Loxapina Staccato Innovación terapéutica para la agitación

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1 Loxapina Staccato Innovación terapéutica para la agitación
PARC TAULI

2 Agitación Definición Actividad verbal y/o motora excesiva (Citrome, 2002) Inquietud motora acompañada de tensión mental (Battaglia, 2005) La agitación es un síndrome, no una enfermedad en sí, y se asocia a muchos trastornos del SNC, neurológicos y psiquiátricos Datos epidemiológicos escasos 5 millones de adultos con trastornos psicóticos en Europa (Wittchen et al., 2011) 3 millones de adultos con trastorno bipolar en Europa (Wittchen et al., 2011) 1,7 millones de emergencias psiquiátricas anuales con agitación (Sachs, 2006) 61,9 % de ingresos en pacientes con esquizofrenia son por agitación (Orta et al, 2007) 87,9 % de pacientes con trastorno bipolar presentan agitación (Serreti et al., 2005) Citrome, Postgrad Med 2002; 112(6):85-8, 94-6 Battaglia, Drugs 2005; 65: Wittchen et al., Eur Neuropsychopharmacol 2011; 21: Sachs, J Clin Psychiatr 2006; 67(Suppl 10):5-12 Orta J et al., 15th European Congress of Psychiatry 2007 Serreti et al., J Affect Disord 2005; 85:159–166

3 Tratamiento a lo largo del espectro de la agitación
leve moderada grave Intensidad de la agitación Estado del paciente cooperador menos cooperador Oral IM Opciones de medicación Necesidades del paciente IM + sujeción como única opción Opción oral adecuada Paciente inestable, que se intensifica, en riesgo: Rápido control deseado de síntomas La preferencia del paciente es importante PO muy lenta… IM muy invasiva Oportunidad de mejorar la atención al paciente Wilson et al., West J Emerg Med 2012; 13(1)

4 Loxapina Staccato - Autorizado en Estados Unidos y Europa
Food and Drug Administration  NDA: NDA aprobado por la FDA el 21 de diciembre de 2012 MAA: EMEA/H/C/002400 EMA EPAR diciembre de 2012 (actualizado 28 de febrero de 2013) MAA aprobado por la CE el 20 de febrero de 2013

5 Loxapina Staccato - Indicación
Para el rápido control de la agitación leve a moderada en pacientes adultos con esquizofrenia o trastorno bipolar Los pacientes deben recibir tratamiento regular inmediatamente después de controlar los síntomas de la agitación aguda Sólo se administrará en un contexto hospitalario y bajo la supervisión de un profesional sanitario No se administrarán más de dos dosis El paciente debe estar en observación durante la primera hora tras la administración Ficha Técnica vigente (AEMPS/EMA)

6 Loxapina Staccato - Justificación
Antipsicótico con un conocido buen perfil de eficacia y seguridad en el tratamiento de enfermedades psicóticas Rápida absorción del fármaco: picos plasmáticos alcanzados a los pocos minutos tras su administración Rápida eficacia en el control de la agitación mediante administración inhalada, no invasiva Keating, CNS Drugs 2013; 27:

7 Loxapina - Experiencia clínica y caracterización farmacológica
Introducida hace más de 35 años en Europa y EUA para el tratamiento de la esquizofrenia y la exacerbación de síntomas psicóticos Perfil de eficacia y seguridad bien establecido, buena experiencia clínica Efectos antipsicóticos semejantes a los antipsicóticos de primera generación (p. ej., haloperidol) Bloqueo del receptor D2 de dopamina de potencia moderada Algunos efectos clínicos concuerdan con los antipsicóticos atípicos (p. ej., clozapina, olanzapina) Bloqueo del receptor 5HT-2A de alta potencia Receptor D1 D2 5HT-2A a1 a2 H1 Loxapina Ki (nM) 18 9,8 2 28 250 15 Davis et al., Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress 2002; 56: Horacek et al., CNS Drugs 2006; 20 (5): Natesan et al. Schizophrenia Research 2005; 77:189–199. Richelson et al., J Pharmacol Exp Ther 1984: 230.

8 Staccato - Diseño y funcionamiento
Dispositivo para administración de fármacos de un solo uso Permite la administración por vía inhalada de aerosoles generados térmicamente Diseñado para el tratamiento de condiciones agudas o intermitentes, para conseguir un inicio de acción inmediato por una vía no invasiva Antes de la inhalación Durante la inhalación Recubrimiento de fármaco Aerosol de fármaco Elemento calefactor en reposo Elemento calefactor activado Noymer et al., Respiratory Drug Delivery 2010

9 Staccato - Diseño y funcionamiento
Prueba de funcionamiento de laboratorio Noymer et al., Respiratory Drug Delivery 2010

10 Staccato - Diseño y funcionamiento
Tiempo: 0 ms Detección de la inspiración e inicio del calentamiento Tiempo: 30 ms Inicio de la vaporización del fármaco y condensación del aerosol Tiempo: 50 ms Vaporización del fármaco y condensación del aerosol avanzada Tiempo: 200 ms Vaporización e inhalación del aerosol completa Noymer et al., Respiratory Drug Delivery 2010

11 Loxapina Staccato - Desarrollo farmacéutico
Aplicación óptima de loxapina Aerosol de alta pureza química: ≥ 99,6 % Descomposición térmica de loxapina insignificante Tamaño de las partículas del aerosol alrededor de 2 µm: 1-3,5 μm Condiciones óptimas para la deposición pulmonar profunda Irrigación cerebral Alveolo pulmonar Inyección intramuscular Noymer et al., Respiratory Drug Delivery 2010

12 Loxapina Staccato - Desarrollo clínico
Voluntarios sanos (n=50) Dosis múltiple en sujetos con terapia estable antipsicótica (n=32) Estudio farmacocinético del dispositivo (n=32) Voluntarios sanos fumadores vs. no fumadores (n=35) Estudio de prolongación de QTc en voluntarios sanos (n=48) Estudios biofarmacéuticos/ farmacocinéticos/ farmacodinámicos (n=197) Fase 2 Esquizofrenia (n=129) Fase 3 Esquizofrenia (n=344) Fase 3 Trastorno bipolar (n=314) Estudios de eficacia (n=787) Voluntarios sanos Seguridad pulmonar (n=30) Asma Seguridad pulmonar (n=52) EPOC Seguridad pulmonar (n=53) Estudios pulmonares (n=135) Total n=1.653 (incluye 534 pacientes con migraña) Keating,CNS Drugs 2013; 27:

13 Loxapina Staccato - Perfil farmacocinético
Ensayo clínico de dosis única en voluntarios sanos tmax: 2 minutos (Mediana) Spyker et al., J Clin Pharmacol 2010; 50:

14 Diseño de los estudios de fase 3
Ensayos clínicos de grupos paralelos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo = Evaluación de las variables principales BL 0 h 1 h 2 h 3 h 4 h 24 h Loxapina Staccato 10 mg Selección Asignación al azar BL 0 h 1 h 2 h 3 h 4 h 24 h Loxapina Staccato 5 mg BL 0 h 1 h 2 h 3 h 4 h 24 h Placebo Staccato = Administración Dosis 1 = Administración Dosis 2 o 3 Dosis 2 prn permitida > 2 horas después de la Dosis 1 Dosis 3 prn permitida ≥ 4 horas después de la Dosis 2 Tratamiento de rescate (lorazepam IM) permitido ≥ 20 min después de la Dosis 2 Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012

15 Variables principales de medida de los estudios de fase 3
Componente de excitación de la PANSS (PEC) y CGI-Mejoría Variable principal de eficacia primaria: Cambio en la puntuación PEC 2 h# después de la administración de la primera dosis Dimensiones de PEC : Bajo control de impulsos Tensión Hostilidad Falta de cooperación Excitación Calificados cada uno según la intensidad: 1 = ausente; 2 = mínima; 3 = leve; 4 = moderada; 5 = moderada-grave; 6 = grave; 7 = extrema Puntuación total: Variable principal de eficacia secundaria: Puntuación en la Impresión Clínica Global - Mejoría (CGI-I#) 2 h después de la primera dosis Escala de valores: 1 = ha mejorado mucho 2 = ha mejorado bastante 3 = ha mejorado mínimamente 4 = sin cambios 5 = ha empeorado mínimamente 6 = ha empeorado bastante 7 = ha empeorado mucho # CGI-I : Clinical Global Impression - Improvement # PANSS-EC, PEC [Positive and Negative Symptoms Scale - Excitement Component]: Escala de Síntomas Positivos y Negativos, Componente de Excitación Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012

16 Variables secundarias de medida de los estudios de fase 3
Principales análisis predefinidos Porcentaje de pacientes respondedores según a CGI-I a las 2 h: Pacientes con valores '1 = ha mejorado mucho' o '2 = ha mejorado bastante' Tiempo hasta la 2ª Dosis Cambios con respecto a los valores basales en la puntuación de PEC a los 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120 minutos, y 4 y 24 h (sólo 10 mg) Análisis post hoc de soporte Porcentaje de pacientes respondedores según PEC (PEC 40) a las 2 h: Paciente con el que se logra una disminución de al menos 40% en la puntuación PEC con respecto a los valores basales Cambios con respecto a los valores basales en la puntuación de PEC a los 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120 minutos, y 4 y 24 h (para 5 mg) Puntuaciones individuales de cada dimensión de la PEC Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012

17 Características demográficas de los pacientes de fase 3
Pacientes con esquizofrenia Pacientes con trastorno bipolar Datos demográficos Placebo Staccato (N=115) Loxapina Staccato 5 mg (N=116) Loxapina Staccato 10 mg (N=113) Placebo Staccato (N=105) Loxapina Staccato 5 mg (N=104) Loxapina Staccato 10 mg (N=105) Hombres, n (%) 80 (69,6) 87 (75,0) 86 (76,1) 56 (53,3) 47 (45,2) 53 (50,5) Edad (años), media (DE) 43,9 (9,4) 43,2 (10,2) 42,2 (9,8) 40,6 (9,8) 41,2 (9,6) 40,5 (9,8) Etnia, n (%) Blanca 32 (27,8) 48 (41,4) 36 (31,9) 33 (31,4) 58 (55,8) 47 (44,8) Negra 70 (60,9) 61 (52,6) 67 (59,3) 54 (51,4) 38 (36,5) Otra 13 (11,3) 7 (6,0) 10 (8,8) 18 (17,1) 8 (7,7) 11 (10,5) Fumadores activos, n (%) 90 (78,3) 94 (81,0) 97 (85,8) 78 (74,3) 79 (76,0) 77 (73,3) Puntuación inicial de PEC, media (DE) 17,4 (1,8) 17,8 (2,3) 17,6 (2,1) 17,7 (2,8) 17,4 (2,2) 17,3 (2,3) Duración del episodio actual (días), media (DE) 6,9 (9,2) 6,1 (7,5) 7,6 (11,5) 14,2 (21,5) 16,0 (32,4) 9,7 (10,2) Lesem et al., Br J Psychiatry 2011; 198:51-58 Kwentus et al., Bipolar Disord 2012; 14:31-40 EMA. EPAR. December 2012

18 Valores basales de la PEC en los estudios de fase 3
Los pacientes estaban, en promedio, moderadamente agitados (17,5) Pacientes con esquizofrenia (n) Pacientes con trastorno bipolar (n) Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012

19 Resultados de eficacia: variable principal primaria
En ambos estudios, las dos dosis demostraron cambios en la puntuación PEC 2 h después de la administración estadísticamente superiores a placebo Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012

20 Resultados de eficacia: análisis adicionales predefinidos
Cambios temporales en la puntuación PEC tras la administración estadísticamente superiores a placebo con un inicio de acción muy rápido Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012

21 Resultados de eficacia: análisis post-hoc de soporte
Porcentaje de pacientes respondedores según PEC (PEC 40)# Desde los 10 minutos hasta las 2 horas se encontraron diferencias significativas para ambas dosis en todos los puntos en comparación con placebo # Paciente con el que se logra una disminución de al menos 40% en la puntuación PEC con respecto al basal Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012

22 Resultados de eficacia: variable principal secundaria
En ambos estudios, las dos dosis demostraron cambios en la puntuación CGI-I# 2 h después de la administración estadísticamente superiores a placebo # CGI-I: Clinical Global Impression - Improvement, Impresión Clínica Global - Mejoría Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012

23 Resultados de eficacia: análisis adicionales predefinidos
Porcentaje de pacientes respondedores según CGI-I# Se encontraron porcentajes de respondedores estadísticamente superiores a placebo en ambos estudios y con las dos dosis # Pacientes con valores '1 = ha mejorado mucho' o '2 = ha mejorado bastante' CGI-I: Clinical Global Impression - Improvement, Impresión Clínica Global - Mejoría Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012

24 Conclusiones de eficacia
Se demostró la eficacia de Loxapina Staccato en 2 poblaciones distintas de pacientes (esquizofrenia y trastorno bipolar de larga evolución) Las dosis de Loxapina Staccato 5 y 10 mg cumplieron con las variables principales primarias y secundarias El inicio del efecto de Loxapina Staccato fue evidente en la escala de PEC a los 10 minutos tras la administración y en ambos grupos de pacientes Este rápido inicio de acción se evidenció, así mismo, en los análisis de pacientes respondedores y en el de los valores individuales de las dimensiones PEC En todas las variables analizadas el efecto de Loxapina Staccato fue mayor en el grupo tratado con 10 mg que en el de 5 mg

25 Resultados de seguridad: RA en los estudios de fase 2 y 3
Reacciones adversas (RA) con una incidencia en Loxapina Staccato ≥ 2 %# y > que placebo Términos preferidos de la Clasificación por órganos y sistemas MedDRA, N (%) Placebo (N=263) Dosis de Loxapina Staccato 5 mg (N=265) 10 mg (N=259) Disgeusia 13 (4,9 %) 30 (11,3 %) 37 (14,3 %) Sedación/Somnolencia 25 (9,5 %) 32 (12,1 %) 31 (12,0 %) Fatiga 5 (1,9 %) 6 (2,3 %) 3 (1,2 %) Irritación de garganta 1 (0,4 %) 2 (0,8 %) 7 (2,7 %) # Clasificación de frecuencia en Ficha Técnica: muy frecuentes (≥ 10 %), frecuentes (<10 % y ≥ 1 %), poco frecuentes (< 1 % y ≥ 0,1 %), raras (< 0,1 % y ≥ 0,01 %), muy raras (< 0,01 %) Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

26 Resultados de seguridad: RA del SNC en los estudios de fase 2 y 3
Reacciones adversas (RA) relacionadas con el Sistema Nervioso Central aparecidas en 2 o más pacientes Las RA extrapiramidales fueron poco frecuentes Términos preferidos de la Clasificación por órganos y sistemas MedDRA, N (%) Placebo (N=263) Dosis de Loxapina Staccato 5 mg (N=265) 10 mg (N=259) Cualquier RA del SNC 58 (22,1 %) 55 (20,8 %) 51 (19,7 %) Sedación/Somnolencia 25 (9,5 %) 32 (12,1 %) 31 (12,0 %) Mareo 23 (8,7 %) 17 (6,4 %) 19 (7,3 %) Cefalea 26 (9,9 %) 9 (3,4 %) 8 (3,1 %) Acatisia 1 (0,4 %) Temblor 2 (0,8 %) # Clasificación de frecuencia en Ficha Técnica: muy frecuentes (≥ 10 %), frecuentes (<10 % y ≥ 1 %), poco frecuentes (< 1 % y ≥ 0,1 %), raras (< 0,1 % y ≥ 0,01 %), muy raras (< 0,01 %) Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

27 Resultados de seguridad: RA respiratorias en estudios de fase 2 y 3
En 524 pacientes tratados con 756 administraciones de Loxapina Staccato aparecieron 4 acontecimientos relacionados con broncoespasmo (0,8 %) 87 % de los pacientes agitados eran fumadores 7 % de los pacientes agitados tenían antecedentes de asma o EPOC, pero ninguno de ellos presentó una reacción adversa en vías respiratorias Sólo 1 de los (0,09 %) sujetos tratados con Loxapina Staccato sin enfermedad de vías respiratorias activa requirió tratamiento con un broncodilatador Términos preferidos de la Clasificación por órganos y sistemas MedDRA, N (%) Placebo (N=263) Dosis de Loxapina Staccato 5 mg (N=265) 10 mg (N=259) Sibilancia 2 (0,8 %) Broncoespasmo 1 (0,4 %) Tos Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

28 Resultados de seguridad: estudios de seguridad respiratoria
Ensayo clínico cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en voluntarios sanos (n=30) No se observaron broncoespasmo ni cambios obstructivos en las vías aéreas Ensayos clínicos de grupos paralelos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en pacientes con enfermedad activa de las vías aéreas: asma (n=52) o EPOC (n=53) Se observaron cambios obstructivos en las vías aéreas (disminución del FEV1, reacción adversa respiratoria, uso de medicación de rescate) tras la administración de Loxapina Staccato comparado con placebo Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

29 Resultados de seguridad: estudios de seguridad respiratoria
Incidencia de reacciones adversas (RA) respiratorias* Estudio en Asma Estudio en EPOC Placebo Staccato (N=26) Loxapina Staccato (N=26) Placebo Staccato (N=27) Cualquier RA* 3 (11,5 %) 14 (53,8 %) 3 (11,1 %) 5 (19,2 %) Tiempo 12/14 en los 25 min tras dosis 4/5 en los 25 min tras dosis Intensidad Todos leves-moderados *Incluye broncoespasmo, disnea, sibilancias, tos, congestión pulmonar, tos productiva y disminución del FEV1 Las reacciones adversas fueron de intensidad leve o moderada La gran mayoría de cambios obstructivos aparecieron en los 25 minutos tras la administración En 15 pacientes se requirió el uso de broncodilatador (salbutamol inhalado) para revertir el cuadro de broncoespasmo, que se recuperó rápidamente Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

30 Conclusiones de seguridad
En pacientes con agitación, Loxapina Staccato fue seguro y bien tolerado en general La mayoría de las RA en pacientes con agitación son efectos conocidos de la loxapina En pacientes sin enfermedad activa de vías respiratorias se observó un bajo riesgo de broncoespasmo En pacientes con enfermedad activa de vías respiratorias (asma y EPOC), el broncoespasmo se ha identificado como un problema de seguridad (contraindicación) Los acontecimientos adversos respiratorios se controlaron de manera eficaz con un broncodilatador inhalado (salbutamol)

31 Loxapina Staccato ofrece una mejora para el tratamiento del paciente agitado
Eficacia clínica demostrada Buen perfil de seguridad Rapidez de inicio de acción (10 min) No invasivo (no se requiere contención) Fácil de usar en la población indicada Wilson et al., West J Emerg Med 2012; 13(1)

32 Muchas gracias por su atención
Ponente Departamento Medico Grupo Ferrer

33 Agitación: manejo y tratamiento [información adicional]
[evento] [fecha]

34 Agitación Una amplia diversidad de patologías pueden cursar con agitación Causas Médicas Toxicidad Trastornos Psiquiátricos · Tirotoxicosis · Encefalitis · Meningitis · Sepsis · Trauma Encefálico · Demencia · Delirium · Convulsiones · Intoxicación - Alcohol - Drogas ilegales · Abstinencia de alcohol · Esquizofrenia · Trastorno esquizoafectivo · Trastorno Bipolar · Trastorno Límite · TOC · Trastorno de pánico · TPEPT Sachs, J Clin Psychiatry.2006;67(Suppl 10):5-12. Ng et al.,Primary Psychiatry 2010; 17(8)

35 Agitación - etiología AGITACIÓN Trastorno Mental Orgánico
Trastorno Mental “no orgánico” Demencia Epilepsia (especialmente temporal) Abuso de drogas Abstinencia de OH Alteraciones endocrinas o metabólicas Fiebre Hipo/Hiperglicemia Encefalopatía Tr. Psicótico Tr. no Psicótico Esquizofrenia Trastorno Bipolar Estrés agudo inducido por situaciones percibidas como catastróficas En niños, estrés agudo inducido por abuso sexual o maltrato. Privación sensorial, que puede desencadenar conductas agresivas o agitación. Fernández Gallego et al., Emergencias 2009; 21: Lindenmayer, J Clin Psychiatry 2000; 61(suppl):5-10. Hoptman et al., Biol Psychiatry 2002;52:9–14. Glatt et al., Am J Psychiatry 2003; 160:

36 Agitación - fisiopatología
Trastorno de Base Neurotransmisor alterado Depresión agitada ↑ Respuesta serotoninérgica (5HT), ↓ GABAérgica Manía ↑ Dopamina (DA) Trastorno de Ansiedad ↓GABAérgica, ↑ Noradrenalina Demencia ↓GABA Delirium Múltiples mecanismos Agitación por tóxicos Agitación Psicótica Acatisia ↓DA, ↑ Noradrenalina Agresión ↑ Noradrenalina, ↓ 5HT Sachs, J Clin Psychiatry.2006;67(Suppl 10):5-12. Ng et al.,Primary Psychiatry 2010; 17(8)

37 Agitación - fisiopatología
No existe etiología y fisiopatología común Sin embargo, se cree que el mecanismo fisiopatológico involucrado en la psicosis y posiblemente la agitación, está relacionado con hiperdopaminergia en los ganglios basales Algunas vías serotoninérgicas pudieran modular la actividad dopaminérica cortical a través de receptores 5-HT2A Sustancias que reducen el tono dopaminérgico o noradrenérico o que aumentan el tono serotoninérgico o GABAérgico, atenuarían la agitación, independiente de la etiología la mayoría de las veces Sachs, J Clin Psychiatry.2006;67(Suppl 10):5-12. Ng et al.,Primary Psychiatry 2010; 17(8)

38 Agitación - percepciones
Una percepción común es que los médicos y el personal sanitario se sienten asustados por el paciente agitado y su volatilidad Sin embargo, son los pacientes quienes típicamente se sienten asustados y angustiados, y esto los lleva a agitarse Los pacientes agitados describen su experiencia como: Explosividad, Ira Baja tolerancia a la frustración Ansiedad Sensación de pérdida de control Sobrepasados, inquietos Agresivos verbalmente Agresivos físicamente, violentos, dispuestos a pelearse Paranoicos Sin tratamiento, la agitación puede escalar rápidamente hasta un comportamiento amenazador, agresivo y violento Sachs, J Clin Psychiatry.2006;67(Suppl 10):5-12. Ng et al.,Primary Psychiatry 2010; 17(8)

39 Agitación - percepciones
Los pacientes agitados saben lo que les está pasando, y lo describen como una progresión de intensidad creciente durante días Jaffe (comunicación personal)

40 Agitación - valoración
Componente excitado de la PANSS (PANSS-EC o PEC)# Componentes de la PEC Falta de cooperación Pobre control de impulsos Tensión Hostilidad Excitación # PANSS-EC, PEC [Positive and Negative Symptoms Scale - Excitement Component]: Escala de Síntomas Positivos y Negativos, Componente de Excitación Montoya et al., Health Quality Life Outcomes 2011; 9:18 Zeller y Rhoades , Primary Psychiatry 2010 ; 17(8)

41 Agitación - tratamiento
No hay guías centradas en agitación, sino que son generales de emergencias psiquiátricas Consensus Statement of the American Association for Emergency Psychiatry Project BETA [Best practices in Evaluation and Treatment of Agitation] (2012) Guías NICE (2011) Recomendaciones generales: Usar primero contención verbal, para calmar al sujeto Siempre que sea posible, indagar sobre la causa más plausible de la agitación y decidir el tratamiento en función de ésta Se debe perseguir, siempre que sea posible, la colaboración del paciente (elección medicación: oral vs IM) Siempre prevalece la oral a la IM Decidir primera línea en función de la patología de base y estado del paciente Wilson et al., West J Emerg Med 2012; 12(1)

42 Agitación - tratamiento
1. Aproximación no coercitiva/colaborativa al paciente: Contención verbal Agitación extrema / agresividad Contención verbal Inquietud psicomotora Allen et al., J Psychiatr 2005; Suppl 1:

43 Agitación - tratamiento
2. Si no resolución: Primera línea de tratamiento: Medicación Oral Evitar medidas coercitivas/agresivas Agitación extrema / agresividad Medicación oral Contención verbal Inquietud psicomotora Allen et al., J Psychiatr 2005; Suppl 1:

44 Agitación - tratamiento
3. Si no resolución: Contención + Medicación intramuscular (IM) La contención del paciente permanece como opción pero sólo en agitación severa y cuando el resto de medidas han sido agotadas Agitación extrema / agresividad Contención + IM Medicación oral Contención verbal Inquietud psicomotora Allen et al., J Psychiatr 2005; Suppl 1:

45 Agitación - tratamiento
Objetivos terapéuticos para el médico En Psiquiatría de Urgencias Estabilizar crisis aguda rápidamente Evitar coacción Utilizar la estrategia menos restrictiva Construir / mantener la alianza terapéutica Al tratar la agitación Reducir la angustia y las conductas peligrosas rápidamente Intervenir antes de la violencia Experiencia de tratamiento positiva Objetivos terapéuticos para el paciente Quiere evitar una mala experiencia No desea ser coercionado (forzado) Prefiere tratamiento no invasivo y quiere tomar parte en la toma de decisión terapéutica Allen et al., J Psychiatr 2005; Suppl 1: Zeller y Rhoades , Primary Psychiatry 2010 ; 17(8)

46 Agitación - tratamiento
Principios básicos del tratamiento En todo paciente agitado la primera elección de tratamiento es la contención verbal Para agitación psicótica los antipsicóticos son el fármaco de primera elección, y los antipsicóticos de segunda generación son la primera opción Para pacientes colaboradores los antipsicóticos orales son de preferencia frente a los intramusculares (IM) Principales fármacos utilizados Antipsicóticos: inhibición de la trasmisión dopaminérgica (↓ DA) Benzodiacepinas: aumento de la trasmisión gabaérgica (↑ GABA)

47 Agitación - tratamiento: proyecto BETA
Agitación asociada a delirio Agitación debida a intoxicación Agitación asociada a psicosis en paciente con trastorno psiquiátrico conocido Agitación indiferenciada o presentación compleja Sin sospecha de abstinencia a EtOH o BZD Con sospecha de abstinencia a EtOH o BZD Estimulante del SNC Depresor del SNC (p. ej. EtOH) Identificar y corregir el trastorno médico subyacente Evitar benzodiazepinas (BZD) 1. Antipsicóticos de 2ª generación orales Risperidona 2 mg Olanzapina 5-10 mg 2. Antipsicóticos de 1ª generación orales Haloperidol (dosis baja)* 3. Antipsicóticos de 2ª generación parenterales Olanzapina 10 mg IM Ziprasidona mg IM 4. Antipsicóticos de 1ª generación parenterales Haloperidol (dosis baja)* IM or IV (con precaución) *Hay pruebas sólidas de que dosis superiores a 3 mg (diarios) en pacientes con delirio se asocian a un riesgo significante de SEP, por lo que los pacientes que reciban > 3 mg/d deben evaluarse con cuidado en busca de SEP. 1. Benzodiazepinas orales Lorazepam 1- 2 mg Chiordiazepóxido 50 mg Diazepam 5-10 mg 2. Benzodiazepinas parenterales Lorazepam 1-2 mg IM o IV Evitar benzodiazepinas, si es posible 1. Antipsicóticos de 1ª generación orales Haloperidol 2-10 mg 2. Antipsicóticos de 1ª generación parenterales Haloperidol 2-10 mg IM 1. Antipsicóticos de 2ª generación orales Risperidona 2 mg** Olanzapina 5-10 mg** 2. Antipsicóticos de 1ª generación orales Haloperidol 2-10 mg con BZD 3. Antipsicóticos de 2ª generación parenterales Olanzapina 10 mg IM** Ziprasidona mg IM** 4. Antipsicóticos de 1ª generación parenterales Haloperidol 2-10 mg IM con BZD **Si el antipsicótico solo no es suficientemente eficaz añadir lorazepam 1-2 mg (oral o parenteral). Sin psicosis evidente Igual que la agitación debida a abstinencia Con psicosis evidente Igual que en trastorno psiquiátrico conocido

48 Agitación - tratamiento: Fármacos antipsicóticos
Los antipsicóticos de primera o segunda generación (típicos/atípicos) presentan diferencias en la selectividad de acción en las vías dopaminérgicas, que se traduce en menor aparición de síntomas extrapiramidales (SEP) Primera generación Bloqueo receptor D2 Eficacia síntomas positivos Reacciones adversas extrapiramidales Riesgo de discinesia tardía Hiperprolactinemia Segunda generación Bloqueo D2 y 5HT2 o modulación del receptor D2 Eficacia síntomas positivos, negativos, cognitivos y afectivos Menor riesgo de inducir SEP Bajo riesgo de discinesia tardía No hiperprolactinemia

49 Agitación - tratamiento: Fármacos antipsicóticos
Primera generación Segunda generación Inhibición D2 indiscriminada (ML+NS): Buen efecto antiagitación, pero reacciones adversas extrapiramidales Inhibición D2 más selectiva (↑ ML+ ↓ NS) + Inhibición 5HT2 (efecto + a nivel pre frontal): Efecto antiagitación “fisiológico”/menos extrapiramidalismo

50 Agitación - tratamiento: Fármacos antipsicóticos
Haloperidol Loxapina

51 Agitación - tratamiento: Fármacos antipsicóticos
Primera generación Haloperidol Sulpirida (Dogmatil) Tioridazina (Meleril) Clorpromazina (Largactil) Segunda generación Bloqueo D2 y 5HT2 Clozapina (Leponex) Olanzapina (Zyprexa) Quetiapina (Seroquel) Risperidona (Diaforin) Ziprasidona (Zeldox) Modulación del receptor D2 Amisulprida (Solian) Aripripazol (Abilify)

52 Agitación - tratamiento: Fármacos antipsicóticos
Distinto perfil de acción sobre múltiples receptores (afinidad y selectividad) Receptor Loxapina Clozapina Olanzapina Haloperidol D1 18 290 52 120 D2 9,8 130 20 1,4 5-HT 2A 2 8,9 3,3 α1 28 4 54 4,7 α2 250 33 170 1200 H1 15 1,8 2,8 440 Davis et al., Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress 2002; 56: Horacek et al., CNS Drugs 2006; 20 (5): Natesan et al. Schizophrenia Research 2005; 77:189–199. Richelson et al., J Pharmacol Exp Ther 1984: 230.

53 Agitación - tratamiento: Fármacos antipsicóticos
Haloperidol Mecanismo de acción Bloqueo inespecífico receptores D2 y D3 a nivel mesolímbico y nigroestriado (↓↓ DA). Estructuralmente similar a GABA (benzoslike) + El más estudiado y utilizado. Muchas veces considerado como 1 línea Existen en formas oral/IM/EV Eficacia antipsicótica demostrada/efecto rápido sedativo Coste/efectivo - Complicado perfil seguridad: SEP, acatisia, hipotensión, riesgo de SNM En administración aguda la distonía es el síntoma más molesto Para aminorar estos síntomas se suelen combinar con BZD Inicio de Acción (IM/IV): min Vida Media: min Duración efecto: 24h Dosis: mg/24h Davis et al., Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress 2002; 56: Horacek et al., CNS Drugs 2006; 20 (5): Natesan et al. Schizophrenia Research 2005; 77:189–199. Richelson et al., J Pharmacol Exp Ther 1984: 230.

54 Agitación - tratamiento: Fármacos antipsicóticos
Antipsicóticos de segunda generación Mecanismo de acción Bloqueo receptores más selectivo D2 a nivel mesolímbico (↓↓ DA). Acción en otros sistemas (5HT2) + Posibles formas: IM, comprimidos, comprimidos orodispersables y soluciones orales Rápido inicio de acción Son más calmantes que sedantes Mejor tolerabilidad y seguridad que los típicos Se tiene más información en cuanto a PK y dosis (bien estudiados) Se puede seguir a administración oral para tratamiento crónico. - Todos han sido evaluados en pacientes estables, no intoxicados y “leve- moderados” niveles de agitación No han sido estudiados en otros trastornos relacionados con agitación Davis et al., Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress 2002; 56: Horacek et al., CNS Drugs 2006; 20 (5): Natesan et al. Schizophrenia Research 2005; 77:189–199. Richelson et al., J Pharmacol Exp Ther 1984: 230.

55 Agitación - tratamiento: Fármacos antipsicóticos
Olanzapina Presentaciones: oral (comprimidos, comprimidos bucodispersables, solución), Intramuscular* *Tratamiento de agitación en pacientes con esquizofrenia o manía que no admitan la vía oral PK Tmax: 15 min/Vm h Inicio acción: (depende de población y dosis) esquizofrenia : 15 minutos bipolar: 30 minutos Duración: 24 horas PD Dosis Dosis inicio: 10 mg. Máx 20 mg. Máx nº dosis: 3/24h Seguridad Bien tolerado: sedación 20%, ↓EP No está recomendado su administración conjunta con BZD o intoxicación por alcohol porque se han reportado casos fatales El comprimido orodispersable no indicación específica para agitación y no bien estudiado. Su inicio de efectos se sitúa alrededor de 60 min. Sin embargo, se usa como alternativa en agitación. Ficha Técnica

56 Agitación - tratamiento: Fármacos antipsicóticos
Aripiprazol Presentaciones: oral (comprimidos, comprimidos bucodispersables, solución), Intramuscular* *Tratamiento de agitación en pacientes con esquizofrenia o manía que no admitan la vía oral PK Tmax: 1-3 h/Vm 70 h Inicio acción: (depende de población y dosis) esquizofrenia : 45 minutos bipolar: 90 minutos Duración: 24 horas PD Dosis Dosis inicio: 9,75 mg. Máx 30 mg. Máx nº dosis: 3/24h Seguridad Bien tolerado: sedación ↓, ↓EP Ficha Técnica

57 Agitación - tratamiento: Fármacos antipsicóticos
Benzodiazepinas Mecanismo de acción Modulación positiva del receptor del GABA (ácido γ-aminobutírico) Potencia la acción inhibidora de éste + Eficaz sedando al paciente Se pueden combinar con otros tratamientos No trata disfunción basal (permanecen síntomas psicóticos) Pueden llevar a adicción Importante efecto depresor respiratorio, sobretodo si se dan parenteralmente - No son tratamiento de primera línea en la agitación psicótica Suelen asociarse a AP, para reforzar su efecto y disminuir sus RA Se prefieren cuando se está ante agitación asociada a intoxicación por estimulantes, deprivación alcohol o en agitación no psicótica Marco y Vaughan, Am J Emerg Med 2005; 23(6): Zeller y Rhoades, Clin Ther 2010; 32:

58 Agitación - tratamiento: Fármacos antipsicóticos
Lorazepam Greenblatt et al., J Clin Psychiatry 1987;48 (suppl 10):4–11. El más usado, tanto en forma oral/SL/IM/IV (en España, no hay IM): Rápida y completa absorción IM (pico a min) Vida media horas: duración efecto 8-10 horas/Dosis 1-2 mg Primera línea tratamiento de agitación Midazolam Mendoza et al., J Clin Psychiatry 1987; 48:291–292. - Ha demostrado superioridad a Haloperidol, y puede darse IM/IV/Nasal Rápida absorción IM (pico a 15 min) Vida media muy corta/Dosis 2,5-15 mg Excesiva sedación Clonazepam, Diazepam, Clordiazepóxido Battaglia, Drugs 2005; 65: Aunque ampliamente usados en la clínica, las formas IM tienen una absorción errática y tiene una larga vida media, por lo que no son los más adecuados para las crisis de agitación psicótica Marco y Vaughan, Am J Emerg Med 2005; 23(6): Zeller y Rhoades, Clin Ther 2010; 32:

59 Agitación - tratamiento ideal
No invasivo y fácil de administrar Rápido inicio de efectos Sedación sin somnolencia Acción en la patología de base Tener un buen perfil de seguridad Objetivo: conseguir la rápida tranquilización del paciente, calmándolo, pero permitiendo su colaboración y compromiso con su tratamiento. Allen et al., J Psychiatr 2005 Suppl 1:

60 Loxapina para el tratamiento de las psicosis [información adicional]
[evento] [fecha]

61 Loxapina: actualización de su uso en el tratamiento de las psicosis
Loxapina se introdujo en EUA (1977), Francia (1978), y otros países europeos, y sigue comercializándose en Francia y Canadá, tanto para el tratamiento crónico de las psicosis como para la agitación Loxapina tiene una farmacología especial: siendo un antipsicótico de primera generación, tiene características similares a los AP atípicos Loxapina presenta un buen perfil de seguridad y eficacia, con una extensa experiencia clínica de uso Loxapina tiene sólidas pruebas científicas que avalan su eficacia y seguridad: más de 60 estudios publicados, de los que unos 40 son ensayos clínicos aleatorizados (ECA) Una Revisión Cochrane (2008) estableció que la loxapina presenta una eficacia similar a AP típicos así como otros atípicos (risperidona), pero la incidencia de EP puede ser mayor que los de segunda generación Vanelle et al., Acta Psychiatrica Scandinavica 1994; 380 (Suppl):59-63. Thomas y Lewis, Br J Psychiatry 1998; 172:106-9. Chakrabarti et al., Biblioteca Cochrane Plus, 2008; 4.

62 Loxapina: actualización de su uso en el tratamiento de las psicosis
Loxapina es un antipsicótico con acción antagonista D2/D3, lo que comparte con los antipsicóticos típicos, aunque su afinidad por los D2 es menor También tiene afinidad (antagonista) para receptores serotonina 5HT2, histaminérgicos H1 y adrenérgicos α-1 Estructuralmente es parecido a clozapina Se ha sugerido que puede ser más efectivo a otros AP típicos en la reducción de los síntomas negativos de la esquizofrenia y con una menor incidencia de efectos extrapiramidales Vanelle et al., Acta Psychiatrica Scandinavica 1994; 380 (Suppl):59-63. Thomas y Lewis, Br J Psychiatry 1998; 172:106-9.

63 Loxapina: actualización de su uso en el tratamiento de las psicosis
Objetivos Determinar los efectos de la loxapina comparados con placebo y otros fármacos antipsicóticos atípicos y típicos para la esquizofrenia y las psicosis relacionadas Criterios de selección Ensayos clínicos aleatorizados y controlados sobre el tratamiento de la esquizofrenia Loxapina para la esquizofrenia Chakrabarti A, Bagnall A, Chue P, Fenton M, Palaniswamy V, Wong W, Xia J. Loxapina para la esquizofrenia (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4 Chakrabarti et al., Biblioteca Cochrane Plus, 2008; 4.

64 Loxapina: actualización de su uso en el tratamiento de las psicosis
Resultados principales Se pudieron incluir 41 estudios En comparación con el placebo, la loxapina presenta un efecto antipsicótico Es tan efectivo como los fármacos típicos a corto plazo (4 a 12 semanas) También es tan efectiva como los atípicos (risperidona, quetiapina) Administrada por vía intramuscular (IM) puede ser por lo menos tan sedante como el haloperidol y tiotixeno IM El perfil de efectos adversos es similar al de los fármacos típicos, pero la loxapina puede causar más efectos adversos extrapiramidales en comparación con los atípicos Loxapina para la esquizofrenia Chakrabarti A, Bagnall A, Chue P, Fenton M, Palaniswamy V, Wong W, Xia J. Loxapina para la esquizofrenia (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4 Chakrabarti et al., Biblioteca Cochrane Plus, 2008; 4.

65 Loxapina: actualización de su uso en el tratamiento de las psicosis
Resultados frente a placebo En comparación con el placebo, la loxapina presenta un efecto antipsicótico (efecto global - sin mejoría a las seis semanas: n = 78, dos ECAs, RR 0,30; IC: 0,1 a 0,6 NNT 3; IC: 3 a 5) Chakrabarti et al., Biblioteca Cochrane Plus, 2008; 4.

66 Loxapina: actualización de su uso en el tratamiento de las psicosis
Resultados frente a antipsicóticos típicos Es tan efectivo como los fármacos típicos a corto plazo (4 a 12 semanas) (efecto global: n = 580, 13 ECAs, RR 0,86; IC: 0,7 a 1,1; estado mental: n = 915, 6 ECAs, RR 0,89; IC: 0,8 a 1,1) Chakrabarti et al., Biblioteca Cochrane Plus, 2008; 4.

67 Loxapina: actualización de su uso en el tratamiento de las psicosis
Resultados frente a antipsicóticos atípicos La loxapina también es tan efectiva como los atípicos (risperidona, quetiapina) (n = 468, 6 ECAs, RR del estado mental sin mejoría 1,07; IC: 0,8 a 1,5) Chakrabarti et al., Biblioteca Cochrane Plus, 2008; 4.

68 Loxapina: actualización de su uso en el tratamiento de las psicosis
Comparación de reacciones adversas El perfil de efectos adversos es similar al de los fármacos típicos, pero puede causar más efectos adversos extrapiramidales en comparación con los atípicos (n = 340; 4 ECAs; RR 2,18; IC: 1,6 a 3,1) Chakrabarti et al., Biblioteca Cochrane Plus, 2008; 4.

69 Funcionamiento de Loxapina Staccato [información adicional]
[evento] [fecha]

70 Staccato - funcionamiento del dispositivo
Sistema de activación por inhalación y dispensación del fármaco BOQUILLA RECUBRIMIENTO DE FÁRMACO El paciente inhala a través de la boquilla y activa el dispositivo El fármaco se vaporiza y condensa, formando el aerosol inhalado ELEMENTO CALEFACTOR SENSOR DE FLUJO DE RESPIRACIÓN El calentamiento súbito* (<250 ms) de la superfície exterior de acero inoxidable vaporiza el recubrimiento de fármaco El sensor detecta el flujo de aire inhalado y activa la batería BATERIA QUE INICIA EL CALENTAMIENTO *La carcasa de plástico se calienta hasta unos 40 ºC durante s. La temperatura del aerosol no excede de 30 ºC durante pocos segundos La batería genera un impulso eléctrico que desencadena la reacción exotérmica del elemento calefactor PESTAÑA DE ACTIVACIÓN Keating,CNS Drugs 2013; 27: Noymer et al., Respiratory Drug Delivery 2010

71 Staccato - funcionamiento del dispositivo
Temperatura del aerosol (ºC) [termómetro húmedo] Tiempo (s) El pico de la temperatura del aerosol se produce dentro de un segundo después de la actuación y disminuye rápidamente Las temperaturas máximas alcanzadas se encuentran dentro de los estándares de seguridad y fueron bien toleradas por los sujetos en el programa clínico Keating,CNS Drugs 2013; 27: Noymer et al., Respiratory Drug Delivery 2010

72 Staccato - funcionamiento del dispositivo
Inspiración completa Entrada de aire Generación y emisión del aerosol Entrada de aire Aerosol Volumen acumulado de aire inspirado Dispositivo listo para su uso Tiempo (s) Inicio de la inspiración La liberación de loxapina se produce en el primer segundo de inspiración Keating,CNS Drugs 2013; 27: Noymer et al., Respiratory Drug Delivery 2010

73 Staccato - caracterización de calidad y fiabilidad técnica
En 5 estudios clínicos la fiabilidad global de la versión comercial del dispositivo fue de 99,7 % (3 fracasos de un total de 931 de productos usados) Los 3 fracasos se detectaron mediante la observación de la luz verde, demostrando así su fiabilidad como indicador de si el producto funciona o ha funcionado correctamente Todos los fracasos fueron identificados como seguros sin ningún potencial para daño del usuario Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

74 Farmacocinética de Loxapina Staccato [información adicional]
[evento] [fecha]

75 Staccato - caracterización farmacocinética
En los estudios fase 1 y 2 se administraron dosis de Loxapina desde 0,625 mg hasta 30 mg Los estudios farmacocinéticos demostraron parámetros similares para las dosis de 5 mg o 10 mg de Loxapina Staccato En todos los estudios, las concentraciones plasmáticas de la loxapina aumentaron rápidamente con un tmax dentro de 2 minutos y con una disminución rápida. El perfil farmacocinético de Loxapina Staccato en los estudios con pacientes en tratamiento estable con antipsicóticos fue similar al perfil demostrado en los estudios con voluntarios sanos No hubo ninguna diferencia entre los voluntarios sanos fumadores o no fumadores Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

76 Staccato - caracterización farmacocinética
En el estudio en pacientes en tratamiento crónico estable con antipsicóticos se administraron 3 dosis repetidas de Loxapina Staccato de 5 mg o 10 mg cada 4 horas La concentración plasmática media fue similar después de la primera dosis como de la tercera dosis, indicando una mínima acumulación de loxapina en el intervalo de administración de 4 h El análisis del perfil farmacocinético de los estudios con dosis repetidas mostró un aumento de solo el 4 % de la concentración media plasmática si la segunda dosis fue administrada en un intervalo de 2 horas Por lo tanto, la segunda dosis de Loxapina Staccato se puede administrar después de 2 horas, con un mínimo incremento en la Cmax Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

77 Staccato - caracterización farmacocinética
Concentraciones plasmáticas de loxapina por grupo de dosis Medias ± 1 EEM Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

78 Staccato - caracterización farmacocinética
Biodisponibilidad: Absorción Absorción rápida de la loxapina con una mediana de tiempo de la concentración máxima en plasma (tmáx) en 2 minutos. La exposición a loxapina en las primeras 2 horas tras la administración (ABC0‑2h, una medida de exposición precoz que es relevante para el inicio del efecto terapéutico) fue de 25,6 ng*h/ml para la dosis de 4,5 mg y de 66,7 ng*h/ml para la dosis de 9,1 mg en pacientes sanos.   Los parámetros farmacocinéticos de la loxapina se determinaron en pacientes tratados con regímenes estables y crónicos de antipsicóticos tras la administración repetida cada 4 horas con un total de 3 dosis (4,5 mg o 9,1 mg) Las concentraciones máximas medias en plasma fueron similares tras la primera y la tercera dosis, lo que indica una acumulación mínima durante el intervalo de administración de 4 horas Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

79 Staccato - caracterización farmacocinética
Biodisponibilidad: Distribución Loxapina se elimina rápidamente del plasma y se distribuye a los tejidos. Los estudios en animales tras la administración oral indican una distribución inicial preferente en los pulmones, el cerebro, el bazo, el corazón y los riñones Loxapina se une en un 96,6% a las proteínas plasmáticas humanas Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

80 Staccato - caracterización farmacocinética
Biodisponibilidad: Biotransformación Loxapina se metaboliza ampliamente en el hígado y se forman múltiples metabolitos Las principales rutas metabólicas incluyen la hidroxilación para formar 8-OH- loxapina y 7-OH-loxapina, la N-oxidación para formar N-óxido de loxapina y la desmetilación para formar amoxapina El orden de los metabolitos observado en seres humanos fue 8-OH-loxapina >> N-óxido de loxapina > 7-OH-loxapina > amoxapina, con niveles plasmáticos de 8-OH-loxapina similares a los del compuesto parental La 8-OH-loxapina no es farmacológicamente activa en el receptor D2, mientras que el metabolito minoritario, 7-OH-loxapina tiene una alta afinidad de unión por estos receptores Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

81 Staccato - caracterización farmacocinética
Biodisponibilidad: Eliminación La excreción de loxapina se produce principalmente en las primeras 24 horas Los metabolitos se excretan en la orina en forma de conjugados y en las heces sin conjugar La semivida de eliminación terminal (t½) varió de 6 a 8 horas Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

82 Staccato - caracterización farmacocinética
Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes Fumadores Un análisis farmacocinético poblacional que comparó las exposiciones en fumadores frente a no fumadores indicó que fumar tenía un efecto mínimo sobre la exposición a loxapina, por lo tanto no se recomienda ajustar la dosis según el estado de fumador/no fumador Características demográficas No se observaron diferencias significativas en la exposición ni en la disposición de loxapina tras la administración con Staccato según edad, sexo, raza, peso o índice de masa corporal (IMC) Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

83 Resultados de eficacia de Loxapina Staccato [información adicional]
[evento] [fecha]

84 Estudios de eficacia: criterios de selección de los pacientes
Hombres y mujeres en buen estado de salud, de 18 a 65 años (inclusive), que cumplieron con los criterios DSM-IV para la esquizofrenia y trastorno bipolar I Diagnóstico inicial (basal) de agitación, con una puntuación total de PEC ≥ 14 y ≥ 4 en al menos 1 de los 5 ítems de la escala PEC Criterios de exclusión: Agitación debida a intoxicación aguda, con prueba en orina positiva a psicoestimulantes Historia de dependencia de drogas o alcohol en últimos 2 meses Riesgo alto de suicidio, Uso de benzodiazepinas u otros hipnóticos (PO/IM) en las ultimas 4 horas Uso de neurolépticos inyectables en la última hora Uso de cualquier otro fármaco en investigación 30 días antes Enfermedad pulmonar clínicamente significativa aguda Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

85 Estudios de eficacia: antecedentes médicos de los pacientes
El 73,4 % de los pacientes tenían antecedentes de uso de al menos una medicación antes del estudio Los medicamentos utilizados más frecuentemente fueron: Diazepinas oxazepinas y tiazepinas (31,4 % del total), principalmente quetiapina fumarato (20,7 %) y olanzapina (7,1 %) Otros antipsicóticos (10,3 % del total), principalmente risperidona (8,4 %), Derivados de ácidos grasos (10,9% del total), principalmente valproato semisódico (9,8 %) Benzodiacepinas (11,4 % del total), principalmente lorazepam (6,0 %) y clonazepam (3,0 %) Otros antipsicóticos - aripiprazol (9,7 %) Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

86 Estudios de eficacia: antecedentes médicos de los pacientes
Medicación concomitante: estudio en pacientes con esquizofrenia Medicación concomitante: estudio en pacientes con trastorno bipolar n (%) Staccato Placebo (N=115) Loxapina Staccato 5 mg (116) 10 mg (N=113) No. (%) de pacientes con al menos 1 medicación antipsicótica concomitante 37 (32,2 %) 43 (37,1 %) 49 (43,4 %) n (%) Staccato Placebo (N=105) Loxapina Staccato 5 mg (N=104) 10 mg (N=105) No. (%) de pacientes con al menos 1 medicación estabilizadora de ánimo concomitante 20 (19,0 %) 20 (19,2 %) 29 (27,6 %) No. (%) de pacientes con al menos 1 medicación antipsicótica concomitante 16 (15,2 %) 15 (14,4 %) 11 (10,5 %) Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

87 Estudios de eficacia: flujo de inclusión de pacientes
Estudio en pacientes con esquizofrenia 374 Seleccionados 344 aleatorizados 115 Staccato Placebo 116 Loxapina Staccato 5 mg 113 Loxapina Staccato 10 mg 1 retirado 2 retirados 3 retirados 114 completaron 114 completaron 110 completaron De los 374 pacientes cribados, 344 fueron aleatorizados y recibieron como mínimo 1 dosis del medicamento en estudio, y 338 finalizaron el estudio. Un paciente abandonó el estudio debido a un AA: broncoespasmo moderado en un paciente del grupo de 10 mg de Loxapina Staccato. Otros motivos del abandono prematuro fueron la decisión del investigador de utilizar una medicación concomitante prohibida (1 paciente), la participación previa en este mismo estudio en otro centro (1 paciente) y la retirada del consentimiento (3 pacientes). Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

88 Estudios de eficacia: flujo de inclusión de pacientes
Estudio en pacientes con trastorno bipolar 355 Seleccionados 314 aleatorizados 105 Staccato Placebo 104 Loxapina Staccato 5 mg 105 Loxapina Staccato 10 mg 2 retirados 105 completaron 104 completaron 103 completaron De 355 pacientes seleccionados, 314 fueron aleatorizados y recibieron como mínimo 1 dosis del medicamento en estudio. De los 314 pacientes tratados, 312 (99,4%) finalizaron el estudio. Dos pacientes (0,6%) abandonaron el estudio antes de tiempo debido a un AA de ansiedad moderada que se resolvió con medicación. Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

89 Estudios de eficacia: resultados adicionales
Mejora en cada componente de la escala PEC Pacientes con esquizofrenia ++Todos los puntos temporales para las dosis de 5 y 10 mg fueron estadísticamente significativos (p < 0,001) menos dosis de 5 mg, mal control de los impulsos a los 10 minutos, p = 0,0853 Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

90 Estudios de eficacia: resultados adicionales
Mejora en cada componente de la escala PEC Pacientes con trastorno bipolar ++Todos los puntos temporales para las dosis de 5 y 10 mg fueron estadísticamente significativos (p < 0,001) Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

91 Estudios de eficacia: resultados adicionales
Tiempo hasta la segunda dosis Pacientes con esquizofrenia Análisis de supervivencia de Kaplan-Meier del tiempo hasta la segunda dosis del fármaco en estudio (dosis a demanda). La diferencia global a favor de los grupos que recibieron loxapina inhalada respecto al grupo de placebo fue estadísticamente significativa (p = 0,0239). Las comparaciones emparejadas del grupo de 10 mg frente a placebo fueron estadísticamente significativas (p = 0,0076). Las comparaciones emparejadas del grupo de 5 mg frente a placebo no alcanzaron significación estadística (p = 0,1155) si bien fue evidente una diferencia numérica a favor del grupo de 5 mg. Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

92 Estudios de eficacia: resultados adicionales
Tiempo hasta la segunda dosis Pacientes con trastorno bipolar Los pacientes que recibieron placebo tomaron la segunda dosis significativamente antes que los pacientes tratados con loxapina (análisis de supervivencia de Kaplan-Meier; p = 0,0067 mediante la prueba log-rank. En las comparaciones emparejadas, tanto el grupo de 5 mg como el de 10 mg difirieron significativamente del grupo de placebo, con un uso significativamente más temprano de la medicación de rescate en los pacientes con placebo (grupo de 5 mg: p = 0,0122 mediante la prueba log-rank; grupo de 10 mg: p = 0,0103 mediante la prueba log-rank). Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

93 Estudios de eficacia: resultados adicionales
Medicamento en estudio adicional: administración de 1, 2 o 3 dosis Pacientes con esquizofrenia En todos los estudios de fase 3, los pacientes recibieron de 1 a 3 dosis del fármaco en estudio durante un período de estudio de 24 horas. En consonancia con la práctica clínica, la decisión de administrar una segunda o tercera dosis del medicamento en estudio se basó en el criterio del investigador. Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

94 Estudios de eficacia: resultados adicionales
Medicamento en estudio adicional: administración de 1, 2 o 3 dosis Pacientes con trastorno bipolar En todos los estudios de fase 3, los pacientes recibieron de 1 a 3 dosis del fármaco en estudio durante un período de estudio de 24 horas. En consonancia con la práctica clínica, la decisión de administrar una segunda o tercera dosis del medicamento en estudio se basó en el criterio del investigador. Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

95 Estudios de eficacia: resultados adicionales
Medida de la sedación mediante la escala ACES Pacientes con esquizofrenia La sedación se evaluó mediante la escala Agitation–Calmness Evaluation Scale (ACES). Las puntuaciones van del 1 (agitación marcada) al 9 (inconsciencia), donde una puntuación de 4 significa "normal”. Los pacientes se evaluaron dos horas después de la primera dosis. Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

96 Estudios de eficacia: resultados adicionales
Medida de la sedación mediante la escala ACES Pacientes con trastorno bipolar La sedación se evaluó mediante la escala Agitation–Calmness Evaluation Scale (ACES). Las puntuaciones van del 1 (agitación marcada) al 9 (inconsciencia), donde una puntuación de 4 significa "normal”. Los pacientes se evaluaron dos horas después de la primera dosis. Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

97 Estudios de eficacia y seguridad: sedación y somnolencia
Diferencias entre la medida de la sedación y de la somnolencia mediante registro de acontecimientos adversos Pacientes con esquizofrenia* Sedación Somnolencia *En el estudio en pacientes con trastorno bipolar se agruparon los AA de sedación y de somnolencia en una única categoría, por lo que no se pueden evaluar por separado Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

98 Eficacia comparada de Loxapina Staccato [información adicional]
[evento] [fecha]

99 Análisis comparativo de la eficacia
Se ha consensuado que el tratamiento de elección de los episodios de agitación psicótica (esquizofrenia/manía) son los fármacos antipsicóticos de 2ª generación asociados o no a benzodiacepinas1 En aquellos pacientes colaboradores, el tratamiento oral es preferido al intramuscular1 Las únicos fármacos en los que consta la indicación de tratamiento de agitación psicótica en FT son la Olanzapina2 (Zyprexa®) y Aripiprazol3 (Abilify®), ambos de administración IM Ambos demostraron superioridad (en cuanto a rapidez) frente a los tratamientos de referencia (haloperidol y/o BZP), en ensayos clínicos comparativos directos4-7 1. Whilson et al., FT Olanzapina IM. 3. FT Aripiprazol IM. 4. Wright et al., Meehen et al., Zimbroff et al., Tranjohnson et al., 2007. Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

100 Análisis comparativo de la eficacia
A pesar de que no hay estudios comparativos directos entre Loxapina Staccato y los antipsicóticos de referencia (olanzapina y aripiprazol IM), los diseños de los ensayos clínicos fundamentales que han permitido su autorización como tratamiento en la agitación de origen psicótico son idénticos a los que se llevaron a cabo con los antipsicóticos de referencia Ello permite realizar comparaciones indirectas de su eficacia: No tan robustas como las derivadas de estudios comparativos directos Pero lo suficiente para permitir el registro por la EMA, a pesar de carecer de estudios comparativos con los fármacos de referencia Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

101 Análisis comparativo de la eficacia
Fuentes de información Agitación en pacientes esquizofrénicos Agitación en pacientes con trastorno bipolar ECA publicados sobre olanzapina, aripripazol y loxapina inhalada en el tratamiento de la agitación psicótica ARIPIPRAZOL IM OLANZAPINA IM LOXAPINA STACCATO TRAM K. TRAN-JOHNSON et al. 2007 WRIGHT et al. July 2001 LESEM D. et al. 2010 BREIER et al. 2002 ARIPIPRAZOL IM OLANZAPINA IM LOXAPINA STACCATO ZIMBROFF D et al 2007 MEEHEN K et al 2001 KWENTUS J et al. 2012

102 Análisis comparativo de la eficacia
Diseño de los estudios Ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo Población Pacientes psicóticos o bipolares con crisis de agitación Sin diferencias significativas entre los diferentes estudios en el grado de agitación basal: escala PEC, intervalo 7-28, media en los estudios (agitación moderada) Metodología Periodo de observación 24 horas Variable principal primaria de valoración: Cambio en la escala PEC a las 2 horas tras la administración Variable principal secundaria de valoración: Cambio en la escala CGI-I a las 2 horas tras la administración Otras variables secundarias: rapidez del nicio de acción, tiempo hasta la administración de la segunda dosis, % pacientes respondedores Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012

103 Análisis comparativo de la eficacia
Pacientes con esquizofrenia Pacientes con trastorno bipolar Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012

104 Análisis comparativo de la eficacia
Loxapina Staccato muestra una eficacia similar a la de los tratamientos de referencia Abilify y Zyprexa IM Cambio medio respecto al inicio en la puntuación de PEC al cabo de 2 horas en los estudios de fase 3 de Loxapina Staccato y los estudios con antipsicóticos de referencia Esquizofrenia Bipolar Loxapina Staccato 10mg - 8,6 - 9,2 Abilify IM 15mg - 6,94 - 8,67 Zyprexa IM 10mg -7,74 / - 8,95 - 8,98 Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012

105 Análisis comparativo de la eficacia
Loxapina Staccato muestra un inicio de acción más temprano que los tratamientos de referencia Abilify y Zyprexa IM Tiempo hasta el primer cambio estadísticamente significativo en la puntuación de PEC (diferencia al basal) en los estudios de fase 3 de Loxapina Staccato y los estudios con los antipsicóticos de referencia* * En los estudios de referencia, el punto de lectura más temprano fue el de 15 min Esquizofrenia Bipolar Loxapina Staccato 10mg 10 min Abilify IM 15mg 120 min 60 min Zyprexa IM 10mg 15 min / 30 min 30 min Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012

106 Análisis comparativo de la eficacia
Loxapina Staccato presenta mayores y más tempranos porcentajes de respondedores que, al menos, Abilify Subanálisis de los respondedores PEC-40: pacientes con un cambio ≥ 40 % en la escala PEC respecto a la puntuación inicial Pacientes con esquizofrenia * p vs placebo; NT: no determinado; NS: no significativo Tiempo Loxapina Staccato 10 mg Abilify 15 mg IM Zyprexa 10 mg IM 10 min 18,8 % (p=0,0012) NT 60 min 71,4 % (p<0,0001) 45 % (p<0,05) 120 min 69,6 % (p<0,0001) 55 % (NS) 73 % / 80,4 % (p<0,001) Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012

107 Análisis comparativo de la eficacia
Loxapina Staccato presenta mayores y más tempranos porcentajes de respondedores que, al menos, Abilify Subanálisis de los respondedores PEC-40: pacientes con un cambio ≥ 40 % en la escala PEC respecto a la puntuación inicial Pacientes con trastorno bipolar * p vs placebo; NT: no determinado; NS: no significativo Tiempo Loxapina Staccato 10 mg Abilify 15 mg IM Zyprexa 10 mg IM 10 min 21,9 % (p=0,0017) NT 30 min 61,9 % (p<0,0001) 13,0 % (NS) 50,0 % (NT) 60 min 72,4 % (p<0,0001) 48,0 % (NS) 120 min 73,3 % (p<0,0001) 63,0 % (p=0,002) 80,6 % (p<0,001) Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012

108 Análisis comparativo de la eficacia
Conclusiones de la efectividad comparada Los ensayos clínicos Fase 3 realizados con Loxapina Staccato han replicado el diseño y lametodología de los ECA que permitieron la aprobación de Zyprexa IM y Abilify IM para los episodios de agitación en pacientes esquizofrénicos y bipolares, por lo que los resultados de estos ensayos son comparables En base a ello se podría establecer que Loxapina Staccato es como mínimo tan eficaz como los fármacos de referencia para este tipo de crisis, presentando la ventaja de una mayor rapidez y de no ser un tratamiento cruento Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012

109 Resultados de seguridad de Loxapina Staccato [información adicional]
[evento] [fecha]

110 Resultados de seguridad
Seguridad general de Loxapina Staccato Reacciones adversas generales Acontecimientos adversos graves y abandonos Datos de constantes vitales Temas de interés sobre seguridad Efectos sobre el SNC Seguridad pulmonar

111 Resultados de seguridad: RA en los estudios de fase 2 y 3
Reacciones adversas (RA) con una incidencia en Loxapina Staccato ≥ 2 %# y > que placebo Término preferido de la clasificación por órganos y sistemas MedDRA, n (%) Placebo (n = 263) Dosis de Loxapina Staccato 5 mg (n = 265) 10 mg (n = 259) Disgeusia 13 (4,9%) 30 (11,3%) p=0,0102 37 (14,3%) p=0,0003 Sedación/Somnolencia 25 (9,5%) 32 (12,1%) p=0,4005 31 (12,0%) p=0,3978 Fatiga 5 (1,9%) 6 (2,3%) p=1,000 3 (1,2%) p=0,7245 Irritación de garganta 1 (0,4%) 2 (0,8%) 7 (2,7%) p=0,0364 Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

112 Resultados de seguridad: RA en los estudios de fase 2 y 3
Acontecimientos adversos graves y abandonos de los estudios Acontecimientos adversos graves (n) Abandonos debidos a AA (n) Placebo (n = 578) Esquizofrenia: 1 Apendicitis: 1 Sobredosis aparente de drogas intravenosas: 1 Loxapina Staccato < 5 mg (n = 348) Ninguno 5 mg (n = 347) Hipertensión: 1 Urticaria: 1 10 mg (n = 452) Gastroenteritis: 1 Infección de las vías respiratorias altas: 1 Broncoespasmo: 1 Ansiedad: 2 Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

113 Resultados de seguridad
En los estudios en pacientes con esquizofrenia y con trastorno bipolar no se observaron cambios medios clínicamente importantes en los parámetros hematológicos, bioquímicos o de análisis de orina en ninguno de los grupos de tratamiento La incidencia de anomalías marcadas en valores hematológicos, bioquímicos y de análisis de orina fue similar tanto en los grupos de tratamiento de 5 mg y 10 mg de Loxapina Staccato como en el grupo de placebo. No se observó toxicidad hepática. En general, se observaron relativamente pocas anomalías marcadas en las constantes vitales en los grupos de 5 mg y 10 mg de Loxapina Staccato y en el grupo de placebo en la población de pacientes con agitación en la fase 2/3 (TA sistólica: 7 frente a 2; TA diastólica: 3 frente a 1) Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

114 Resultados de seguridad: estudio de repolarización cardiaca (intervalo QTc)
Estudio diseñado conforme a la directiva ICH E14 (2005), para evaluar el potencial de Loxapina Staccato para retrasar la repolarización cardiaca, evaluando la duración corregida del intervalo QT (QTc) Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, cruzado (3 periodos), controlado con placebo y moxafloxacina, con dosis única de Loxapina Staccato 10 mg El estudio fue negativo para un efecto sobre la repolarización cardiaca según el criterio de la directriz ICH E14 (2005) Los resultados del estudio fueron validados por la sensibilidad del control activo con la moxifloxacina Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

115 Resultados de seguridad: estudio de repolarización cardiaca (intervalo QTc)
El estudio demostró que Loxapina Staccato 10 mg no aumentó los intervalos QT: 95% de las prolongaciones del intervalo QTc <10 milisegundos No hubo diferencias entre hombres y mujeres Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

116 Resultados de seguridad: estudios de seguridad respiratoria
Ensayo clínico cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en voluntarios sanos (n=30) Población: No fumadores 18-65 años Administración de dos dosis por periodo: a las 0 y 8 horas Criterio de valoración principal: Cambio en el FEV1 respecto al inicio (16 medidas después del tratamiento) Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

117 Resultados de seguridad: estudios de seguridad respiratoria
Los cambios medios de los grupos respecto al FEV1 inicial del mismo período fueron similares en las 16 evaluaciones durante el período de observación de 32 horas tras el tratamiento con Loxapina Staccato y placebo El análisis de todos los datos de seguridad tras la administración de Loxapina Staccato en este estudio, incluida una evaluación independiente enmascarada de las espirometrías de los 14 pacientes con reducciones del FEV1 ≥ 10% en todos los puntos temporales, no mostró broncoespasmo relacionado con el tratamiento Sin acontecimientos adversos respiratorios Se observaron disminuciones transitorias del FEV1 ≥ 10% en ambos grupos de tratamiento No hubo indicios de broncoespasmo Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

118 Resultados de seguridad: estudios de seguridad respiratoria
Cambios medios de los grupos respecto al FEV1 inicial del mismo período Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

119 Resultados de seguridad: estudios de seguridad respiratoria
Ensayos clínicos de grupos paralelos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en pacientes enfermedad activa de las vías aéreas: asma (n=52) o EPOC (n=53) Fármacos de alivio rápido interrumpidos Fármacos de control continuados Criterio de valoración principal: Cambio en el FEV1 respecto al inicio (15 medidas después del tratamiento) Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

120 Resultados de seguridad: estudios de seguridad respiratoria
Ensayo clínico de grupos paralelos, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con asma (n=52) Tras el tratamiento con placebo, no se observaron cambios sistemáticos respecto al inicio en el FEV1, y el mayor cambio respecto al inicio fue de -0,093 l (-0,221; 0,035) 10,25 horas después de la 1a dosis Tras el tratamiento con Loxapina Staccato, se observaron disminuciones notables del FEV1, especialmente a las 0,25 y 10,25 horas Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

121 Resultados de seguridad: estudios de seguridad respiratoria
Ensayo clínico de grupos paralelos, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con EPOC (n=53) Se observaron reducciones muy pequeñas respecto al inicio en el FEV1 en la mayoría de los puntos temporales evaluados tras el tratamiento con placebo o Loxapina Staccato, con una reducción ligeramente superior tras el tratamiento con Loxapina Staccato Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

122 Conclusiones de seguridad: estudios de seguridad respiratoria
En ambos estudios de seguridad pulmonar en el asma y la EPOC, los signos y síntomas respiratorios notables se definieron como una disminución del FEV1 ≥ 20% respecto al inicio, un acontecimiento adverso (AA) respiratorio o uso de medicación de rescate 18 (69,2%) de los pacientes con asma y 15 (57,7%) de los pacientes con EPOC tratados con Loxapina Staccato presentaron signos y/o síntomas respiratorios importantes El alivio de los síntomas respiratorios posteriores al tratamiento requirió solo tratamiento con salbutamol tanto en los pacientes con asma como con EPOC Los datos de AA y los resultados del FEV1 concuerdan con un efecto irritante del fármaco inhalado que se produce típicamente poco después de la administración y responde al tratamiento broncodilatador habitual sin secuelas clínicas Keating,CNS Drugs 2013; 27: EMA. EPAR. December 2012 FDA. NDA. December 2012

123 Loxapina Staccato en migraña [información adicional]
[evento] [fecha]

124 Loxapina Staccato para la migraña

125 Instrucciones de uso de Loxapina Staccato [información adicional]
[evento] [fecha]

126 Loxapina Staccato: Instrucciones de uso
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento No abrir la bolsa hasta que se vaya a usar Leer los 5 pasos siguientes antes de administrar Loxapina Staccato a un paciente Abrir la bolsa. No abrir la bolsa hasta que se vaya a usar. Desgarrar la bolsa de aluminio y extraer el inhalador de su embalaje. Tirar de la pestaña. Tirar fuerte de la pestaña de plástico desde la parte posterior del inhalador. Se encenderá la luz verde, que indica que el inhalador está listo para usar. Úsese en los primeros 15 minutos posteriores a la retirada de la pestaña (o hasta que la luz verde se apague) para evitar la desactivación automática del inhalador

127 Loxapina Staccato: Instrucciones de uso
Dé instrucciones al paciente para que: Exhale. Mantenga el inhalador lejos de la boca y exhale completamente para vaciar los pulmones Inhale. Inhale a través de la boquilla con una inspiración profunda y continua. IMPORTANTE: Compruebe que la luz verde se apaga después de la inhalación. Contenga la respiración. Retire la boquilla de la boca y contenga la respiración unos segundos. Nota: Si la luz verde sigue encendida después de que el paciente haya inhalado, indique al paciente que repita los pasos 3 a 5.