porphyromonas asaccharolytica Prevotella spp. MSSA = S. aureus susceptible a la meticilina *Ertapenem no es apropiado para las infecciones nosocomiales donde Pseudomonas y Acinetobacter spp. o E. faecalis y E. faecium han sido identificados. Datos en archivo, MSD. Livermore DM y cols. Properties and potential of ertapenem. J Antimicrob Chemother 2003;52: Goldstein EJ y cols. Comparative in vitro activities of ertapenem (MK-0826) against 1,001 anaerobes isolated from human intra-abdominal infections. Antimicrob Agents Chemother 2000;44: Friedland I y cols.  In vitro activity of ertapenem against common isolates in relation to human pharmacokinetics. J Chemother 2002;14: Goldstein EJ y cols. Comparative in vitro activities of ertapenem (MK-0826) against 469 less frequently identified anaerobes isolated from human infections. Antimicrob Agents Chemother 2002;46(4): Wexler HM y cols. In vitro activities of MK-826 (L-749,345) against 363 strains of anaerobic bacteria. Antimicrob Agents Chemother 2000;44(8):

27 Estudio de tiempo de destrucción de patógenos intraabdominales
Ertapenem: Actividad bactericida in vitro contra E. coli negativa a BLAE Ref 1, Fig 1 Ref 1, Conclusions, Bullet #1, Materials & Methods, ¶1, ¶2, ¶3, C1, ¶2, L5-7, ¶4, L1-2, ¶6, L2-4, C2, Fig 1 Ref 1, C1, ¶6, L7, Conclusions, Bullet #1 Ref 1, Conclusions, Bullet #1 Estudio de tiempo de destrucción de patógenos intraabdominales 1010 108 106 104 100 1 UFC/ml Tasa de destrucción contra E. coli BLAE + CL 9305 Tiempo (horas) Ertapenem 10 μg/ml Control del crecimiento Piperacilina/tazobactam 11.5/1.4 μg/ml Ceftriaxona 28 μg/ml Ertapenem ha demostrado proporcionar actividad bactericida rápida contra E. coli negativa a BLAE en un estudio in vitro.1 En este estudio se identificaron los microorganismos de origen intraabdominal de pacientes incluidos en estudios clínicos con ertapenem y microorganismos que se sospecha contienen BLAE con base en la sensibilidad, de acuerdo con las guías del NCCLS. Los aislados incluyeron E. coli (n=3), K. pneumoniae (n=2), E. cloacae (n=2), P. vulgaris (n=1) y S. aureus sensible a meticilina (n=2). Los fármacos analizados fueron ertapenem, ceftriaxona y piperacilina/tazobactam. La concentración inhibitoria mínima (CIM) se definió como la concentración más baja que dio como resultado ningún crecimiento visible después de la incubación a 35C durante 18 a 22 horas. La tasa de destrucción de ertapenem se descubrió que era por lo menos tan rápida como la de ceftriaxona o piperacilina/tazobactam en todas las concentraciones clínicamente relevantes contra cepas de E. coli aisladas de un paciente con infección intraabdominal.1 Contra E. coli negativa a BLAE, se determinó que ertapenem era bactericida, definido como un 3.0 log10 o una disminución mayor en las unidades formadoras de colonias (UFC) por mililitro a las dos horas. Ertapenem demostró proporcionar actividad bactericida rápida contra E. coli negativa a BLAE en un estudio in vitro.1 Reducción UFC/ml (log 10) 24 Horas 5.56 5.34 5.26 6 Horas 3.57 Ertapenem Ceftriaxona Piperacilina/tazobactam UFC= Unidades formadoras de colonias BLAE= ß lactamasa de amplio espectro Adaptado de Dorso K y cols. Presentado en la American Society for Microbiology, Salt Lake City, UT., Estados Unidos, 19 al 24 de mayo de 2002 (Póster A-156). Dorso KL, Woods G, Friedland I y cols. In vitro kill rates of ertapenem, ceftriaxone (CRO) and piperacillin/ tazobactam (PIP/TAZ) against intra-abdominal pathogens. Presentado en la American Society for Microbiology, Salt Lake City, UT, EUA, mayo 19–24, 2002 (Póster A-156).

28 Ertapenem: Actividad bactericida in vitro contra E
Ertapenem: Actividad bactericida in vitro contra E. coli positiva a BLAE Ref 1, Fig 2 Ref 1, Conclusions, Bullet #2, Materials & Methods, ¶1, ¶2, ¶3 Ref 1, C1, ¶6, L7, C2, Fig 2, Conclusions, Bullet #2 Ref 1, Conclusions, Bullet #2 1010 108 106 104 100 1 Tasa de destrucción contra E. coli BLAE + CL 12082 Ertapenem 10 μg/ml Ceftriaxone 28 μg/ml Piperacillin/tazobactam 11.5/1.4 μg/ml Control de crecimiento UFC/ml Ertapenem ha demostrado proporcionar actividad bactericida contra E. coli positiva a BLAE en un estudio in vitro.1 En este estudio se identificaron los microorganismos de origen intraabdominal de pacientes incluidos en estudios clínicos con ertapenem y microorganismos que se sospecha contienen BLAE con base en la sensibilidad, de acuerdo con las guías del NCCLS. Los aislados incluyeron E. coli (n=3), K. pneumoniae (n=2), E. cloacae (n=2), P. vulgaris (n=1) y S. aureus sensible a meticilina (n=2). Los fármacos analizados fueron ertapenem, ceftriaxona y piperacilina/tazobactam. La CIM se definió como la concentración más baja que dio como resultado ningún crecimiento visible después de la incubación a 35C durante 18 a 22 horas. En este estudio, se determinó que ertapenem fue bactericida contra E. coli productora de BLAE, definido como un 3.0 log10 o disminución mayor en las UFC por mililitro por cuatro horas.1 En contraste, ceftriaxona no fue bactericida a las seis horas, pero sí lo fue a las 24 horas. Piperacilina/tazobactam no fue bactericida, con una tasa de crecimiento bacteriano similar a la observada en el grupo control sin antibiótico. Ertapenem demostró proporcionar actividad bactericida contra E. coli productora de BLAE en un estudio in vitro.1 Tiempo (horas) Reducción UFC/ml (log 10) Ertapenem Ceftriaxona Piperacilina/tazobactam 6 Horas 5.30 2.10 Crecimiento 24 Horas 5.30 4.25 Crecimiento Adaptado de Dorso K y cols. Presentado en la American Society for Microbiology, Salt Lake City, UT., Estados Unidos, 19 al 24 de mayo de 2002 (Póster A-156). Dorso KL, Woods G, Friedland I y cols. In vitro kill rates of ertapenem, ceftriaxone (CRO) and piperacillin/tazobactam (PIP/TAZ) against intra-abdominal pathogens. Presentado en la American Society for Microbiology, Salt Lake City, UT, EUA, mayo 19–24, 2002 (Póster A-156).

29 Ertapenem Eficacia en IIA
Las siguientes diapositivas describen la eficacia del ertapenem en el tratamiento de pacientes con infecciones intra-abdominales.

30 Infecciones Intra-abdominales
En dos estudios clínicos post comercialización, los pacientes con infección intra-abdominal complicada fueron asignados al azar a uno de los siguientes regímenes: Ceftriaxona 2 g una vez al día o 1 g dos veces al día Metronidazol 500 mg cada 8 horas o 30 mg/kg cada 6, 8, o 12 hr Ertapenem 1 g una vez al día vs. O Dos estudios clínicos prospectivos poscomercialización (Estudios de Optimización de la Cirugía Intra-Abdominal con INVANZ, OASIS-1 y OASIS-2) compararon el ertapenem con piperacilina/tazobactam y ceftriaxona más metronidazol en el tratamiento de pacientes con infección intra-abdominal complicada que requirieron intervención quirúrgica.1,2 Los estudios fueron facultados para prueba de no inferioridad. En OASIS-1, ertapenem (1 g IV o IM, una vez al día, 4–14 días) fue comparado con piperacilina/tazobactam (3.375 g IV, cada 6 horas o 4.5 g cada 8 horas, 4–14 días) en un estudio aleatorio, abierto, multicéntrico y controlado de 370 pacientes con evidencia clínica o radiográfica de infección intra-abdominal que requirieron intervención quirúrgica.1 Los resultados preliminares serán presentados en la siguiente diapositiva. En OASIS-2, ertapenem (1 g IV o cambio a IM después de >48 horas, una vez al día, 4–14 días) fue comparado con ceftriaxona (2 g, una vez al día o 1 g cada 12 horas, o cambio a IM después de >48 horas 4–14 días) más metronidazol (30 mg/kg, cada 6, 8, o 12 horas, IV u oral, después de la dosis de carga de 15 mg/kg) en un estudio abierto, multicéntrico, multinacional de 450 pacientes con evidencia clínica o radiográfica de infección intra-abdominal que requirieron intervención quirúrgica.1 Los resultados preliminares serán presentados en la siguiente diapositiva. Los subestudios de OASIS-1 y OASIS-2 evaluaron el impacto de la terapia con ertapenem versus piperacilina/tazobactam y ceftriaxona más metronidazol en la aparición de bacilos gram negativos resistentes en la flora intestinal.3,4 El aislamiento de Enterobacteriaceae resistentes incluyendo E. coli y K. pneumoniae productores de BLAEs y P. aeruginosa resistente al imipenem fueron de particular interés en OASIS II.2,4 Estos estudios de colonización intestinal serán descritos con más detalle más adelante en esta presentación. Piperacilina/ Tazobactam 3.375 g cada 6 horas o 4.5 g cada 8 horas Slide and Notes Ref 1 study elements, dosing, results Ref 2 Objectives Methods Ref 3 Objectives Methods Ref 4 Objectives Methods Ertapenem 1 g una vez al día vs. Tomado de Navarro N y cols. Y de Dela Pena AS y cols. Dela Pena AS, Asperger W, Köckerling F, y cols. Efficacy and safety of ertapenem versus piperacillin-tazobactam for the treatment of intra-abdominal infections requiring surgical intervention. J Gastrointest Surg Apr;10(4): Navarro NS Jr, Campos MI, Alvarado R, y cols. Ertapenem versus ceftriaxone and metronidazole as treatment for complicated intra-abdominal infections. Int J Surg. 2005;3(1):25-34. Friedland I y cols. Isolation of resistant faecal enterics in patients treated with piperacillin-tazobactam vs ertapenem. 13th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Glasgow, UK, May 2003 (Poster 789). Dinubile MJ, Friedland I, Chan CY, y cols. Bowel colonization with resistant gram-negative bacilli after antimicrobial therapy of intra-abdominal infections: observations from two randomized comparative clinical trials of ertapenem therapy. Eur J Clin Microbiol Infect Dis Jul;24(7):

31 Respuesta Clínica en Prueba de Curación en Pacientes Evaluables Clínica y Microbiológicamente
Estudio Ertapenem Agente Comparativo Protocolo 0041 (Fase II) 84% 85%* Protocolo 0172 (Fase III) 87% 81%** OASIS (Posmercadeo) 90% 93% OASIS-24, *** (Posmercadeo) 97% 97%* Slide and Notes Ref 1 p 237 par 7; p 238 par 3 L1-5; p 239 par 5; Ref 2 p 170 Table 3 Ref 3 results table 1 Ref 4 methods results table Esta diapositiva presenta la respuesta clínica en la prueba de curación, la medida del resultado primario, para los cuatro estudios clínicos descritos en detalle en la diapositiva anterior.1-4 En el estudio Fase II (protocolo 004) que compara el ertapenem con ceftriaxona más metronidazol, el 84% (26 de 31) y 85% (35 de 41) de los pacientes lograron respuestas favorables con ertapenem y piperacilina/tazobactam, respectivamente, en el criterio de valoración primario, la prueba de curación (4-6 semanas después de la terminación de toda la medicación de estudio).2 En el estudio Fase III (protocolo 017) que comparó el ertapenem con piperacilina/tazobactam, el 87% (176 de 203) y 81% (157 de 193) de los pacientes alcanzaron respuestas favorables con el ertapenem y piperacilina/tazobactam, respectivamente, en la prueba de curación (4–6 semanas después de la terminación de la terapia).1 En un análisis primario del estudio OASIS-1, un total del 90% (107 de 119) y 93% (110 de 118) de los pacientes obtuvieron respuestas favorables con ertapenem y piperacilina/tazobactam, respectivamente, en la prueba de curación.3 En el estudio posmercadeo (OASIS-2), un total del 97% (143 de 148) y 97% (146 de 151) de los pacientes evaluables microbiológicamente obtuvieron respuestas favorables con ertapenem y ceftriaxona más metronidazol, respectivamente, en la prueba de curación (2 semanas postratamiento).4 *Ceftriaxona + metronidazol; **Piperacilina/tazobactam; ***Después de los análisis iniciales, un análisis post hoc fue realizado después de corregir errores y datos faltantes en las determinaciones de evaluabilidad previas. 1Yellin AE y cols. Int J Antimicrob Agents 2002;20: Solomkin JS y cols. Ann Surg 2003;237: Dela Pena AS y cols. Presentado en el 14 ECCMID, May, 2004; 4Navarro N y cols. Presentado en el 3er ACCP, Oct, 2003. Solomkin JS y cols., for the Protocol 017 Study Group. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam in the treatment of complicated intraabdominal infections. Results of a double-blind, randomized comparative phase III trial. Ann Surg 2003;237: Yellin AE y cols. Ertapenem monotherapy versus combination therapy with ceftriaxona plus metronidazole for treatment of complicated intra-abdominal infections in adults. Int J Antimicrob Agents 2002; 20: Dela Pena AS, Asperger W, Köckerling F, y cols. Efficacy and safety of ertapenem versus piperacillin-tazobactam for the treatment of intra-abdominal infections requiring surgical intervention. J Gastrointest Surg Apr;10(4): Navarro NS Jr, Campos MI, Alvarado R, y cols. Ertapenem versus ceftriaxone and metronidazole as treatment for complicated intra-abdominal infections. Int J Surg. 2005;3(1):25-34.

32 “Monoterapia de Ertapenem Versus Terapia de Combinación con Ceftriaxona Más Metronidazol para el Tratamiento de Infecciones Intra-abdominales Complicadas en Adultos” Albert E. Yellin, James M. Hassett, Alvaro Fernandez, James Geib, Ben Adeyi, Gail L. Woods, Hedy Teppler, and the Protocol 004 Intra-abdominal Infection Study Group Publicado en International Journal of Antimicrobial Agents Vol 20, No. 3, Septiembre 2002, 165–173. Este estudio fue uno prospectivo, aleatorio, multicéntrico, doble ciego, comparativo para evaluar la eficacia y tolerabilidad del ertapenem versus ceftriaxona más metronidazol en el tratamiento de infecciones intra-abdominales complicadas en adultos hospitalizados.1 Ref 1 p 166 par 1,2,3,4 par 5 L 1-3 Yellin AE y cols. Ertapenem monotherapy versus combination therapy with ceftriaxona plus metronidazole for treatment of complicated intra-abdominal infections in adults. Int J Antimicrob Agents 2002; 20:

33 Porcentaje de Éxito (%)
Ertapenem vs. Ceftriaxona Más Metronidazol: Altos Porcentajes de Éxito Microbiológico y Clínico en la Prueba de Curación 100 Ertapenem 1 g una vez al día (n=31) Ceftriaxona 2 g diarios más metronidazol 500 mg cada 8 horas (n=41) Porcentaje de éxito fue definido como resolución clínica y microbiológica del índice de infección sin requerir terapia antimicrobiana adicional. 80 84% 85% Slide and Notes Ref 1 p 166 par 4 L 1-3, par 5 p 167 Par 2 Par 5 L2-3 P 167 par 1 p 171 table 5 p 172 par 4 L1-7 60 Porcentaje de Éxito (%) 40 Muestra que Eratapenem es equiparable en eficacia microbiológica y clínica a ceftriaxona en la Prueba de Curación (4-6 semanas posterapia) La eficacia del ertapenem (1 g IV, una vez al día) fue comparable a la ceftriaxona (2 g, una vez al día) más metronidazol (500 mg, cada 8 horas) en un estudio aleatorio, prospectivo, doble ciego y multicéntrico de infección intra-abdominal en pacientes (n=220) asignados al azar para recibir cualquiera de los medicamentos hasta por 14 días.1 A las 4 a 6 semanas posterapia durante la prueba de curación (TOC, criterio de valoración primario), el 84% (26 de 31) de los pacientes que recibieron ertapenem (1 g) y el 85% (35 de 41) que recibieron ceftriaxona más metronidazol en la cohorte de un gramo de ertapenem tuvieron una respuesta clínica y microbiológica favorable. La respuesta clínica favorable se definió como cura. La respuesta microbiológica se definió como erradicación o presunta erradicación de los patógenos iniciales.1 20 Éxito Clínico y Microbiológico (4-6 semanas posterapia) Yellin AE y cols. Int J Antimicrob Agents 2002; 20: Yellin AE y cols. Ertapenem monotherapy versus combination therapy with ceftriaxona plus metronidazole for treatment of complicated intra-abdominal infections in adults. Int J Antimicrob Agents 2002; 20:

34 (2 g una vez al día) más metronidazol (500 mg cada 8 hr)
Ertapenem vs. Ceftriaxona Más Metronidazol: En un Estudio Clínico de Pacientes con IIA Complicada, el Ertapenem Mostró Altos Porcentajes de Erradicación en Pacientes Evaluables Microbiológicamente Ertapenem (1 g una vez al día) n=59 Ceftriaxona (2 g una vez al día) más metronidazol (500 mg cada 8 hr) n=96 E. coli 86% (19 de 22) 86% (30 de 35) B. fragilis 100% (20 de 20) 87% (27 de 31) Slide and Notes Ref 1 p 166 par 4 L 1-3, par 5 p 167 Par 1 Par 2 Par 5 L2-3 P 170 Table 3 p 171 Table 5 La eficacia del ertapenem (1 g IV, una vez al día) fue comparable a la del ceftriaxona (2 g, una vez al día) más metronidazol (500 mg, cada 8 horas) en un estudio aleatorio, prospectivo, doble ciego y multicéntrico de infección intra-abdominal en pacientes (n=220) asignados al azar para recibir cualquiera de los medicamentos hasta por 14 días.1 Un total del 86% de los pacientes evaluables microbiológicamente que recibieron ertapenem 1 gramo una vez al día (19 de 22) y 86% de aquellos que recibieron ceftriaxona (2 g, una vez al día) más metronidazol (500 mg, cada 8 horas) (30 de 35) experimentaron erradicación bacteriana de la E. coli.1 Un total del 100% de los pacientes evaluables microbiológicamente que recibieron ertapenem 1 gramo una vez al día (20 de 20) y el 87% (27 de 31) de los pacientes del grupo ceftriaxona (2 g, una vez al día) más metronidazol (500 mg, cada 8 horas) experimentaron erradicación del B. fragilis. Yellin AE y cols. Int J Antimicrob Agents 2002; 20: Yellin AE y cols. Ertapenem monotherapy versus combination therapy with ceftriaxona plus metronidazole for treatment of complicated intra-abdominal infections in adults. Int J Antimicrob Agents 2002; 20:

35 Ertapenem Versus Ceftriaxona Más Metronidazol: Conclusiones
En pacientes con IIA: Ertapenem, un gramo, una dosis, una vez al día, fue efectivo comparado con 2 g de ceftriaxona administrado una vez al día más 500 mg de metronidazol administrado en tres dosis diarias. La tolerabilidad del ertapenem fue comparable a ceftriaxona más metronidazol. Ref 1 p 172 par 4 En conclusión, este estudio de pacientes con infección intra-abdominal encontró que ertapenem, un gramo, una dosis, una vez al día, fue tan efectivo como ceftriaxona 2 g una vez al día más metronidazol 500 mg administrado en tres dosis diarias.1 El perfil de tolerabilidad del ertapenem fue comparable al de la ceftriaxona más metronidazol, como serán presentados en este conjunto de diapositivas. Yellin AE y cols. Int J Antimicrob Agents 2002; 20: Yellin AE y cols. Ertapenem monotherapy versus combination therapy with ceftriaxona plus metronidazole for treatment of complicated intra-abdominal infections in adults. Int J Antimicrob Agents 2002; 20:

36 Publicado en Annals of Surgery Vol 237, No. 2, February 2003, 235–245.
“Ertapenem versus Piperacilina/Tazobactam en el Tratamiento de Infecciones Intraabdominales Complicadas” Resultados de un Estudio Fase III, Doble Ciego, Aleatorio y Comparativo J. S. Solomkin, Albert E. Yellin, Ori D. Rotstein, Nicolas V. Christou, E. Patchen Dellinger, Jose M. Tellado, Osvaldo Malafaia, Alvaro Fernandez, Kyuran A. Choe, Alexandra Carides, Vilas Satishchandran, Hedy Teppler, and the Protocol 017 Study Group Publicado en Annals of Surgery Vol 237, No. 2, February 2003, 235–245. Este estudio fue prospectivo, aleatorio, multicéntrico, doble ciego, comparativo para evaluar la eficacia y tolerabilidad del ertapenem versus piperacilina/tazobactam en el tratamiento de infecciones intra-abdominales complicadas en adultos hospitalizados.1 Ref 1 par 236 par4 L1-5 Solomkin JS y cols., for the Protocol 017 Study Group. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam in the treatment of complicated intraabdominal infections. Results of a double-blind, randomized comparative phase III trial. Ann Surg 2003;237:

37 Objetivos del Estudio Determinar la eficacia clínica y microbiológica y la tolerabilidad del ertapenem un gramo, una vez al día en pacientes con infecciones intra-abdominales complicadas, comparado con piperacilina/tazobactam gramos administrados cada 6 horas (con ajustes acorde al prospecto del producto para pacientes con insuficiencia renal). Analizar la idoneidad del control de fuente quirúrgico como un componente de evaluabilidad en un grupo de pacientes generado prospectivamente y bien documentado. El objetivo de este estudio comparativo fue evaluar la eficacia y tolerabilidad del ertapenem versus piperacilina/tazobactam en el tratamiento de infecciones intra-abdominales complicadas en adultos hospitalizados.1 References for Slides and NotesRef 1 par 236 par 2 L1-4 par 3 par4 L1-5 p 237 par 2 L1-5 Solomkin JS y cols., for the Protocol 017 Study Group. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam in the treatment of complicated intraabdominal infections. Results of a double-blind, randomized comparative phase III trial. Ann Surg 2003;237:

38 Ertapenem Versus Piperacilina/Tazobactam: Diseño del Estudio
Tratamiento (4–14 días) Evaluación de Seguimiento Evaluación Clínica Final (prueba de curación) Temprano Ertapenem 1 g una vez al día n=323 Ertapenem 1 g una vez al día n=203 Pacientes Asignados al azar N=633 1–2 semanas posterapia 4–6 semanas posterapia Slides and Notes: Ref 1 p 236 par 4 L1-9 par 5 L1-6 p 237 par 1 Par 7 Par 8 p 238 par 7 p 239 Table 1 Este fue un estudio prospectivo, multicéntrico, doble ciego, aleatorio y controlado para evaluar la eficacia del ertapenem en los pacientes con infecciones intra-abdominales complicadas que requirieron cirugía.1 Un total de 633 pacientes fueron asignados al azar para recibir ertapenem un gramo, una vez al día (n=323) o piperacilina/tazobactam 3.375* gramos cada 6 horas (n=310). Las evaluaciones de eficacia clínica y microbiológica se realizaron en el momento de la descontinuación de la terapia IV (4–14 días), en seguimiento temprano (1–2 semanas posterapia), y seguimiento tardío (prueba de curación [TOC]; 4–6 semanas posterapia). Un total de 203 pacientes tratados con ertapenem y 193 tratados con piperacilina/tazobactam fueron microbiológicamente evaluables. * La dosis fue ajustada para pacientes con insuficiencia renal acorde al prospecto del producto. Piperacilina/ Tazobactam IV g cada 6 horas n=310 Piperacilina/ Tazobactam IV g cada 6 horas n=193 1–2 semanas posterapia 4–6 semanas posterapia Solomkin JS y cols. Ann Surg 2003;237: Solomkin JS y cols., for the Protocol 017 Study Group. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam in the treatment of complicated intraabdominal infections. Results of a double-blind, randomized comparative phase III trial. Ann Surg 2003;237:

39 (aproximadamente 8 días)
Ertapenem Versus Piperacilina/Tazobactam: Tasa de Éxito de Más del 90% al Final de la Terapia IV 100 80 60 40 20 92% Ertapenem 1 g una vez al día (n=203) 88% 87% 81% Piperacilina/Tazobactam g cada 6 horas (n=193) El porcentaje de éxito fue definido como resolución clínica y microbiológica del índice de infección sin requerir terapia antimicrobiana adicional. Slide and Notes Ref 1 p 236 par 4 L1-5 p 237 par 2 par 7 par 8 p 238 par 7 P242 Table 5 P 243 Table 7 P 240 par 1 Tasa de Éxito, % Se demostró que ertapenem (1 g IV, una vez la día, <14 días) tuvo una eficacia equivalente a la de la piperacilina/tazobactam (3.375* g IV, cada 6 horas, <14 días) en un estudio aleatorio, doble ciego, multicéntrico y controlado realizado en pacientes con infecciones intra-abdominales complicadas (n=633).1 El criterio de valoración primario, cura clínica en la prueba de curación (4 a 6 semanas posterapia), fue definida como la resolución del índice de infección sin requerir terapia antimicrobiana adicional.1 Los pacientes que recibieron ertapenem presentaron porcentajes de éxito clínico y microbiano del 86.7% (176 de 203) en la TOC 4 a 6 semanas posterapia comparado con el 81.2% (157 de 193) para piperacilina/tazobactam. Al final de la terapia IV, el ertapenem demostró un porcentaje de éxito clínico y microbiológico de más del 90%, equivalente a piperacilina/tazobactam.1 El ertapenem, un gramo, una dosis, una vez al día, proporcionó la eficacia de una penicilina de amplio espectro en dosis múltiples más un inhibidor de la beta-lactamasa. *La dosis fue ajustada para pacientes con insuficiencia renal acorde al prospecto del producto. Datos computados del modelo estadístico ajustado por estrato. Fin de Terapia IV (aproximadamente 8 días) Evaluación Final (prueba de curación, criterio de valoración primario 4–6 semanas posterapia) Solomkin JS y cols. Ann Surg 2003;237: Solomkin JS y cols., for the Protocol 017 Study Group. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam in the treatment of complicated intraabdominal infections. Results of a double-blind, randomized comparative phase III trial. Ann Surg 2003;237:

40 Piperacilina/Tazobactam 3.375 g cada 6 hrs % (n/N)*
Ertapenem Versus Piperacilina/Tazobactam Mostró una Excelente Eficacia en el Subgrupo Evaluable Microbiológicamente Ertapenem 1 g una vez al día % (n/N)* (n=203) Piperacilina/Tazobactam g cada 6 hrs % (n/N)* (n=193) 41 (9/22) 75 (15/20) Infección postoperatoria 74 (39/53) 83 (50/60) Peritonitis generalizada 88 (61/69) 87 (65/75) Enfermedad localizada 50 (2/4) 89 (8/9) Abscesos múltiples 82 (55/67) 90 (53/59) Absceso único 100 (10/10) 92 (12/13) Sistema biliar 88 (7/8) 100 (9/9) Estómago/duodeno 73 (8/11) 85 (11/13) Intestino delgado 69 (25/36) 78 (26/36) Colon 90 (102/113) 89 (109/123) Apéndice Sitio de infección o Proceso *Número de pacientes con respuesta favorable/número total de pacientes con evaluación. El éxito requería de respuestas clínica y microbiológica favorables, éxito con el significado de no requerir terapia antimicrobiana adicional y favorable como la ausencia de todos los organismos causales al final de la terapia. Slide and Notes Ref 1 p 236 par 4 L1-5 p 237 par 2 par 7 p 237 par 7 p 238 par 7 P 240 par 1 L 1-9 p241 Table 3 P242 Table 5 P 243 Table 7 P 240 par 1 Los porcentajes de éxito para los pacientes evaluables microbiológicamente con un rango de infecciones intra-abdominales comunes se muestran en esta diapositiva.1 El éxito requirió de una respuesta clínica y microbiológica favorable, éxito, definido como que no requería de terapia antimicrobiana adicional y favorable, como la ausencia de todos los organismos causales al final de la terapia. Consistentemente se alcanzaron tasas de respuesta más altas con ertapenem que con piperacilina/tazobactam en infecciones difíciles de tratar tales como abscesos múltiples, infecciones no apendiculares, peritonitis generalizada. Un total de 89% de pacientes tratados con ertapenem y 90% de los tratados con piperacilina/tazobactam con infecciones apendiculares tuvieron una respuesta favorable (favorable combinó respuestas clínicas y microbiológicas) 4 a 6 semanas posterapia (TOC). Sin embargo, el 83.8% de los pacientes tratados con ertapenem por infecciones no apendiculares presentaron una respuesta favorable comparado con el 68.8% de los pacientes tratados con piperacilina/tazobactam en 4 a 6 semanas posterapia (TOC). Asimismo, el 83.3% de los pacientes tratados con ertapenem por peritonitis generalizada presentaron una respuesta clínica y microbiológica combinada favorable comparado con el 73.6% de los pacientes tratados con piperacilina/tazobactam en 4 a 6 semanas posterapia (TOC).1 Solomkin JS y cols. Ann Surg 2003;237: Solomkin JS y cols., for the Protocol 017 Study Group. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam in the treatment of complicated intraabdominal infections. Results of a double-blind, randomized comparative phase III trial. Ann Surg 2003;237:

41 Ertapenem Versus Piperacilina/Tazobactam: Altos Porcentajes de Respuesta Microbiológica por Patógeno en Prueba de Curación (4–6 sem posterapia) Ertapenem (n=203) Piperacilina/ Tazobactam (n=193) E. coli B. fragilis 90% (142/158)** 84% (114/135) 87% (65/75) 88% (60/68) Grupo B. fragilis * 90% (189/210) 94% (193/206) K. pneumoniae 93% (13/14) 71% (12/17) Para E. coli, la respuesta microbiológica fue favorable para el 90% (142/158 aislados) en el grupo ertapenem y 84% (114/135 aislados) en el grupo piperacilina/tazobactam.1 Para B. fragilis, la respuesta microbiológica fue favorable para el 87% (65/75 aislados) en el grupo ertapenem y 88% (60/68 aislados) en el grupo piperacilina/tazobactam. Para el grupo B. fragilis,* la respuesta microbiológica fue favorable para el 90% (189/210 aislados) en el grupo ertapenem y el 94% (193/206 aislados) en el grupo piperacilina/tazobactam. Para K. pneumoniae, la respuesta microbiológica fue favorable para el 93% (13/14 aislados) en el grupo ertapenem y el 71% (12/17 aislados) en el grupo piperacilina/tazobactam.1 *Los patógenos en el grupo B. fragilis incluyen B. caccae, B. distasonis, B. eggerthii, B. merdae, B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, B. stercoris, B. vulgatus, y B. uniformis. Slide and Notes Ref 1 Source C p 137 par 1,2,5 p 142 Table 48 Source C, Page 137, par 5 *Patógenos en el grupo B. fragilis incluyen B. caccae, B. distasonis, B. eggerthii, B. merdae, B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, B. stercoris, B. vulgatus, y B. uniformis. **n/N se refiere al número de aislados con una respuesta favorable/número total de aislados. Datos en archivo, MSD.

42 Ertapenem Versus Piperacilina/Tazobactam: Conclusiones
Ertapenem, un gramo, una dosis, una vez al día, proporcionó una eficacia comparable a 13.5 gramos de piperacilina/tazobactam administrado en cuatro dosis diarias Ertapenem puede eliminar la necesidad de regímenes de combinación de antibióticos y/o multidosificación para el tratamiento empírico de infecciones intra-abdominales En pacientes con IIA complicada, el perfil de tolerabilidad del ertapenem fue comparable al de la piperacilina/tazobactam Slide and Notes Ref par 1 L1-4 p 236 par 4 L1-5 p 237 par 2 par 7 p 238 par 7 P242 Table 5 P 243 Table 7 P 240 par 1 Los resultados de este estudio demostraron que el ertapenem, un nuevo carbapenem, administrado en una única infusión de un gramo, una vez al día fue altamente efectivo en el tratamiento de las infecciones intra-abdominales.1 En este estudio clínico a gran escala (n=603) y doble ciego, el ertapenem, un gramo, una dosis, una vez al día, fue tan efectivo como 13.5 gramos de piperacilina/tazobactam administrado dividido en cuatro dosis diarias en pacientes con infección intra-abdominal complicada. Solomkin JS y cols. Ann Surg 2003;237: Solomkin JS y cols., for the Protocol 017 Study Group. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam in the treatment of complicated intraabdominal infections. Results of a double-blind, randomized comparative phase III trial. Ann Surg 2003;237:

43 Ertapenem: Bajo nivel de resistencia demostrado en 3 estudios in vitro
NEW Ertapenem: Bajo nivel de resistencia demostrado en 3 estudios in vitro Las siguientes diapositivas describen los subestudios de colonización intestinal realizados como parte de los estudios OASIS-1 y OASIS-2.

44 Diseño del estudio: Estudio prospectivo, multicéntrico,
Infecciones Intraabdominales Complicadas: Ertapenem vs. Piperacilina/Tazobactam (OASIS I) 2/Dela Pena, p 567, Authors (OASIS I) p 568, C1, ¶1, L1-2, C1, ¶2, L1 p 568, C1, ¶1, L6-8; p 569, C2, ¶3, L1 p 568, C1, ¶2, L1-3 p 568, C2, ¶2, L3-8 Diseño del estudio: Estudio prospectivo, multicéntrico, distribución al azar, de etiqueta abierta (OASIS I) Pacientes: 370 adultos hospitalizados con infecciones intraabdominales que requerían cirugía 1/DiNubile EJCMID 2005, p 444, C1, L4-9 2/Dela Pena, p 567, Authors (OASIS I); p 568, C1, ¶1, L1-2, C1, ¶2, L1-3 3/DiNubile 2007, p 492, Table 1 p 568, C1, ¶1, L6-8; p 569, C2, ¶3, L1 p 568, C1, ¶2, L1-3 p 568, C2, ¶2, L3-8 p 444, C1, L9-15, C2, ¶4, L1-3 p 491, C1, ¶1, L13-14 C1, L1-4 De la Peña y cols. llevaron a cabo un estudio prospectivo, multicéntrico, con distribución aleatoria, abierto (OASIS I) en Europa, Medio Oriente y Sudáfrica para comparar la eficacia y seguridad de ertapenem contra piperacilina/tazobactam en infecciones intraabdominales complicadas.2 Se incluyeron pacientes varones y mujeres mayores de 18 años que se hospitalizaron y tenía evidencia clínica o radiológica, o ambas, de infecciones intraabdominales que requerían cirugía.1 En total se distribuyeron aleatoriamente 370 pacientes para recibir tratamiento con ertapenem 1 g una vez al día o piperacilina/tazobactam g cada seis horas o 4.5 g cada ocho horas.1 El criterio de valoración primario de eficacia en este estudio fue la proporción de pacientes clínica y microbiológicamente evaluable que tenía una respuesta en la prueba de curación dos semanas después de terminar el tratamiento del estudio.1 Ertapenem se comparó con piperacilina/tazobactam en un estudio abierto en pacientes adultos hospitalizados con infecciones intraabdominales que requerían cirugía.1 Tratamiento: ertapenem 1 g una vez al día contra piperacilina/tazobactam g cada seis horas o 4.5 g cada ocho horas Criterio de valoración primario del estudio: Proporción de pacientes microbiológicamente evaluables con evaluaciones clínicas y microbiológicas favorables en la prueba de curación, dos semanas después de completar el tratamiento Adaptado de Dela Pena AS y cols. Presentado en la XIV ECCMID, 1 al 4 de mayo de 2004, Póster 1686. Dela Pena AS, Asperger W, Köckerling F, y cols. Efficacy and safety of ertapenem versus piperacillin-tazobactam for the treatment of intra-abdominal infections requiring surgical intervention. J Gastrointest Surg Apr;10(4):

45 Piperacilina/tazobactam
Ertapenem: Riesgo mínimo de desarrollo de resistencia en el Subanálisis OASIS I 1/DiNubile EJCMID 2005, p 446, Table 2, L1, C1, L5-7, L2, C1-4, L3, C1-7 14 Inicio Fin del tratamiento 2 semanas después del tratamiento 12.2% 12 10 1/DiNubile EJCMID 2005, p 448, C1, ¶2, L1-4 1/DiNubile EJCMID 2005, p 446, Table 2, L2, C1-4, L3, C1-4 L1, C1, 5-7, L3, C1, 5-7 L1, C1, 6, L2, C1, 3 Footnote b 1/DiNubile EJCMID 2005, p 448, C2, ¶3, L1-5 8 Porcentaje El OASIS I fue un estudio prospectivo, abierto, con distribución aleatoria en el cual pacientes adultos con infecciones intraabdominales que requerían cirugía recibieron tratamiento antimicrobiano durante cuatro a 14 días después de la cirugía.1 Ertapenem se administró a una dosis de 1 g al día y piperacilina/tazobactam se administró a una dosis de 13.5 g al día dividida en tres o cuatro dosis.1 El análisis microbiológico de la colonización intestinal se basó en series de muestras obtenidas con hisopos rectales antes y después del tratamiento del estudio.1 Ertapenem ha demostrado que tiene menor riesgo de desarrollar resistencia en comparación con un esquema basado en piperacilina/tazobactam.1 En los Estudios de Optimización de Cirugía Abdominal con INVANZ® (OASIS), en el estudio OASIS I de 311 pacientes adultos con infecciones intraabdominales que requirieron cirugía, ertapenem seleccionó menos enterobacterias que fueran resistentes a este tratamiento que el esquema de piperacilina/tazobactam que seleccionó enterobacterias que eran resistentes a ese esquema.1 Al inicio, al final del tratamiento y dos semanas después del tratamiento, menos de 1% de los pacientes evaluables en el grupo de tratamiento de ertapenem tenían evidencia de enterobacterias que fueran resistentes a ertapenem o bien, productoras de BLAEs. Al inicio, menos de 1% de los pacientes en el grupo de tratamiento de piperacilina/tazobactam tenía aislados que eran resistentes a este esquema o bien, productores de BLAE. No obstante, tras el tratamiento con el último esquema, se determinó que 12.2% de los pacientes tenía aislados resistentes al tratamiento y 2.6% de los aislados producía BLAEs. Dos semanas después del tratamiento 4.5% de los pacientes tratados con piperacilina/tazobactam aún tenían enterobacterias que eran resistentes a este esquema. Otros análisis mostraron que la resistencia cruzada entre ertapenem y piperacilina/tazobactam se observó con poca frecuencia y que ertapenem no seleccionó para cepas resistentes a piperacilina/tazobactam.1 Además, fue poco probable que ertapenem seleccionara enterobacterias resistentes a carbapenem y la resistencia entre aislados de P. aeruginosa fue rara en ambos grupos de tratamiento.1 Esta diapositiva muestra que ertapenem se asoció con tasas más bajas de selección para las enterobacterias resistentes al tratamiento y enterobacterias productoras de BLAE que piperacilina/tazobactam.1 6 4.5% 4 2.6% 2 0.6% 0.6% 0.8% 0.6% 0.6% 0.8% 0% 0% 0% (n=162) (n=155) (n=133) (n=162) (n=155) (n=133) (n=160) (n=156) (n=133) (n=160) (n=156) (n=133) % de resistencia % de productores de BLAE % de resistencia % de productores de BLAE Ertapenem Piperacilina/tazobactam Adaptado de DiNubile MF y cols. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005;24:443–449. DiNubile MJ, Friedland I, Chan CY y cols. Bowel colonization with resistant gram-negative bacilli after antimicrobial therapy of intra-abdominal infections: Observations from two randomized comparative clinical trials of ertapenem therapy. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005;24:443–449.

46 Menor Riesgo de Colonización con VRE
Subanálisis OASIS I ERV Menor Riesgo de Colonización con VRE 2/DiNubile 2007, p 493, Table 2 2 10 4 6 8 Inicio 2 Semanas Postratamiento Pacientes con VRE, % La terapia antimicrobiana de amplio espectro puede predisponer a la colonización de organismos resistentes.1 Un sub-análisis del estudio OASIS I, por lo tanto examinó el índice de colonización con ERV con ertapenem contra piperacilina/tazobactam.2 Ningún paciente tuvo aislados de ERV de cultivos rectales al inicio. Al final de la terapia del estudio, se aislaron ERV en 2.3% de los pacientes en el grupo del ertapenem y en ningún paciente en el grupo de piperacilina/tazobactam.2 Como se muestra en la diapositiva, 2 semanas después de la terapia, se aislaron ERV en proporciones similares de pacientes en los grupos de tratamiento de ertapenem (2.7%) y de piperacilina/tazobactam (2.4%). La diferencia entre los grupos no fue estadísticamente significativa (P=1.00).2 El sub-análisis del OASIS I ERV mostró que la colonización del intestino con enterococos resistentes a vancomicina después del tratamiento de infecciones intraabdominales fue comparable con el ertapenem y piperacilina/tazobactam.2 1/Donskey 2000, p 1929, C2, ¶1; p 1930, C1, L1-12 2/DiNubile 2007, p 491, C1, ¶1, L13-14 C1, L1-4 p 493, Table 2 p 493, Table 2; p 492, C2, ¶ 1, L10-15 p 493, C2, ¶1, L10-14 2.7% 2.4% 0% 0% Ertapenem (n=37) Piperacillina/Tazobactam (n=42) VRE = vancomycin-resistant Enterococci (Enterococos resistentes a vancomicina) Adaptado de DiNubile MJ, y cols. Diagn Microbiol Infect Dis 2007;58:491–494. 46 Donskey CJ, Chowdhry TK, Hecker MT, y cols. Effect of antibiotic therapy on the density of vancomycin-resistant enterococci in the stool of colonized patients. N Engl J Med. 2000;343:1925–1932. DiNubile MJ, Friedland IR, Chan CY, y cols. Bowel colonization with vancomycin-resistant enterococci after antimicrobial therapy for intra-abdominal infections: observations from 2 randomized comparative clinical trials of ertapenem therapy. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;58:491–494. 46

47 Infecciones Intraabdominales Complicadas: Eficacia Clínica vs
Infecciones Intraabdominales Complicadas: Eficacia Clínica vs. Ceftriaxona/Metronidazol (OASIS II) Ref 1, p 26, C1, ¶1, L20-26, ¶2, L1-4 Ref 1, p 26, C1, ¶1, L7-10, C2, L1-2 Ref 1, p 26, C2, ¶1, L1-3 Ref 1, p 27, C1, ¶2, L3-8 Ref 1, p 26, C1, ¶1, L20-24, C2, L1-4 Ref 1, p 26, C1, ¶2, L7-10, C2, L1-2 Ref 1, p 26, C2, ¶1, L1-3; p 28, C2, L1-2 Ref 1, p 26, C1, ¶1, L20-24, ¶2, L1-10 Diseño del estudio: Estudio prospectivo, multicéntrico, distribución al azar, de etiqueta abierta (OASIS II) Pacientes: 450 adultos hospitalizados con infecciones intraabdominales que requerían cirugía Tratamiento: ertapenem 1 g una vez al día contra ceftriaxona 2 g en una o dos dosis diarias más metronidazol 30 mg/kg al día en dos a cuatro dosis divididas Criterio de valoración primario del estudio: Proporción de pacientes microbiológicamente evaluables con evaluaciones clínicas y microbiológicas favorables en la prueba de curación dos semanas después de completar el tratamiento del estudio Navarro y cols. llevaron a cabo un estudio prospectivo, multicéntrico, con distribución aleatoria, abierto (OASIS II) que comparó la monoterapia con ertapenem con un esquema convencional de ceftriaxona/metronidazol en pacientes con infecciones intraabdominales complicadas en Latinoamérica, Europa, Asia, Sudáfrica y Australia.1 Se incluyeron los pacientes varones y mujeres de 18 años de edad o mayores que tenían evidencia de infección intraabdominal que se extendiera más allá de la pared de un órgano hueco y que requerían cirugía.1 En total se distribuyeron aleatoriamente a 450 pacientes para recibir ertapenem 1 g una vez al día o un esquema de ceftriaxona 2 g en una o dos dosis al día más metronidazol 30 mg/kg/día en dividida en dos a cuatro dosis.1 El criterio de valoración primario de eficacia en este estudio fue la proporción de pacientes microbiológicamente evaluable que tenían evaluaciones clínicas y microbiológicas favorables en la prueba de curación dos semanas después de terminar el tratamiento del estudio.1 Ertapenem se comparó con un esquema de ceftriaxona y metronidazol en un estudio abierto en pacientes adultos hospitalizados con infecciones intraabdominales complicadas que requerían cirugía.1 Adaptado de Navarro N y cols. Int J Surg 2005;3:25–34. Navarro N, Campos M, Alvarado R y cols. Ertapenem versus ceftriaxone and metronidazole as treatment for complicated intraabdominal infections. Int J Surg 2005;3:25–34.

48 Ceftriaxona/metronidazol
Ertapenem: Riesgo mínimo de desarrollo de resistencia en el Subanálisis OASIS II Ref 1, p 446, Table 3, L1-9, 12-13 Ref 1, p 448, C2, ¶3, L1-5 Ref 1, p 445, Table 1, L1-3+ calc: =389; p 444, C1, ¶1, L1; p 448, C1, ¶2, L1-4; p 446, Table 3, L4-9 Ref 1, p 448, C1, ¶3, L4-5, C2, L1-3 Ref 1, p 448, C2, L3-5 Ref 1, p 444, C1, L4-9, ¶1, L1-6, 12-13 Ref 1, p 444, C1, ¶1, L3-6 Ref 1, p 444, C1, L9-11, ¶2, L1-5 25 Inicio Fin del tratamiento 2 semanas después del tratamiento 22.4% 20 17.1% 17.2% 15 Porcentaje Ertapenem ha demostrado que tiene menor riesgo de desarrollar resistencia en comparación con un esquema basado en ceftriaxona/metronidazol.1 En el estudio OASIS II en donde participaron 389 pacientes adultos con infecciones intraabdominales que requirieron cirugía, ertapenem seleccionó menos enterobacterias que fueran resistentes a este tratamiento que el esquema de ceftriaxona/metronidazol que seleccionó enterobacterias que eran resistentes a ese esquema.1 Al inicio, al final del tratamiento y dos semanas después del tratamiento, menos de 1% de los pacientes evaluables en el grupo de tratamiento de ertapenem tenía evidencia de enterobacterias resistentes a ertapenem. Al inicio, 4% de los pacientes en este grupo de tratamiento tuvo aislados que produjeron BLAEs; este porcentaje disminuyó a cero durante el tratamiento con ertapenem y fue de 2.2%, dos semanas después del tratamiento. La resistencia bacteriana fue más común en el grupo de tratamiento con ceftriaxona/metronidazol. Al inicio, más del 2% de los pacientes en este grupo tuvo aislados que fueron resistentes a este esquema o bien, que produjeron BLAEs. Después del tratamiento con este esquema, se determinó que 17.1% de los pacientes tenía aislados resistentes al tratamiento y 9.3% de los aislados eran productores de BLAEs. Dos semanas después del tratamiento, 22.4% de los pacientes tratados con ceftriaxona/metronidazol tuvo enterobacterias resistentes a este esquema y 17.2% de los pacientes tuvo aislados que produjeron BLAEs. Otros análisis mostraron que la resistencia cruzada entre ertapenem y ceftriaxona/metronidazol fue poco común y que ertapenem no seleccionó para resistencia a ceftriaxona.1 Fue poco probable que ertapenem seleccionara enterobacterias resistentes a carbapenem y la resistencia entre aislados de P. aeruginosa fue rara en ambos grupos de tratamiento.1 El estudio de Optimización de Cirugía Abdominal con INVANZ® (OASIS II) fue un estudio prospectivo, abierto, con distribución aleatoria en el cual pacientes adultos con infecciones intraabdominales que requerían cirugía recibieron tratamiento antimicrobiano durante cuatro a 14 días después de la cirugía.1 Ertapenem se administró a una dosis de 1 g al día y ceftriaxona a una dosis de 2 g al día dividida en una o dos dosis en combinación con metronidazol 30 mg/kg/día dividida en dos a cuatro dosis.1 El análisis microbiológico de la colonización intestinal se basó en series de muestras rectales obtenidas con hisopos antes y después del tratamiento del estudio.1 Esta diapositiva muestra que ertapenem se asoció con tasas más bajas de selección para enterobacterias resistentes al tratamiento y enterobacterias productoras de BLAE que ceftriaxona/metronidazol.1 9.3% 10 5 4.0% 2.2% 2.6% 2.1% 0.5% 0.5% 0% 0% (n=201) (n=196) (n=182) (n=201) (n=196) (n=182) (n=195) (n=193) (n=174) (n=195) (n=193) (n=174) % de resistencia % de productores de BLAE % de resistencia % de productores de BLAE Ertapenem Ceftriaxona/metronidazol Adaptado de DiNubile MF y cols. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005;24:443–449. DiNubile MJ, Friedland I, Chan CY y cols. Bowel colonization with resistant gram-negative bacilli after antimicrobial therapy of intra-abdominal infections: Observations from two randomized comparative clinical trials of ertapenem therapy. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005;24:443–449.

49 Menor Riesgo de Colonización con VRE
Subanálisis OASIS II VRE 1/DiNubile 2007, p 493, Table 2 Menor Riesgo de Colonización con VRE 10 Inicio 2 Semanas Postratamiento 8 6 Pacientes con VRE, % Un sub-análisis del estudio OASIS II examinó el índice de colonización con VRE con el ertapenem contra la terapia ceftriaxona/metronidazol.1 Entre los pacientes evaluables con datos 2 semanas posterior al estudio, VRE fueron aislados al inicio en 1 paciente (1.2%) en el grupo del ertapenem y ningún paciente en el grupo tratado con ceftriaxona/metronidazol.1 Dos semanas después de la terapia, se aislaron VRE en 3 pacientes (3.7%) tratados con el ertapenem y 2 pacientes (2.7%) tratados con ceftriaxona/metronidazol.1 Por lo tanto, 2 pacientes en cada grupo adquirieron VRE durante el período del estudio. Las diferencias totales entre los grupos en las tasas de adquisición (2.5% para el ertapenem versus 2.7% para ceftriaxona/metronidazol) no fueron significativas (P=1.00).1 El sub-análisis del estudio OASIS II mostró que la colonización del intestino con VRE después del tratamiento de infecciones intraabdominales fue comparable con el ertapenem y ceftriaxona/metronidazol.1 1/DiNubile 2007, p 491, C1, ¶1, L13-14; C2, L1-4 p 493, Table 2 p 493, C1, L1-7 p 493, C2, ¶1, L10-14 3.7% 4 2.7% 2 1.2% 0% Ertapenem (n=81) Ceftriaxona/Metronidazol (n=73) VRE = vancomycin-resistant Enterococci (Enterococos resistentes a vancomicina) Adaptado de DiNubile MJ, y cols. Diagn Microbiol Infect Dis 2007;58:491–494. 49 DiNubile MJ, Friedland IR, Chan CY, y cols. Bowel colonization with vancomycin-resistant enterococci after antimicrobial therapy for intra-abdominal infections: observations from 2 randomized comparative clinical trials of ertapenem therapy. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;58:491–494. 49

50 Estudio STITCH 1/Namias, p 16, C2, ¶1, L1-2; p 16, C2, ¶2, L1-10 p 17, C1, ¶1, L6-8; p 17, C2, L7-11 p 18, C1, L4; p 21, C1, ¶2, L1-3 p 15, Title; p 26, C2, Subhead 2 Diseño del estudio: Estudio prospectivo, multicéntrico, con distribución aleatoria, doble-ciego. Pacientes: 264 adultos hospitalizados con infecciones intraabdominales que requerían cirugía Tratamiento: Ertapenem 1 g una vez al día contra piperacilina/tazobactam g cada seis horas Criterio de valoración primario del estudio: Erradicación bacteriana en pacientes microbiológicamente evaluables en la evaluación de la prueba de curación 1/Namias, p 15, Title p 26, C2, Subhead 2 p 16, C2, ¶1, L1-4 p 16, C2, ¶2, L1-10 p 17, C1, ¶1, L6-8, C2, L7-11 p 18, C1, L4; p 21, C1, ¶2, L1-3 2/DiNubile AAC 2005, p 3217, C1,2, L7-11, ¶3, L1-2, C2, ¶1, L1-2; p 3218, C1, ¶2, L1-3,12-16; p 3218, Table 1 (age and n’s) + calc Calc: =264 El estudio aleatorio, multicéntrico, doble ciego de eficacia Seguridad y Tolerabilidad del ertapenem Intravenoso versus Piperacilina/tazobactam en el Tratamiento de infecciones intraabdominales Complicadas en adultos Hospitalizados (STITCH) compararon la monoterapia del ertapenem con un régimen estándar de piperacilina/tazobactam en pacientes con infecciones intraabdominales complicadas en 16 sitios del estudio en los Estados Unidos.1 Fueron reclutados pacientes de 18 a 90 años de edad quienes tenían infecciones intraabdominales complicadas que requirieron cirugía.1 Un total de 494 pacientes fueron distribuidos al azar para recibir ertapenem 1 g una vez al día o piperacilina/tazobactam g cada 6 horas.1 El criterio de valoración primario de eficacia de este estudio fue la proporción de pacientes microbiológicamente evaluable con una respuesta clínica favorable en las evaluaciones tempranas de seguimiento.1 Un sub-análisis jerarquizado de este estudio se llevó a cabo para determinar la proporción de pacientes que adquirieron organismos blanco resistentes durante la terapia. Se obtuvieron hisopos rectales para el cultivo de todos los participantes al inicio y en la discontinuación de la terapia del estudio para ofrecer una oportunidad de determinar el impacto relativo de la terapia con el ertapenem contra la piperacilina-tazobactam en la aparición de bacilos gramnegativos resistentes y de VRE. Este análisis incluyó 264 pacientes valorables.2 En el estudio, la prevalencia de colonización intestinal por enterobacterias resistentes al medicamento del estudio aumentó significativamente desde el punto inicial hasta el final del tratamiento con el grupo tratado con piperacilina-tazobactam.1 Los menores índices de adquisición de enterobacterias observados en el estudio entre quienes recibieron ertapenem en comparación con quienes recibieron piperalicina-tazobactam concuerdan con los hallazgos tanto del OASIS-I como del OASIS-II, en los cuales fue menos probable que hubiera colonización intestinal por enterobacterias resistentes después del tratamiento de las infecciones intraabdominales con ertapenem que con piperalicina-tazobactam o con ceftriaxona más metronidazol.1 STITCH = Randomized, multicenter, double-blind study of efficacy, Safety, and Tolerability of Intravenous ertapenem versus piperacillin/tazobactam in Treatment of Complicated intra-abdominal infections in Hospitalized adults. Adaptado de Namias N, y cols. Surg Infect (Larchmt) 2007;8:15–28. 50 Namias N, Solomkin JS, Jensen EH, y cols. Randomized, multicenter, double-blind study of efficacy, safety, and tolerability of intravenous ertapenem versus piperacillin/tazobactam in treatment of complicated intra-abdominal infections in hospitalized adults. Surg Infect (Larchmt). 2007;8:15–28. DiNubile MJ, Chow JW, Satishchandran V, y cols. Acquisition of resistant bowel flora during a double-blind randomized clinical trial of ertapenem versus piperacillin-tazobactam therapy for intraabdominal infections. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:3217–3221. 50

51 STITCH Subanálisis jerarquizado
1/DiNubile AAC 2005, p 3219, L1, C1,4,5 L2, C1-3, L3, L1-5 p values: p 3218, C2, ¶1, L1-4, 7-10 2/Namias, p 15, Title; p 26, C2 Subhead 2 Riesgo mínimo de desarrollo de resistencia entre Enterobacteriaceae con Ertapenem 10 Inicio Fin de la terapia 9 8 7.4%* 7 1/DiNubile AAC 2005, p 3219, C2, ¶2, L4-6; p 3220, C1, L1 1/DiNubile AAC 2005, p 3219, L1, C1,4,5, L2, C1-3, L3, L1-5 1/DiNubile AAC 2005, p 3218, C2, ¶1, L1-4, 7-10 1/DiNubile AAC 2005, p 3219, C2, ¶2, L4-6 1/DiNubile AAC 2005, p 3220, C1, ¶2, L10-13 6 En el estudio STITCH, el ertapenem se asoció a un índice notablemente menor de aparición de resistencia comparado con piperacilina/tazobactam entre Enterobacteriaceae.1 Como se muestra en el lado izquierdo de la diapositiva, ninguno de los aislados coleccionados de los 122 pacientes en el grupo de tratamiento con ertapenem era resistente o produjeron BLAE al inicio. En el final de la terapia, no se encontraron aislados resistentes a ni productores de BLAE entre los pacientes que habían sido tratados con ertapenem.1 Como se muestra a la derecha, 2 aislados (0.8%) recogidos de los 122 pacientes en el grupo de tratamiento con piperacilina/tazobactam eran resistentes a ese agente al inicio; ninguno produjo BLAE. Al final de la terapia, 9 aislados (7.4%) se encontró eran resistentes a piperacilina/tazobactam; ninguno eran productores de BLAE.1 El aumento en la resistencia a piperacilina/tazobactam desde el inicio al final de la terapia fue estadísticamente significativa (P=0.008). Además, la aparición de resistencia a la terapia del estudio ocurrió a una tasa significativamente mayor en el grupo de tratamiento con piperacilina/tazobactam que en el grupo de tratamiento con ertapenem (P=0.007) .1 En el estudio STITCH, la colonización intestinal con las enterobacteriaceas resistentes era menos probable después del tratamiento de infecciones intraabdominales con el ertapenem que con piperacilina/tazobactam.1 Estos resultados pueden ser una consideración clínica importante porque la colonización intestinal con bacterias-resistentes al tratamiento puede llevar a la diseminación nosocomial de estos patógenos y resultar en infecciones graves, difíciles de tratar.1 Porcentaje 5 4 3 2 0.8% 1 0% 0% 0% 0% 0% 0% % de resistencia % de productores % de resistencia % de productores de BLAE de BLAE Ertapenem (n=122) Piperacilina/Tazobactam (n=122) *P=0.008 versus inicio y P=0.007 versus ertapenem. Adaptado de DiNubile MJ, y cols. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:3217–3221; Namias N, y cols. Surg Infect (Larchmt) 2007;8:15–28. 51 DiNubile MJ, Chow JW, Satishchandran V, y cols. Acquisition of resistant bowel flora during a double-blind randomized clinical trial of ertapenem versus piperacillin-tazobactam therapy for intraabdominal infections. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:3217–3221. Namias N, Solomkin JS, Jensen EH, y cols. Randomized, multicenter, double-blind study of efficacy, safety, and tolerability of intravenous ertapenem versus piperacillin/tazobactam in treatment of complicated intra-abdominal infections in hospitalized adults. Surg Infect (Larchmt). 2007;8:15–28. 51

52 Ertapenem Perfil de Tolerabilidad
Las siguientes diapositivas describen el perfil de tolerabilidad del ertapenem en los pacientes con infección intra-abdominal complicada adquirida en comunidad.

53 Perfil de Tolerabilidad: Incidencia (%) de Experiencias Adversas
Perfil de Tolerabilidad: Incidencia (%) de Experiencias Adversas* Clínicas Relacionadas con el Medicamento Reportadas en >1% de los Pacientes Tratados con Ertapenem en Estudios Clínicos Ertapenem** g una vez al día n=1866 Piperacilina/ Tazobactam g veces al día n=775 Ceftriaxona*** ó 2 g más metronidazol 500 mg cada 8 horas una vez al día n=912 Sistémicas Diarrea 5% 7% 4% Náusea 3% 3% 3% Dolor de cabeza 2% 1% 2% Vómito 1% 2% 1% Local Se encontró que el ertapenem tenía un perfil de tolerabilidad comparable al de la piperacilina/tazobactam y ceftriaxona. Esta diapositiva muestra las experiencias adversas reportadas en >1% de los pacientes que recibieron terapia intravenosa con ertapenem.1 En más de 1900 pacientes que recibieron ertapenem en estudios clínicos, y más de 1850 pacientes que recibieron la dosis de 1 gramo, la mayoría de las experiencias adversas fueron leves a moderadas.1 El tratamiento fue interrumpido debido a reacciones adversas relacionadas con el medicamento en 1.3% de los pacientes.1 El ertapenem fue tan bien tolerado como la piperacilina/tazobactam o ceftriaxona en los estudios comparativos. Diarrea, náuseas, y dolor de cabeza fueron las experiencias adversas sistémicas relacionadas con el medicamento reportadas más comúnmente. Las complicaciones de la vena infundida fueron las experiencias adversas locales más comunes. Las convulsiones fueron reportadas en el 0.5% de los pacientes tratados con ertapenem, 0.3% de los pacientes tratados con piperacilina/tazobactam, y no fueron reportados en los pacientes tratados con ceftriaxona.2 Slides and Notes Ref 1 Source A p 23 Table 11 par 4,5 Ref p 208 par 3 L1-6 p 209 par 1 Complicaciones de la vena infundida 4% 6% 4% Flebitis/tromboflebitis 1% 1% 1% *Experiencias adversas consideradas por el investigador como posible, probable, o definitivamente relacionadas con el medicamento de estudio. **Durante todo el periodo de tratamiento y un seguimiento postratamiento de 14 días, las experiencias adversas relacionadas con el medicamento reportadas con una incidencia >1% incluyeron aquellas enumeradas arriba como también la erupción cutánea y vaginitis. ***Incluye pacientes que recibieron metronidazol. Datos en archivo, MSD. Cunha BA. Ertapenem. A review of its microbiologic, pharmacokinetic and clinical aspects. Drugs of Today 2002;38(3):

54 Perfil de Tolerabilidad: Incidencia
Perfil de Tolerabilidad: Incidencia* (%) de Experiencias Adversas de Laboratorio Relacionadas con el Medicamento Reportadas en >1% de los Pacientes Tratados con Ertapenem en Estudios Clínicos 1% 4% 3% Fosfatasa Alcalina (>2.5 x ULN) 0.4% 2% Recuentos plaquetarios  (<75.000) 5% AST  (>2.5 x ULN) 6% ALT  (>2.5 x ULN) Ceftriaxona 1 ó 2 g una vez al día más metronidazol 500 mg cada 8 horas n=870** Piperacilina/ Tazobactam g veces al día n=750** Ertapenem 1 g una vez al día n=1766** Las anomalías de laboratorio observadas en >1% de los pacientes tratados parenteralmente con ertapenem son mostradas en esta diapositiva.1 La incidencia de experiencias adversas de laboratorio relacionadas con el medicamento fue similar para el ertapenem y cada uno de los regímenes comparativos. Los eventos más comunes fueron las elevaciones en la alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST). Slide and Notes Ref 1 Source A page 24 Table 12 ALT=alanina transaminasa AST=aspartato transaminasa ULN=límite superior normal * Número de pacientes con experiencias adversas de laboratorio/Número de pacientes con examen de laboratorio; donde al menos 1516 pacientes tenían el examen **Número de pacientes con uno o más exámenes de laboratorio Datos en archivo, MSD.

55 Ertapenem: Interacciones con Medicamentos
No se reportaron interacciones medicamentosas clínicamente relevantes en el programa clínico hasta la fecha. Ertapenem in vitro: No inhibe el metabolismo mediado por ninguna de las seis principales isoenzimas CYP-450 No es un inhibidor, o sustrato del transporte mediado por la glucoproteína P Slide and Notes Ref 1 Source A section XI p 5 Ref 3 p 210 par 2 Ref 1 Source B p 100 par Ref 2 Interacciones con medicamentos clínicamente relevantes no fueron observadas en el programa clínico hasta la fecha.1 Los estudios in vitro indican que el ertapenem no es un inhibidor o un substrato del transporte mediado por la glucoproteína P. 1,2 Adicionalmente, los estudios in vitro muestran que el ertapenem no inhibe el metabolismo de alguna de las seis principales isoformas del sistema citocromo P-450, incluyendo 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, y 3A4.1,2 Mientras que la coadministración del probenecid conduce a aumentos en la vida media de eliminación del ertapenem (19%) y extensión de la exposición sistémica (25%), ningún ajuste de la dosis es necesario cuando el probenecid y ertapenem son coadministrados.1 Datos en archivo, MSD. Dinubile MJ, Friedland I, Chan CY, y cols. Bowel colonization with resistant gram-negative bacilli after antimicrobial therapy of intra-abdominal infections: observations from two randomized comparative clinical trials of ertapenem therapy. Eur J Clin Microbiol Infect Dis Jul;24(7): Paterson DL y cols. International prospective study of Klebsiella pneumoniae bacteremia: Implications of extended-spectrum beta-lactamase production in nosocomial infections. Ann Intern Med 2004;140:26-32.

56 Ertapenem en Poblaciones Especiales*
No se requieren ajustar la dosis en: Pacientes de avanzada edad Pacientes con insuficiencia hepática Pacientes con insuficiencia renal* leve o moderada (depuración de creatinina >30 ml/minuto/1.73 m2) Los ajustes de dosis no son requeridos en pacientes de avanzada edad, excepto en pacientes con insuficiencia renal avanzada (depuración de creatinina < 30 ml/minuto/1.73 m2).1 El ertapenem no es metabolizado en el hígado, así que no requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.1 El ertapenem puede ser utilizado para el tratamiento de infecciones en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes cuya depuración de creatinina es >30 ml/minuto/1.73 m2, no requiere ajuste de la dosis. Los pacientes con insuficiencia renal avanzada (depuración de creatinina < 30 ml/minuto/1.73 m2), incluyendo aquellos en hemodiálisis, deben recibir 500 mg diarios.1 Ref 1 Source A p 1 p 3 par 6 * Pacientes con insuficiencia renal avanzada (depuración de creatinina ≤ 30 ml/minuto/1.73 m2), incluyendo aquellos con hemodiálisis, deben recibir 500 mg diarios. Datos en archivo, MSD.

57 Conclusiones

58 Ertapenem: Una Ventaja Sobre la Terapia Actual
Ref 8 p 229 Table Ref 25 p 886 Table 1 Ref 6 p Table 1p par 2 L4-7 Ref 15 p 2206 par 1 L3-8 P 2211 par 3 P 2208 par 9 L7-11 Ref 19 p 334 par 3 L Ref 11 p 30 Table 4 Ref 7 p 698 par last L10-12 p 699 Table Ref 27 p 1206 par 2 L Ref 13 p 634 par 3 L12-16p 636 par 1 L1-6 Ref 14 p 74 par last L Ref 7 p 699 Table Ref 16 p 244 par 2 par 6 L1-3; par last Ref 5 p 166 par 3 L1-2 Ref 17 p S7 par 2 L 14-18 Ref 1 DOF Source A Ref 2 p 541 par 2 L1-4 Ertapenem: Una Ventaja Sobre la Terapia Actual Ref 3 p 165 Table 4 par 5 L1-5 p 166 par 3 par 5 L 8-11 Ref 1 DOF source A p 1-2 Ref 5 p Table 2 Ref 6 p Table 1 p par 2 L4-7 Ref p 699 Table Ref 8 p 229 Table 1 Ref 9 p 176 par 3 p 223 Table 15 par 2 L18-27 p Ref p886 Table1 Ref 4 p 334 par 3 L Ref 11 Paterson p 30 Table 4 Ref 7 p 698 par last L10-12 p 699 Table 1 Ref 2 p 541 par 2 L Ref 12 p 1206 par 2 L Ref 13 p 634 par 3 L12-16p 636 par 1 L Ref 14 p 74 par last L Ref 3 p 166 par 3 L 8-11 Table 17 Ref 15 p 2206 par 1 L3-8 P 2211 par 3 Fue tan efectivo como pip/tazo en IIA complicadas. Cobertura gram positiva y negativa, aerobia y anaerobia apropiada, adecuada para infección polimicrobiana adquirida en comunidad.14* Ertapenem es activo frente Enterobacterias productoras de BLAE y productoras de AmpC beta lactamasa.15 Ertapenem Cobertura anaerobia limitada que puede requerir terapia de combinación.4 Posible resistencia de alto nivel a la cefalosporina entre productores BLAE.5 Riesgo de selección de Enterobacterias productoras de BLAE y productoras de AmpC beta lactamasa.6,7 Ceftriaxona Se encontró resistencia entre E. coli en algunos países.1-3 Ampicilina/sulbactam Problemas Agente Fluoroquinolonas Cobertura anaerobia limitada. Creciente prevalencia de bacilos gram negativos resistentes a la ciprofloxacina.8 Puede seleccionar o promover el bacilo gram negativo resistente a múltiples drogas.9-11 Piperacilina/tazo Es posible que la cobertura de amplio espectro (por ejemplo, Pseudomonas) no sea ventajosa en IIA; más útil en pacientes de riesgo más alto.12-13 Aminoglucósidos No son utilizados ampliamente debido al riesgo de toxicidad (por ejemplo, ototoxicidad, nefrotoxicidad) y dificultad de obtener niveles de medicamento terapéuticos dentro de un estrecho rango terapéutico.14 Los agentes antibióticos disponibles actualmente no proporcionan cobertura completa para todos los posibles patógenos, requieren múltiples dosis diarias, o requieren terapia de combinación y múltiples medicamentos, como se muestra en esta diapositiva. Los regímenes para el tratamiento efectivo de la infección intra-abdominal debe proporcionar cobertura de organismos aerobios y anaerobios.3 Mientras que los agentes son descritos en esta diapositiva, existen varios factores que impactan la elección del antibiótico Es notable que la ceftriaxona no proporcione usualmente cobertura anaerobia y puede ser combinado con un agente anti-anaerobio como el metronidazol.5,6 Se ha demostrado que la resistencia de alto nivel a la cefalosporina entre los productores beta lactamasa de amplio espectro (BLAEs) conduce a resultados clínicos subóptimos.15 También existe el riesgo de selección de Enterobacteriaceae productores de BLAEs y AmpC beta lactamasa.4,11 El ertapenem es activo frente a Enterobacteriaceae productores de BLAEs y AmpC beta-lactamasa.2 La creciente resistencia a la quinolona debido al uso indiscriminado puede afectar de forma adversa los pacientes en la comunidad.7 Una creciente prevalencia de bacilos gram negativos resistentes a la ciprofloxacina ha sido observada.7 Las quinolonas pueden seleccionar o fomentar los bacilos gram negativos resistentes a múltiples medicamentos La E. coli, un patógeno común en la infección intra-abdominal, tiene una resistencia de alto nivel a la ampicilina/sulbactam.8,10 Es importante mencionar que las guías SIS indican que la cobertura de rutina de Pseudomonas y Enterococos no es necesariamente ventajosa.4 Las guías SIS recomiendan considerar agentes tales como piperacilina/tazobactam, imipenem, y meropenem para el tratamiento de pacientes de alto riesgo donde la cobertura Pseudomonas sea necesaria.3,9 BLAE = Beta lactamasa de amplio espectro; pip/tazo-piperacilina/tazobactam *El ertpenem no es apropiado para infecciones donde las Pseudomonas, Acinetobacter spp., MRSA, C. difficile, o enterococos resistentes han sido identificados. 1Pelak BA y cols. J Chemother 2002;14:227-33; 2Neuhauser MM y cols. JAMA 2003;289: ; 3Mandell GL y cols. Principles & Practice Infect Disease, 5th ed., Livermore DM y cols. Antimicrob Agents Chemother 2001;45: ; 5Paterson DL y cols. J Clin Microbiol 2001;39: ; 6Paterson y cols.: Ann Intern Med 2004; 140:26-32; 7Livermore DM y cols. JAC (2003) 52, ; 8Fridkin SK y cols. Emerg Infect Dis 2002;8: ; 9Blázquez J. Clin Infect Dis 2003; 37: ; 10Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34: ; 11Beaber JW y cols. Nature 2004;427:72-74; 12Mazuski JE y cols. Surg Infect 2002;3: ; 13Mazuski JE y cols. Surg Infect 2002;3: ; 14Solomkin JS y cols. Ann Surg 2003;237: ; 15Shah PM y cols. J Antimicrob Chemother 2003;52: . Datos en archivo, MSD. Shah PM y cols. Ertapenem, the first of a new group of carbapenems. J Antimicrob Chemother 2003;52: Mazuski JE y cols. The Surgical Infection Society guidelines on antimicrobial therapy for intra-abdominal infections: An executive summary. Surg Infect 2002;3: Livermore DM y cols. Properties and potential of ertapenem. J Antimicrob Chemother 2003;52: Goldstein EJ y cols. Comparative in vitro activities of ertapenem (MK-0826) against 1,001 anaerobes isolated from human intra-abdominal infections. Antimicrob Agents Chemother 2000;44: Livermore DM y cols. In vitro activities of ertapenem (MK-0826) against recent clinical bacteria collected in Europe and Australia. Antimicrob Agents Chemother 2001;45: Fridkin SK y cols. Temporal changes in prevalence of antimicrobial resistance in 23 U.S. hospitals. Emerging Infect Dis 2002;8: Pelak BA y cols.  Comparative in-vitro activities of ertapenem aerobic bacterial pathogens isolated from patients with complicated intra-abdominal infections. J Chemother 2002;14(3): Mazuski JE y cols. The Surgical Infection Society guidelines on antimicrobial therapy for intra-abdominal infections: Evidence for the recommendations. Surg Infect 2002;3: Neuhauser MM y cols. Antibiotic resistance among gram-negative bacilli in US intensive care units. Implications for fluoroquinolone use. JAMA 2003;289: Paterson DL y cols. International prospective study of Klebsiella pneumoniae bacteremia: Implications of extended-spectrum beta-lactamase production in nosocomial infections. Ann Intern Med 2004;140:26-32. Blazquez J. Hypermutation as a factor contributing to the acquisition of antimicrobial resistance. Clin Infect Dis 2003;37: Livermore DM. Multiple mechanisms of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa: Our worst nightmare? Clin Infect Dis 2002;34: Beaber JW y cols. SOS response promotes horizontal dissemination of antibiotic resistance genes. Nature 427:72-74. Paterson DL y cols. Outcome of cephalosporin treatment for serious infections due to apparently susceptible organisms producing extended-spectrum β-lactamases: Implications for the clinical microbiology laboratory. J Clin Microbiol 2001;39: Solomkin JS y cols., for the Protocol 017 Study Group. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam in the treatment of complicated intraabdominal infections. Results of a double-blind, randomized comparative phase III trial. Ann Surg 2003;237: Fry DE. Basic aspects of and general problems in surgical infections. Surg Infect 2001;2(Suppl 1):S3-S11.

59 Ertapenem: Conveniente Dosificación Parenteral de Una Vez al Día
R1/A/1,3/A Esquema de Dosificación de Antibióticos Seleccionados en Infecciones Intraabdominales R1/A/3/A Agente Dosis Dosis por día Ertapenem 1 g* 1 Piperacilina/tazobactam 4 g 3–4 Ceftriaxona + Metronidazol 1–2 g 7.5 mg/kg 1–2** 4 R2 Pag 3659 C1 Par 5, Par 7 R3 Pag 3334 C1 par 16 R4 Pag 1647 C3 Par Ertapenem proporciona una excelente cobertura contra patógenos anaerobios y aerobios Gram positivos y Gram negativos comunes en un esquema sencillo, cómodo, de un gramo, de una sola dosis, una vez al día. Como lo muestra esta diapositiva, otros esquemas tradicionalmente utilizados para las infecciones polimicrobianas –piperacilina/tazobactam y ceftriaxona más metronidazol – requieren múltiples gramos y múltiples dosis al día1-4 Ertapenem proporciona una excelente cobertura frente a patógenos aerobios y anaerobios Gram positivos y Gram negativos comunes en un esquema sencillo, cómodo, de un gramo, de una sola dosis, una vez al día. R2 Pag 3659 C1 Par 5, Par 7 R3 Pag 3334 C1 par 16 R4 Pag 1647 C3 Par * De acuerdo con la dosis recomendada para el paciente adulto promedio. Se puede requerir un ajuste de la dosis para algunos pacientes. Para prescribir, por favor consulte la información para prescribir completa del producto específico. Pacientes con insuficiencia renal avanzada (depuración de creatinina < 30 ml/minuto/1.73 m2), incluyendo con hemodiálisis, deberán recibir 500 mg diarios. ** O en dosis divididas por igual, dos veces al día. Información para prescribir de piperacilina/tazobactam, ceftriaxona sódica y metronidazol R1/A/1-3/A,B Datos en archivo, MSD. Diccionario de Especialidades Farmacéuticas TAZOCIN (Piperacilina/Tazobactam) información para prescribir. PLM Editores, 54° edición, 2008.Paginas Diccionario de Especialidades farmacéuticas ROCEPHIN (Ceftriaxona) información para prescribir. PLM Editores, 54° edición, Páginas Diccionario de Especialidades farmacéuticas FLAGYL (Metronidazol) información para prescribir. PLM Editores, 54° edición, Páginas

60 Ertapenem: Terapia Apropiada para la Infección Intra-abdominal
Ref 4 p 165 Table 4 p 166 par 3 L8-11 Ref 1 DOF-source A p 6-7i Table Ref 3 Table 4 p 166 par 3 L 8-11 Ref 5 P341 par 5 L6-13 par 6 1-3 Ref 2 p 244 Par 7 L9-15 Ref 1 DOF Source A p 1, 4.2, par 1 Las guías de la Sociedad de Infección Quirúrgica (SIS) de los EUA recomendaron al ertapenem para los pacientes con IIA Eficacia clínica comprobada El amplio espectro incluye patógenos aerobios y anaerobios gram positivos y gram negativos* Puede eliminar la necesidad de regímenes de combinación o multidosis Rápidamente bactericida (como se demuestra in vitro) Perfil de tolerabilidad comprobado Bajo riesgo de selección de resistencia Dosificación una vez al día simplifica la administración. Ertapenem ha sido incluido en las guías de la Sociedad de Infección Quirúrgica (SIS) de los EUA 2002 como tratamiento para pacientes con infección intra-abdominal.4 La actividad de amplio espectro del ertapenem incluye patógenos aerobios y anaerobios gram-positivos y gram-negativos.1* El ertapenem tiene el espectro de actividad apropiado para cubrir muchos de los patógenos clínicamente relevantes e importantes bacterias anaerobias.1 Adicionalmente, la cobertura de amplio espectro puede eliminar la necesidad de regímenes de combinación o multidosis.2 El ertapenem también es rápidamente bactericida.3 Los perfiles de eficacia clínica y tolerabilidad comprobados fueron demostrados en varios estudios clínicos. El número total de pacientes tratados con ertapenem en los estudios clínicos fue superior a El ertapenem puede ser considerado como terapia inicial apropiada para el tratamiento de infecciones intra-abdominales complicadas.1 La mayoría de la resistencia al carbapenem fue demostrada en los patógenos no fermentadores, los cuales se encuentran fuera del espectro del ertapenem.5 El tema más relevante del ertapenem es la dificultad de selección de la resistencia al carbapenem en Enterobacteriaceae.5 Finalmente, el ertapenem en un régimen de un gramo, una vez al día puede simplificar la administración.1,4 * El ertapenem no es apropiado para las infecciones nosocomiales donde las Pseudomonas y Acinetobacter spp. han sido identificados. El ertapenem presentó una potente actividad in vitro frente a la mayoría de los aislados clínicos anaerobios examinados incluyendo especies de Clostridium pero excluyendo el C. difficile. Los estafilococos meticilino resistentes, incluyendo el Staphylococcus aureus (MRSA) y muchas cepas de enterococos incluyendo Enterococcus faecalis y la mayoría de las cepas de E. faecium, son resistentes.1 Ref 1 DOF Source A P 1-2 section II Ref 3 conclusions Ref 2 p 244 par last Ref 4 p 165 Table 4 p 166 par 3 L 8-11 Ref 5 p341 par 5 L6-13 par 6 L1-3 Ref 1 Source A p 6-7 *El ertapenem no es apropiado para las infecciones nosocomiales donde las Pseudomonas y Acinetobacter spp. han sido identificados. El ertapenem presentó una potente actividad in vitro frente a la mayoría de los aislados clínicos anaerobios observados frente al C. difficile. Dorso KL y cols. Presentado en el American Society of Microbiology, Mazuski JE y cols. Surg Infect 2002;3: Solomkin JS y cols. Ann Surg 2003;237: Livermore, DM y cols. J Antimicrob Chemother 2003;52: Datos en archivo. Datos en archivo, MSD. Solomkin JS y cols., for the Protocol 017 Study Group. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam in the treatment of complicated intraabdominal infections. Results of a double-blind, randomized comparative phase III trial. Ann Surg 2003;237: Dorso KL y cols. In vitro kill rates of ertapenem, ceftriaxona (CRO) and piperacillin/tazobactam (pip/taz) against intra-abdominal pathogens. American Society of Microbiology, May 19-24, 2002, Salt Lake City, Utah, USA [poster A-156]. Mazuski JE y cols. The Surgical Infection Society guidelines on antimicrobial therapy for intra-abdominal infections: An executive summary. Surg Infect 2002;3: Livermore DM y cols. Properties and potential of ertapenem. J Antimicrob Chemother 2003;52:

61 Ertapenem: Excelente Eficacia Clínica en IIA
Se comprobó que es tan efectivo como la piperacilina/tazobactam o ceftriaxona más metronidazol en pacientes con IIA Efectivo a través de un amplio rango de patógenos, severidad de la enfermedad, y tipo de pacientes* con IIA complicada que requieren intervención quirúrgica Perfil de tolerabilidad comprobado Un importante avance debido a la excelente eficacia, espectro antimicrobiano, tolerabilidad, y dosificación de una vez al día En dos estudios doble ciego, aleatorios de IIA complicada, un gramo, una dosis de ertapenem una vez al día* (n=323) fue tan efectivo como múltiples dosis de piperacilina/tazobactam (n=310) o ceftriaxona más metronidazol (n=41) en el tratamiento de pacientes con IIA complicada, donde complicado indica que la infección requirió intervención quirúrgica y se extendió más allá de la víscera de origen en el espacio peritoneal, y estuvo asociada con la formación de absceso o peritonitis.2,3 El ertapenem también demostró un perfil de tolerabilidad comparable al de la piperacilina/tazobactam y ceftriaxona. La amplia gama de patógenos para el cual el ertapenem está indicado incluye: Staphylococcus aureus (incluyendo cepas productoras de penicilinasa); sin embargo, los estafilococos resistentes a la meticilina son resistentes al ertapenem, como los son muchas de las cepas de Enterococcus faecalis y la mayoría de las cepas de E. faecium. También se incluyen los: Streptococcus agalactiae, S. pneumoniae, S. pyogenes, E. coli, Haemophilus influenzae (incluyendo cepas productoras de beta lactamasa), Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Bacteroides fragilis (y otras spp. del grupo B. fragilis), Clostridium spp. (excluyendo el C. difficile), Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp.1,** Las siguientes diapositivas describen estos estudios clínicos. *Pacientes con insuficiencia renal avanzada (depuración de creatinina < 30 ml/minuto/1.73 m2), incluyendo aquellos en hemodiálisis, deben recibir 500 mg/diarios.1 **El ertapenem no es apropiado para infecciones nosocomiales donde se han identificado Pseudomonas y Acinetobacter spp. El ertapenem presentó actividad in vitro frente al Clostridium spp. excluyendo el C. difficile.1 Slide and notes Ref 2 p 235 par 1 L1-2 p 236 par 4 L p 243 Table 7 p 244 par 7 Ref 3 p 172 par 4 Ref 1 Source A p 1-2, section II, p 20 par 2 *Incluye pacientes con infecciones severas, múltiples procesos infecciosos, e infecciones en diferentes sitios intra-abdominales. Yellin AE y cols. Int J Antimicrob Agents 2002; 20: ; Solomkin JS y cols. Ann Surg 2003;237: Datos en archivo, MSD. Solomkin JS y cols., for the Protocol 017 Study Group. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam in the treatment of complicated intraabdominal infections. Results of a double-blind, randomized comparative phase III trial. Ann Surg 2003;237: Yellin AE y cols. Ertapenem monotherapy versus combination therapy with ceftriaxona plus metronidazole for treatment of complicated intra-abdominal infections in adults. Int J Antimicrob Agents 2002; 20:

62 INVANZ® Ref 1 pág. 1701, C2 párr. 2, L1-12 pág. 1696, C1 párr. 1, L11-22 Demostró actividad contra los aerobios gramnegativos y grampositivos para los que está indicado* Con un perfil de seguridad demostrado Ofrece los beneficios de la monoterapia empírica administrada 1 gr. una vez al día** Está indicado para las infecciones moderadas o graves del pie diabético. *Los estafilococos resistentes a la meticilina son resistentes a INVANZ. Muchas cepas de Enterococcus faecalis y la mayoría de las cepas deEnterococcus faecium son resistentes. C. difficile también es resistente. **La dosis habitual de INVANZ en los pacientes de 13 años de edad en adelante es de 1 gramo administrado una vez al día. La dosis habitual de INVANZ en los pacientes entre los 3 meses y los 12 años de edad es de 15 mg/kg dos veces al día (sin exceder de 1 g/día). En los pacientes cuya depuración de creatinina es mayor a 30 ml/min/1.73 m2, no es necesario ajustar la dosis. En los pacientes adultos con insuficiencia renal avanzada (depuración de creatinina ≤30 ml/min/1.73 m2, incluidos los que se someten a hemodiálisis, deben administrarse 500 mg al día. No hay información respecto a los pacientes pediátricos con insuficiencia renal. Datos en archivo, MSD

63 INVANZ® Una Gramo Una Dosis Una vez al día**
Ref 1. Datos en archivo. WPCIVZ - IV/IM p 3 par 5 Una Gramo Una Dosis Una vez al día** INVANZ se puede usar para tratar infecciones en pacientes con insuficiencia renal. En los pacientes adultos con depuración de la creatinina mayor de 30 ml/min/1.73 m2 no es necesario ajustar la dosificación, y los que tienen insuficiencia renal avanzada (depuración de la creatinina <30 ml/min/1.73 m2), incluyendo los que están en hemodiálisis, deben recibir 500 mg diarios. No existen datos en niños con insuficiencia renal. **La dosis habitual de INVANZ en los pacientes de 13 años de edad en adelante es de 1 gramo administrado una vez al día. La dosis habitual de INVANZ en los pacientes entre los 3 meses y los 12 años de edad es de 15 mg/kg dos veces al día (sin exceder de 1 g/día). En los pacientes cuya depuración de creatinina es mayor a 30 l/min/1.73 m2, no es necesario ajustar la dosis. En los pacientes adultos con insuficiencia renal avanzada (depuración de creatinina ≤30 ml/min/1.73 m2, incluidos los que se someten a hemodiálisis, deben administrarse 500 mg al día. No hay información respecto a los pacientes pediátricos con insuficiencia renal. Datos en archivo, MSD

64 INVANZ®(ertapenem, MSD)
Una Terapia Antimicrobiana Efectiva y Apropiada para Infecciones Intra-abdominales Complicadas Antes de prescribir, por favor consulte la información para prescribir completa del producto. MSD no recomienda el uso de cualquier producto en una forma diferente a la descrita en la información para prescribir. Antes de prescribir, por favor consulte la información para prescribir completa del producto. MSD no recomienda el uso de cualquier producto en una forma diferente a la descrita en la información de prescripción. Derechos reservados © 2004 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, U.S.A. 07-09 IVZ-2008-LAMT SS