y Desarrollo de Nuevos Fármacos Dr. Eduardo Martínez de Dueñas

Presentación del tema: "y Desarrollo de Nuevos Fármacos Dr. Eduardo Martínez de Dueñas"— Transcripción de la presentación:

1 y Desarrollo de Nuevos Fármacos Dr. Eduardo Martínez de Dueñas
Angiogénesis y Desarrollo de Nuevos Fármacos Dr. Eduardo Martínez de Dueñas Hospital Provincial de Castellón

2 ANTIANGIOGÉNICOS BEVACIZUMAB Ac Monoclonal VEGF SUNITINIB Inhibidor TK
VEGFR, PDGFR, c-KIT, Flt-3 SORAFENIB Raf-1, VEGFR-2, -3 VANDETANIB VEGFR-2, -3, EGFR CEDIRANIB VEGFR-1, -2, -3 AXITINIB VEGFR-1, -2, -3, PDGFR, KIT MOTESANIB VEGFR-1,-2,-3, PDFGR, KIT, Ret VALATANIB VEGFR-1, -2, , KIT, c-Fms PAZOPANIB AFLIBERCEPT/VEGF-Trap VEGFR solube IDN 5404 SU-14813 VEGFR-1,-2,-3, PDGFR, Kit, Flt-3

3 INDICE Anti-Angiogénicos comentados en SABCS 2008: Bevacizumab
Sunitinib Pazopanib Motesanib Vandetanib IDN 5404 QT metronómica

4 INDICE Anti-Angiogénicos comentados en SABCS 2008: Bevacizumab
Sunitinib Pazopanib Motesanib Vandetanib IDN 5404 QT metronómica

5 Combinaciones con hormonoterapia
BEVACIZUMAB Estudio AVADO Seguridad de la cirugía en pacientes con Bev Efecto de la anticoagulación en la seguridad de Bev Seguridad de Bev en metástasis SNC La eficacia de Bev no se relaciona con HTA ni G-CSF Efecto del mantenimiento de Bevacizumab en la eficacia Estudio ATHENA Combinaciones con hormonoterapia

6 Estudio AVADO Objetivo primario: Supervivencia Libre de Progresión
Tto. con placebo/ bevacizumab hasta progresión de la enfermedad Todas las pacientes tuvieron la opción de recibir bevacizumab con quimioterapia de 2ª-línea Docetaxel* 100mg/m2 + placebo cada 3 sem 1ª-línea CMM o en Recidiva Local, HER2- (n=705) Criterios estratificación: Región Taxano previo/tiempo a la recaída desde la QT ady. Enfermedad medible Receptores hormonales Docetaxel* + bevacizumab 7.5mg/kg cada 3 sem Docetaxel* + bevacizumab 15mg/kg cada 3 sem Objetivo primario: Supervivencia Libre de Progresión Objetivos secundarios: respuesta global, duración de la respuesta, tiempo hasta fracaso del tratamiento, supervivencia global, perfil de seguridad, calidad de vida *Docetaxel fue administrado durante un máximo de 9 ciclos aunque se permitió la interrupción del tratamiento con anterioridad a los ciclos fijados

7 Estudio AVADO: Resultados
Placebo + docetaxel (n=207) Bev 7,5† + docetaxel (n=201) Bev 15† + docetaxel (n=206) Sup. Libre de Progresión HR vs. placebo Valor p vs. placebo Mediana (meses) 8.0 0.69 0.0035 8.7 0.61 0.0001 8.8 Respuesta Global Valor p (vs. placebo) 44% - 55% 0,0295 63% 0,0001 Superv. Global SG 1 año 73% 78% 83% †mg/kg cada 3 semanas

8 Placebo + docetaxel (n=241) Placebo + docetaxel (n=241)
AVADO: Superv. Libre de Progresión Placebo + docetaxel (n=241) Bev 7.5† + docetaxel (n=248) Placebo + docetaxel (n=241) Bev 15† + docetaxel (n=247) HR + 95% IC (no estratificado) 0,79 (0,63–0,98) p=0,0318 HR + 95% CI (no estratificado) 0,72 (0,57–0,90) p=0,0099 HR + 95% IC (estratificado*) 0,69 (0,54–0,89) p=0,0035 HR + 95% CI (estratificado*) 0,61 (0,48–0,78) p<0,0001 Mediana 8.0 8.7 Mediana 8.0 8.8 SLP estimada SLP estimada 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Months Months †mg/kg cada 3 sem; *Datos censurados para tratamiento fuera de protocolo previo a la progresión de la enfermedad

9 AA con Bevacizumab Frecuentes: Menos frecuentes: HTA Proteinuria
Hemorragias Menos frecuentes: E. Tromboembólica Complicaciones de la cicatrización Perforación GI Fístula / absceso ICC Leucoencefalopatía PR

10 La eficacia de Bevacizumab + Docetaxel no se correlaciona con la HTA o el uso de G-CSF en el estudio AVADO Datos de que los pacientes en los que aparecía o empeoraba la HTA con Bevacizumab mejoraba la SG: Estudio retrospectivo en pac. con cáncer de páncreas tratados con GZB + Bev  HTA precoz asociada a mejor SG (14 m vs. 9 m, p=0.06) Análisis retrospectivo del estudio E2100 demostró una mejor SG en las pacientes con HTA grado 3-4 (pero no relación con SLP o RR) (Schneider et al, JCO 2008) Un metanálisis (Lung Cancer 2002) con esquemas de QT convencional advirtió un efecto negativo de G-CSF en la RR (RR: 0.92; IC95% ), aunque sin efecto en la SG. Chan et al, SABCS 2008, # 1027

11 Relación entre HTA y eficacia
Chan et al, SABCS 2008, # 1027

12 Relación entre G-CSF y eficacia
La SLP y la RR de las pacientes con CMM tratadas con Bevacizumab y Docetaxel no se afecta por la aparición de HTA o el uso de G-CSF Chan et al, SABCS 2008, Abstract 1027

13 Seguridad de la cirugía en pacientes tratadas con Bevacizumab + Docetaxel en el estudio AVADO
VEGF interviene en la normal cicatrización de las heridas: En dos estudios (fase II/III y fase III) en CCR metastásico las complicaciones de cicatrización eran más frecuentes en los pacientes sometidos a cirugía mayor estando en tratº con Bevacizumab. El riesgo de complicaciones no aumentaba cuando Bevacizumab se iniciaba días tras la cirugía. (Scappaticci et al, J Surg Oncol 2005:173-80) Se recomienda interrumpir Bevacizumab 6 semanas antes de una cirugía programada y no reiniciarlo hasta 4 semanas después de una cirugía mayor o hasta la completa curación de la herida quirúrgica (AVADO). J Cortés et al, SABCS 2008, # 1030

14 AVADO: Seguridad de la cirugía
Hubo 42 interv. quirúrgicas durante el estudio: 18 cirugías mayores y 24 cirugías menores 36 24 27 14 11 11 Tiempo medio (días) entre la última dosis de Bevacizumab y la cirugía J Cortés et al, SABCS 2008, #1030

15 AVADO: Seguridad de la cirugía
75 35 23 17 14 15 Tiempo medio (días) entre la cirugía y el reinicio de Bevacizumab J Cortés et al, SABCS 2008, #1030

16 AVADO: Seguridad de la cirugía
Hemorragias: Hubo más hemorragias grado 1-2 en los brazos de Bevacizumab, pero no relacionadas con la cirugía (epistaxis leves, …) Complicaciones de la cicatrización: No evidencia de más complicaciones ni más severas con Bevacizumab que con placebo. Estos datos apoyan la recomendación de interrumpir Bevacizumab en pacientes que vayan a ser intervenidas Siguiendo estas guías se puede realizar una intervención qx sin un riesgo elevado de complicaciones. J Cortés et al, SABCS 2008, #1030

17 Efecto de la anticoagulación en las complicaciones hemorrágicas y tromboembólicas en el estudio AVADO Hemorragias y trombosis son efectos 2arios relevantes con Bevacizumab Históricamente, los pacientes con anticoagulación se habían excluido de los ensayos de Bevacizumab. En dos estudios de Bevacizumab en ca. de pulmón y CCR, el uso de anticoagulación no aumentó el riesgo de sangrado. (Griesinger et al, ASCO 2008:#8049; Hambleton et al, ASCO 2004, #3528) Estudio AVADO: se permitía la inclusión de pacientes que recibían anticoagulación a dosis terapéuticas (oral/parenteral), si tenían un nivel anticoagul. estable ≥ 2 semanas. Wardley et al, SABCS 2008, # 1035

18 AVADO: Riesgo de la Anticoagulación
Wardley et al, SABCS 2008, # 1035

19 AVADO: Riesgo de la Anticoagulación
24% 46% 57% 28% 53% 54%

20 AVADO: Riesgo de la Anticoagulación
Estos datos sugieren que Bevacizumab puede ser administrado a pacientes que reciben tratº anticoagulante sin un riesgo añadido significativo de complicaciones hemorrágicas. 0.4% 0.8%

21 Seguridad de Bevacizumab + Docetaxel en pacientes que desarrollaron metástasis cerebrales durante el estudio AVADO Históricamente se han excluido a los pacientes con metástasis cerebrales de los estudios con Bevacizumab, por el riesgo de hemorragia del SNC: También fueron excluidos en los estudios E2100 y AVADO, aunque algunas pacientes desarrollaron metástasis cerebrales durante el curso de estos estudios. Análisis retrospectivo del estudio AVADO para determinar el riesgo de hemorragia del SNC en las 14 pacientes con metástasis cerebrales tratadas con Bevacizumab. Dirix et al, SABCS 2008, # 4116

22 AVADO: Riesgo en Metástasis cerebrales
El tratamiento con Bevacizumab no parece asociarse a un riesgo de hemorragia del SNC en las pacientes con metástasis cerebrales Dirix et al, SABCS 2008, # 4116

23 El tratamiento de mantenimiento con Bevacizumab retrasa la progresión de enfermedad en el estudio AVADO El tratamiento anti-VEGF ejerce efectos precoces y continuados sobre la neovasculatura tumoral, suprimiendo la formación de nuevos vasos y desmontando los vasos inmaduros. El recrecimiento de la vasculatura del tumor ocurre tras la interrupción del tratamiento anti-VEGF. (Mancuso et al, J Clin Invest 2006) Un gran estudio en CCR sugiere que bevacizumab podría ofrecer un mayor beneficio (↑SLP) si se mantiene tras el cese de la QT (Saltz et al, ASCO 2007:#4028) Hipótesis: El tratamiento de mantenimiento con Bevacizumab (tras la suspensión de la QT) puede prolongar el control de la enfermedad. Fumoleau et al, SABCS 2008, # 903

24 AVADO: Mantenimiento Bevacizumab
SLP desde el cese de la QT N=469 Fumoleau et al, SABCS 2008, # 903

25 AVADO: Mantenimiento Bevacizumab
No es un estudio adecuadamente diseñado para evaluar el efecto del mantenimiento de Bevacizumab en la SLP Contamina el efecto previo del tratamiento con Docetaxel + Bevacizumab Posibles disbalances en la exposición a QT, tiempo transcurrido desde el inicio del tratº Desconocemos cuántas pacientes no mantuvieron Bevacizumab/placebo tras el cese de QT, y por qué.

26 AVADO: Mantenimiento Bevacizumab
Seguimos sin saber cuánto tiempo debemos administrar Bevacizumab: ¿Es más útil combinado con quimioterapia? ¿Hasta progresión de enfermedad? ¿Mantenerlo después de la progresión? El tratamiento de mantenimiento con Bevacizumab hasta progresión tras el cese de la QT podría aumentar el beneficio clínico de las pacientes Fumoleau et al, SABCS 2008, # 903

27 BEVACIZUMAB Estudio AVADO Estudio ATHENA
Seguridad de la cirugía en pacientes con Bev Efecto de la anticoagulación en la seguridad de Bev Seguridad de Bev en metástasis SNC La eficacia de Bev no se relaciona con HTA ni G-CSF Efecto del mantenimiento de Bevacizumab en la eficacia Estudio ATHENA Combinaciones con hormonoterapia

28 Primer análisis del estudio ATHENA Bevacizumab + Taxanos en 1a línea
Título de la diapositiva El Estudio ATHENA (MO19391) es un estudio multicéntrico, internacional, abierto, no comparativo, con un único brazo, diseñado para: Obtener datos adicionales de seguridad y eficacia de Bevacizumab + taxanos en 1ª línea de CMM en una población amplia de pacientes (N>2000), en un contexto de práctica clínica habitual. Comprender mejor los factores de riesgo de las complicaciones relacionadas con Bevacizumab en una gran población de pacientes. IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

29 Estudio ATHENA: Objetivos
Objetivo 1ario: Evaluar la seguridad Incidencia de AA y AAG Objetivos 2arios: Evaluar la eficacia y datos adicionales de seguridad: Tiempo a la Progresión (TTP) y Supervivencia Global (SG) Seguridad en pacientes que desarrollaron metástasis en SNC durante el período de tratamiento IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

30 Pacientes con CMM HER2-negativo
Estudio ATHENA: Esquema Pacientes con CMM HER2-negativo en 1ª línea (HER2+ eran incluibles si habían progresado a Trastuzumab) Bevacizumab 10 mg/kg i.v. q2w o 15 mg/kg i.v. q3w + QT con taxanos u otro esquema de QT a criterio del investigador, a excepción de antraciclinas Progresión de enfermedad Toxicidad inaceptable Retirada del consentimiento IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

31 ESTUDIO ATHENA: Curso del estudio
Reclutamiento ~400 centros de hasta 50 países Actualmente reclutadas pacientes desde agosto/2006 hasta agosto/2008 (objetivo ~ 2300) Población de seguridad: pacientes Seguimiento Corte: Agosto/2008 Seguimiento 7.5 meses IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

32 Población de seguridad (N=2.027)
ATHENA: Características de las pacientes Población de seguridad (N=2.027) Edad mediana (rango) 54 (21-93) Edad ≥ 65 años 359 (17.7%) Sexo femenino 99.4% Raza Caucásica Afro-Caribbean/Asia/Hispánicas 1826 (90.1%) 160 (7.9%) Estado hormonal Postmenopáusicas Premenopáusicas 1495 (73.8%) 520 (25.6%) ECOG PS0 PS1 PS2 PS3 1205 (59.5%) 708 (34.9%) 112 (5.5%) 1 (0.0%) IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

33 Población de seguridad (N=2.027)
ATHENA: Características de la enfermedad Población de seguridad (N=2.027) ILE ≤ 24 m 653 (32.2%) ≥ 24 m 1092 (53.9%) Estadio actual CMM Recidiva local 1874 (92.5%) 153 (7.5%) Nº localizaciones metastásicas ≤ 3 > 3 577 (30.8) 1295 (69.2%) Tipo de QT Taxanos 1669 (82.3%) No taxanos 263 (13.0%) Cambio de QT (Taxano No taxano) 95 (4.7%) Hormonoterapia para CMM Si No 502 (24.8%) 1.535 (75.2%) IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

34 ATHENA: Quimioterapia
IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

35 ATHENA: Acontecimientos Adversos Graves
El patrón de AA y AAG es similar al observado en los estudios fase III previos. IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

36 ATHENA: AA de especial interés
I Cardíaca Congestiva (0.3%) Ninguna paciente de 79 con M1 cerebrales tuvo hemorragia SNC Los AA de especial interés también mostraron una incidencia similar a las de los estudios previos. IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

37 Población de seguridad
ATHENA: Causas de muerte Población de seguridad (N=2027) Muertes 311 (15.3%) Causas de muerte: Cáncer de mama 256 (12.6%) Toxicidad Bevacizumab 6 (0.3%) Toxicidad QT Comorbilidad AA con resultado de muerte 9 (0.4%) 32 (1.6%) Desconocida 2 (0.1%) IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

38 Estudio ATHENA: Eficacia
Los datos de eficacia son todavía inmaduros Seguimiento 7.5 m Solo ha progresado un 38% de pacientes Sólo han fallecido un 15% de pacientes IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

39 ATHENA: TTP de la población de seguridad
Median TTP 9.5months 1.00 0.75 0.5 0.25 Survival distribution function Time to progressive disease (months) 2.5 7.5 5.0 10.0 15.0 17.5 12.5 20.0 22.5 (95% CI: 9,1-9,8) IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

40 Estudio ATHENA: Conclusiones
El perfil de seguridad de bevacizumab + QT del estudio ATHENA refleja los hallazgos comunicados en los estudios E2100 y AVADO y confirma la seguridad de añadir bevacizumab a los esquemas de QT estándar para CMM. El TTP de 9.5 m es comparable a la SLP de 11.4 m y de 8.8 meses de los estudios E2100 y AVADO. IE Smith et al, SABCS 2008, Abstract 4118

41 INDICE Anti-Angiogénicos comentados en SABCS 2008: Bevacizumab
Sunitinib Pazopanib Motesanib Vandetanib IDN 5404 QT metronómica

42 SUNITINIB Estudio SABRE-B Fase II Trastuzumab + Sunitinib Fase Ib Trastuzumab + Docetaxel + Sunitinib Fase I QT metronómica + Sunitinib

43 Both VEGFR and PDGFR Are Critical for Angiogenesis
Pericyte/fibroblast/ vascular smooth muscle Vascular endothelial cell Sunitinib Vascular permeability Cell survival, proliferation, migration Vascular formation, maturation Stable new blood vessels Mendel et al. Clin Cancer Res 2003;9:327–337; Abrams et al. Mol Cancer Ther 2003;2:

44 VASCULAR ENDOTHELIAL CELL
Sunitinib Simultaneously Inhibits RTKs on Tumor Cells, Pericytes and Endothelial Cells Antiangiogenic effects Antitumor effects VASCULAR ENDOTHELIAL CELL PERICYTE TUMOR CELL Cross-talk VEGF VEGF PDGF VEGF RTKs expressed by tumor cells PDGFR VEGFR-2 KIT VEGFR-3 PDGFRs VEGFR-1 Sunitinib inhibits all known PDGF and VEGF receptors, blocking transduction of their angiogenic and proliferative signals that promote tumor growth1 More than one type of ligand can bind to a specific RTK, each enabling signal transduction Sunitinib binds to and inhibits these receptors from within the cell, rather than at the ligand-binding site. A correlation between the mechanism of action and the clinical efficacy of SUTENT has not been established. VEGF is one of the key proangiogenic factors initiating tumor angiogenesis.2 VEGF ligands mediate their angiogenic effects via several different receptor tyrosine kinases: VEGFR-1 and -2 (mainly expressed on endothelial cells) and VEGFR-3 (mainly expressed on lymphatic vessels). Activation of the VEGF–VEGFR pathway promotes endothelial cell growth, migration and survival; it also mediates vessel permeability, and mobilizes endothelial progenitor cells. PDGF is increasingly recognized as an important proangiogenic factor. PDGF-B and PDGFR- have been suggested to play crucial roles in tumor vessel stability by recruiting pericytes to newly formed vessels.3 1Mendel et al. Clin Cancer Res. 2003;9:327–337 2Hicklin and Ellis. J Clin Oncol. 2005;23:1011–1027 3Erber et al. Faseb J. 2004;18:338–340 Sunitinib Sunitinib Sunitinib Sunitinib Multitargeted inhibition results in antiangiogenesis and reversal of tumor growth

45 SABRE-B: Fase II que evalúa la seguridad y eficacia de la combinación Bevacizumab + Paclitaxel + Sunitinib en 1a línea de CMM HER2- Sunitinib (S) es un inhibidor oral multi-TKs (VEGFR, PDGFR, KIT, Flt3) con actividad en CMM Modelos preclínicos sugieren que la adición de Sunitinib a Bevacizumab podría potenciar la inhibición de la vía de señalización del VEGF SABRE-B: Fase II randomizado, multicéntrico, que compara la seguridad y eficacia de Paclitaxel/Bevacizumab ± Sunitinib en 1ª línea de CM avanzado. (Burstein et al, JCO 2008:1810) (Kozloff, et al. SABCS 2007 #6078) (Gianni et al. SABCS 2007 # 6079) Mayer et al, SABCS 2008, # 3126

46 SUNITINIB: ESTUDIO SABRE-B
Mayer et al, SABCS 2008, # 3126

47 ESTUDIO SABRE-B: Resultados finales
Un número significativo de pacientes tratados con S suspendieron el tratamiento o redujeron la dosis a 12.5 mg por toxicidad hematológica grado 3-4 y astenia

48 ESTUDIO SABRE-B: Resultados finales
La adición de S(25 mg) a P/B fue mal tolerada y comprometió la administración del tratamiento estándar (P/B)  Cierre del estudio

49 Estudio fase II de la actividad y seguridad de Sunitinib + Trastuzumab en CMM
Datos clínicos y preclínicos justifican la inhibición simultánea de VEGF y HER2: Asociación entre HER2+ y sobre-regulación VEGF. La sobre-expresión simultánea de ambos  peor pronóstico Fase II Trastuzumab + Bevacizumab en 1ª línea CMM HER2+ con una ORR 46% (Pegram et al, SABCS 2006: #301) La combinación Trastuzumab + Sunitinib provocó una reducción tumoral de un 75-80% vs. cada fármaco solo en modelos murinos. Bachelot et al, SABCS 2008, # 4115

50 Fase II Sunitinib + Trastuzumab
Selección: N=53 pacientes con CMM HER2+ Se permitía el tratº previo Trastuzumab (43%), y/o Lapatinib, y/o una línea previa de QT para CMM (30%). Esquema: Sunitinib (37.5 mg/d continuo) + Trastuzumab Resultados: ORR 24% (la mayoría como 1ª línea) Combinación tolerable, toxicidad esperable

51 Estudio Fase I: Docetaxel/Trastuzumab + Sunitinib
Estudio fase I de tolerabilidad de Sunitinib + Docetaxel/Trastuzumab en 1 lnea de CMM La combinación de Sunitinib + Docetaxel es tolerable, y obtuvo una actividad prometedora (ORR 72%) en un estudio fase I Estudio Fase I: Docetaxel/Trastuzumab + Sunitinib N=22 pacientes con CMM HER2+ 1ª línea (Gianni et al. SABCS 2007 # 6079) F Cardoso et al, SABCS 2008, # 4120

52 Fase I Sunitinib + Docetaxel + Trastuzumab
Resultados: Toxicidad esperable y manejable: neutropenia, astenia ORR 78% F Cardoso et al, SABCS 2008, # 4120

53 CONCLUSIONES No aportaciones nuevas sobre la biología de la angiogénesis, ni sobre factores predictivos Aportaciones prácticas respecto a la seguridad de Bevacizumab: Metástasis en SNC  No riesgo de sangrado Anticoagulantes  No mayor riesgo de sangrado Cirugía Interrumpir bevacizumab antes/después ATHENA: confirma el perfil de seguridad de los estudios E2100 y AVADO, eficacia comparable ¿Hasta cuándo administrar antiangiogénicos? Actividad prometedora de Sunitinib