Journal of the American Medical Association (JAMA), 2004, 291:317–324

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1 Journal of the American Medical Association (JAMA), 2004, 291:317–324
Tratamiento con Memantina en pacientes con enfermedad de Alzheimer de intensidad moderada a severa que ya estaban recibiendo donepezil Tariot P.N., Farlow M.R., Grossberg G.T., Graham S.M., McDonald S. y Gergel I. por el grupo de estudio de la memantina Journal of the American Medical Association (JAMA), 2004, 291:317–324

2 Diseño del estudio No. de pacientes N = 403 (pacientes externos)
Diagnóstico Enfermedad de Alzheimer probable Diseño Estudio doble ciego, aleatorizado, controlado, multicéntrico Pacientes con donepezil durante al menos 6 meses (dosis estable durante 3 meses) Edad ≥ 50 años (promedio 75.5) Severidad MMSE 5 – 14 (promedio 10) Dosis; duración 20 mg memantina/día; 24 semanas Parámetros prim. Cognición: SIB de eficacia Función: ADCS-ADL19 Parámetros sec. Global: CIBIC-Plus de eficacia Comportamental: NPI y BGP (sub-escalas de dependencia del cuidado) La severidad de la enfermedad fue evaluada por el examen Mini-Mental (MMSE). Los parámetros primarios de eficacia de este estudio fueron la Batería para el Deterioro Severo (SIB) y el Inventario de las Actividades Cotidianas del Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer modificado de 19-ítems (ADCS-ADL19). La SIB es una prueba de 40 ítems para evaluar la disfunción cognitiva en pacientes con enfermedad de Alzheimer más severa. Esta prueba evalúa la memoria, la orientación, el lenguaje, la atención, la capacidad visuo-espacial y la construcción. El ADCS-ADL19 es un cuestionario estructurado para evaluar la capacidad funcional. El ADCS-ADL19 modificado consiste de 19 ítems cotidianos y es idéntico al ADCS-ADL modificado para la demencia severa (ADCS-ADLsev) utilizado en estudios previos. Los parámetros secundarios de eficacia incluyeron la Impresión del Médico Basada en la Entrevista con respecto al Cambio más la Opinión del Cuidador (CIBIC-Plus), el Inventario Neuropsiquiátrico (NPI) y la Escala de Clasificación Comportamental para Pacientes Geriátricos (BGP sub-escala de dependencia del cuidado). La CIBIC-Plus evalúa el efecto de la medicación sobre un estado clínico general en los pacientes con enfermedad de Alzheimer, incorporando las observaciones del cuidador así como las entrevistas con los pacientes. El NPI evalúa la frecuencia y severidad de los síntomas comportamentales basándose en una entrevista del cuidador y la sub-escala de dependencia del cuidado de la BGP refleja las características cognitivas y funcionales asociadas con la mayor necesidad por cuidado. El estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, fue llevado a cabo en 37 centros en los Estados Unidos. Las evaluaciones de las variables primarias de eficacia fueron realizadas al inicio, después de 4, 8, 12, 8 y 24 semanas (punto final) de tratamiento. El objetivo general de este estudio fue determinar si el tratamiento con Memantina es eficaz en los pacientes con enfermedad de Alzheimer de intensidad moderada a severa que estaban recibiendo una dosis estable de donepezil. Tariot et al., JAMA 2004

3 Asignación de los pacientes
Pacientes aleatorizados N = 404 Pacientes tratados N = 403 Placebo + donepezil N = 201 Memantina + donepezil N = 202 Este estudio fue conducido con 403 pacientes externos. Las características al inicio no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos de tratamiento excepto para el peso corporal, que fue 66,4 kilogramos para el grupo tratado con placebo y 70,7 kilogramos para el grupo tratado con Memantina. Todos los pacientes fueron tratados con una dosis estable individual del inhibidor de colinesterasa, donepezil. Generalmente uno esperaría una alta tasa de deserción en los pacientes con enfermedad de Alzheimer de intensidad moderada a severa. De manera sorprendente, la tasa de deserción de los pacientes tratados con Memantina fue mucho menor que la del grupo tratado con placebo. Mientras el 25% de todos los pacientes en el grupo de placebo se retiraron del estudio, en el grupo Memantina sólo el 15% discontinuaron el tratamiento. Esto indica anticipadamente la tolerabilidad favorable de la Memantina. Finalizaron N = 150 (75%) Se retiraron N = 51 (25%) Finalizaron N = 172 (85%)* Se retiraron N = 30 (15%) * p = versus placebo/donepezil (finalizaron) Tariot et al., JAMA 2004

4 Estado de tratamiento con donepezil al inicio
Historia de tratamiento con donepezil Memantina** Placebo** Duración promedio del tratamiento con donepezil al inicio 126 semanas 129 semanas Dosis promedio del tratamiento con donepezil al inicio mg/d 9.49 mg/d Las pacientes incluidos en el estudio habían estado bajo tratamiento con el inhibidor de colinesterasa donepezil durante al menos seis meses, recibiendo una dosis estable individual ( mg/d) durante al menos tres meses. Al inicio, la duración promedio del tratamiento con donepezil fue mayor a dos años. Al inicio, la duración promedio del tratamiento con donepezil y la dosis promedio de donepezil no fueron significativamente diferentes entre el grupo de placebo y el grupo de Memantina. Duración promedio del tratamiento con donepezil: > 2 años, ** estabilizado con donepezilo Tariot et al., JAMA 2004

5 Mejoramiento sostenido de la cognición (SIB) por la Memantina
CO/punto final ITT (LOCF) Cambio promedio desde el inicio * 4 3 2 1 -1 -2 -3 -4 * N = 185 N = 190 * N = 181 * N = 197 * N = 171 Mejoramiento N = 198 N = 198 Diferencia en el puntaje de SIB N = 197 N = 194 N = 180 N = 169 La batería para el deterioro severo (SIB) es una prueba de 40 ítems desarrollada para la evaluación de la disfunción cognitiva en pacientes con enfermedad de Alzheimer más severa. Seis sub-escalas primarias evalúan la memoria, la orientación, el lenguaje, la atención, la capacidad visuo-espacial y la construcción. Además, la escala evalúa la praxis, la interacción social y la orientación por el nombre. Los puntajes de la SIB oscilan desde 0 hasta 100 y los puntajes más altos reflejan los niveles más altos de capacidad cognitiva. Lo que se muestra aquí es el cambio promedio ( SEM) desde el inicio en el puntaje SIB sobre 24 semanas de tratamiento con Memantina (20 mg/día) o placebo. El puntaje promedio al inicio fue de 79.8 para el grupo de placebo y de 77.8 para el grupo de Memantina (sin diferencias significativas). El análisis de datos estuvo basado en los casos observados (CO). Adicionalmente, el punto final también fue analizado basándose en la población de intención de tratamiento (ITT) utilizando el método de la última observación llevada a cabo (LOCF). Después de 24 semanas se observó una diferencia significativa en la SIB de 3,4 puntos a favor de la Memantina (p ≤ 0.001, ITT- LOCF). En particular, los valores promedio de la SIB de los pacientes que recibieron Memantina permanecieron por encima del nivel al inicio a lo largo del ensayo. N = 164  Memantina** Placebo** Empeoramiento N = 153 N = 196 4 8 12 18 24 Punto final (LOCF) Semana * p  0.03 versus placebo/donepezil, ** estabilizado con donepezilo Tariot et al., JAMA 2004

6 Beneficio significativo de la Memantina sobre la función (ADCS-ADL19)
CO/punto final ITT (LOCF) Cambio promedio desde el inicio 1 -1 -2 -3 -4 * * N = 190 * N = 198 N = 198 N = 185 * Mejoramiento N = 197 N = 181 * N = 172 * Diferencia del puntaje de ADCS-ADL19 N = 195 N = 198 N = 182 N = 170 El Inventario de las Actividades Cotidianas del Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer modificado para los pacientes con demencia más severa (ADCS-ADL19) es un cuestionario estructurado para evaluar la capacidad funcional de los pacientes con enfermedad de Alzheimer de intensidad moderada a severa. Esta diapositiva ilustra el cambio promedio en el puntaje de ADCS-ADL19 ( SEM) desde el inicio sobre 24 semanas de tratamiento con Memantina (20 mg/día) o placebo. El análisis de los datos está basado en los casos observados (CO). Adicionalmente, el punto final también fue analizado basándose en la población de intención de tratamiento (ITT) utilizando el método de la última observación llevada a cabo (LOCF). La capacidad para llevar a cabo actividades cotidianas fue significativamente mayor bajo el tratamiento con Memantina en comparación con el tratamiento con placebo en los pacientes con enfermedad de Alzheimer de intensidad moderada a severa que ya estaban recibiendo una terapia con dosis estables individuales de donepezil. Un efecto del tratamiento estadísticamente significativo fue evidente desde las cuatro semanas después de comenzar el ensayo. El cambio promedio desde el inicio en el puntaje de ADCS-ADL19 después de 24 semanas fue de – 2 puntos en el grupo de Memantina en comparación con – 3.4 puntos en el grupo de placebo (p = 0.028, ITT- LOCF).  Memantina** Placebo** Empeoramiento N = 163 N = 152 N = 197 4 8 12 18 24 Punto final (LOCF) Semana * p  0.03 versus placebo/donepezil, ** estabilizado con donepezilo Tariot et al., JAMA 2004

7 Puntaje global de CIBIC-Plus
Beneficio significativo de la Memantina sobre la impresión clínica global (CIBIC-Plus) CO/punto final ITT (LOCF) 4.0 = sin cambio 3.6 3.8 4.0 4.2 4.4 4.6 4.8 * * N = 190 N = 197 N = 182 Mejoramiento * N = 180 * * Puntaje global de CIBIC-Plus N = 194 N = 172 N = 198 N = 181 N = 170 La Impresión del Médico Basada en la Entrevista con respecto al Cambio más la Opinión del Cuidador (CIBIC-Plus) es una evaluación sistemática del cambio en los dominios de la cognición, función y comportamiento basada en las entrevistas con el cuidador y el paciente. La CIBIC-Plus es un puntaje de cambio sobre una escala de siete puntos, siendo 1 un mejoramiento marcado y 7 un empeoramiento marcado. Por diseño, el nivel al inicio es establecido como “ sin cambio “ (4.0). Aquí se muestra el promedio del puntaje CIBIC-Plus ( SEM ) sobre 24 semanas de tratamiento con Memantina (20 mg/día) o placebo. El análisis de los datos está basado en los casos observados (CO). Adicionalmente, el punto final también fue analizado basándose en la población de intención de tratamiento (ITT) utilizando el método de la última observación llevada a cabo (LOCF). En el punto final del estudio la impresión clínica global determinada por el puntaje CIBIC-Plus fue estadísticamente superior en el grupo de Memantina frente al grupo de placebo.  Memantina** Placebo** Empeoramiento N = 196 N = 164 N = 152 4 8 12 18 24 Punto final (LOCF) Semana * p < 0.03 versus placebo/donepezil, ** estabilizado con donepezilo Tariot et al., JAMA 2004

8 Más pacientes mejoraron con la Memantina
ITT (LOCF) después de 24 semanas 4.0 = sin cambio  Memantina**  Placebo** 1 2 3 4 5 6 7 Mejoramiento Puntaje global de CIBIC-Plus La Impresión del Médico Basada en la Entrevista con respecto al Cambio más la Opinión del Cuidador (CIBIC-Plus) es una evaluación sistemática del cambio en los dominios de la cognición, función y comportamiento basada en las entrevistas con el cuidador y el paciente. La CIBIC-Plus es un puntaje de cambio. Valores < 4 indican un mejoramiento en comparación con el inicio (1 = marcado, 2 = moderado, 3 = mejoramiento mínimo). Una calificación de 4 indica la falta de cambio y los valores > 4 muestran el empeoramiento de la impresión clínica global versus el inicio (5 = mínimo, 6 = moderado, 7 = empeoramiento marcado). Esta diapositiva muestra el cambio global en los pacientes tratados con Memantina o placebo a las 24 semanas. Este gráfico muestra el porcentaje de pacientes tratados con Memantina o placebo con cierto puntaje de CIBIC-Plus al final del estudio. Lo que se muestra es el análisis de la población de intención de tratamiento (ITT) utilizando el método de la última observación llevada a cabo (LOCF) al final. Se muestra el beneficio del tratamiento con Memantina sobre el resultado global. La distribución de los valores entre los pacientes tratados con Memantina y placebo fue significativamente diferente (p = 0.03). El porcentaje de pacientes que mejoraron (CIBIC-Plus < 4) fue mayor en el grupo de Memantina que en el grupo de placebo. La estabilización (CIBIC-Plus = 4) fue más frecuentemente observada en los pacientes con Memantina. El porcentaje de pacientes que mostraron un deterioro (CIBIC-Plus < 4) fue mayor en el grupo de placebo. En general, al final, el 55% de los pacientes tratados con Memantina mostraron una falta de cambio o mejoramiento en comparación con el 45% de los pacientes tratados con placebo. Empeoramiento 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Porcentaje de pacientes (%) ** estabilizado con donepezilo Tariot et al., JAMA 2004

9 Beneficio significativo de la Memantina sobre el comportamiento (NPI)
ITT (LOCF) Cambio promedio desde el inicio * -1 1 2 3 4 5 Mejoramiento Diferencia del puntaje de NPI El inventario neuropsiquiátrico (NPI) evalúa la frecuencia y severidad de los síntomas comportamentales (incluyendo la frecuencia y/o severidad de la agitación/agresión, irritabilidad/inestabilidad y cambios en el apetito/alimentación) en pacientes con demencia teniendo en cuenta la entrevista con los cuidadores. Los puntajes más altos reflejan síntomas más severos. El NPI fue evaluado al inicio y en la visita final. La diapositiva ilustra el cambio promedio (intervalos de confianza  95%) desde el inicio en el puntaje de NPI. Los cambios positivos en el puntaje indican un deterioro clínico. El análisis de ítems individuales del NPI teniendo en cuenta la LOCF mostró que el tratamiento con Memantina + donepezil redujo significativamente la frecuencia y/o severidad de la agitación/agresión (p < 0.001), irritabilidad/inestabilidad (p = 0.005), y cambios en el apetito/alimentación (p = 0.045) en comparación con el tratamiento de placebo + donepezil. El análisis de ítems individuales del NPI teniendo en cuenta los CO, el tratamiento con Memantina + donepezil redujo significativamente la frecuencia y/o severidad de la agitación/agresión (p < ) e irritabilidad/inestabilidad (p = 0.003), en comparación con el tratamiento de placebo + donepezil. El tratamiento con Memantina resultó en un puntaje de NPI significativamente mejor (p = 0.002) en comparación con el grupo de placebo. Después de 24 semanas, se observó una estabilización de los trastornos comportamentales y síntomas psiquiátricos en los pacientes tratados con Memantina. En contraste, el comportamiento y el estado de ánimo de los pacientes en el grupo de placebo/donepezil se deterioró. Empeoramiento Memantina** Placebo** * p = versus placebo/donepezil, ** estabilizado con donepezilo Tariot et al., JAMA 2004

10 Beneficio significativo de la Memantina sobre la dependencia del cuidado (BGP)
ITT (LOCF) Cambio promedio desde el inicio -1 1 2 3 4 5 Mejoramiento (sub-escala de dependencia del cuidado) Diferencia del puntaje de BGP * La Escala de Clasificación Comportamental para Pacientes Geriátricos es una escala calificada por el observador para la evaluación de los trastornos funcionales y comportamentales de los pacientes geriátricos. La “sub-escala de dependencia del cuidado” refleja las características cognitivas y funcionales asociadas con la mayor necesidad por cuidado. Los valores más altos representan una mayor dependencia del cuidado. Esta diapositiva muestra el cambio promedio desde el inicio (intervalos de confianza  95%) de la “sub-escala de dependencia del cuidado de la BGP” sobre 24 semanas de tratamiento con Memantina (20 mg/día) o placebo. El análisis de datos estuvo basado en el método de la última observación llevada a cabo (LOCF). Los pacientes tratados con Memantina se desempeñaron significativamente mejor que los pacientes tratados con placebo: la dependencia del cuidado disminuyó más en el grupo de Memantina en comparación con el grupo de placebo (p = 0.001). Empeoramiento Memantina** Placebo** * p = versus placebo/donepezil, ** estabilizado con donepezilo Tariot et al., JAMA 2004

11 Buena seguridad y tolerabilidad de la Memantina
Eventos adversos más frecuentemente reportados (incidencia  5%) Memantina** Placebo** No. de pacientes N = 202 (100%) N = 201 (100%) Agitación 19 (9.4%) 24 (11.9%) Confusión 16 (7.9%) 4 (2.0%) Caída 15 (7.4%) 14 (7.0%) Síntomas similares a la gripe 15 (7.4%) 13 (6.5%) Mareo 14 (6.9%) 16 (8.0%) Cefalea 13 (6.4%) 5 (2.5%) Infección del tracto urinario 12 (5.9%) 10 (5.0%) Incontinencia urinaria 11 (5.4%) 6 (3.0%) Lesión accidental 10 (5.0%) 16 (8.0%) Infección del tracto resp. sup. 10 (5.0%) 13 (6.5%) Edema periférico 10 (5.0%) 8 (4.0%) Diarrea 9 (4.5%) 17 (8.5%) Incontinencia fecal 4 (2.0%) 10 (5.0%) Como se esperaba en esta población con enfermedad de Alzheimer de intensidad moderada a severa, la mayoría de los pacientes experimentó eventos adversos durante el estudio (78% con memantina y 72% con placebo). Sin embargo, la mayoría de los eventos adversos tuvieron una severidad leve o moderada y no estuvieron relacionados con la medicación del estudio. Aunque la confusión fue reportada en muchos pacientes tratados con Memantina, ésta fue calificada como leve y transitoria y ocurrió a una mediana de 32 días y remitió dentro de dos semanas. En el grupo de placebo, la confusión fue calificada como severa y ocurrió a una mediana de 55 días y no remitió. El tratamiento con Memantina/donepezil también pareció tener una menor incidencia de agitación en comparación con el tratamiento con placebo/donepezil, lo cual sugiere que la Memantina puede ser capaz de reducir la agitación en los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Los eventos adversos gastrointestinales (diarrea, incontinencia fecal) asociados con el donepezil fueron reportados más comúnmente por los pacientes que tomaron placebo/donepezil en comparación con los que tomaron Memantina/donepezil. Esto puede sugerir que la Memantina influencia positivamente los eventos adversos gastrointestinales. La Memantina fue segura y bien tolerada en pacientes con enfermedad de Alzheimer de intensidad moderada a severa. Debe tenerse en cuenta que más pacientes del grupo tratado con placebo (12.4%) discontinuaron el estudio debido a eventos adversos en comparación con los del grupo de Memantina (7.4%). ** estabilizado con donepezilo Tariot et al., JAMA 2004

12 Resumen Las pacientes con enfermedad de Alzheimer de intensidad moderada a severa tratados con Memantina se desempeñaron significativamente mejor que los pacientes tratados con placebo en cinco niveles independientes : Cognición Función Impresión global Comportamiento Dependencia del cuidado El mejoramiento sostenido de la función cognitiva en comparación con el inicio fue mostrado en los pacientes tratados con Memantina La combinación de Memantina y donepezil fue bien tolerada y segura Estos datos enfatizan el mecanismo de acción único de la Memantina Este es el primer estudio prospectivo, doble ciego, controlado con placebo en examinar los beneficios de la Memantina en pacientes bajo tratamiento con donepezil que sufren de enfermedad de Alzheimer de intensidad moderada a severa. Este estudio mostró que la Memantina es incluso eficaz en los pacientes que están bajo tratamiento con dosis individuales estables del inhibidor de colinesterasa donepezil. El tratamiento con Memantina fue superior en eficacia al tratamiento con placebo en pacientes estabilizados con donepezil como fue evidenciado por la cognición, la función, el resultado global, la dependencia del cuidado y el comportamiento. Éste y otros estudios han demostrado que el tratamiento con Memantina genera resultados significativamente mejores que el tratamiento con placebo en pacientes con enfermedad de Alzheimer de intensidad moderada a severa. Tariot et al., JAMA 2004