TUMORES NEUROENDOCRINOS (NETs)

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1 TUMORES NEUROENDOCRINOS (NETs)
Ana Milena Roldán 1

2 TUMORES NEUROENDOCRINOS
INTRODUCCIÓN: Definición y características CLASIFICACIÓN SINDROMES HORMONALES ENFERMEDAD LOCORREGIONAL ENFERMEDAD METASTÁSICA: - Opciones de tratamiento - ¿Cuando tratar? NUEVOS FÁRMACOS 28 May 2008

3 INTRODUCCIÓN Neoplasias raras y heterogéneas (35.000 subtipos aprox.)
Tumores neuroendocrinos : GEP ( 67.5 %) Broncopulmonares (25.3%) Otros órganos (7.2%) Incidencia en aumento, 2.9 casos/ Edad más frecuente entre años. 5-10% de los tumores son hereditarios: MEN. 28 May 2008 DeVita 9th edition.

4 INTRODUCCIÓN Síntomas y signos: Efecto local compresivo.
Enfermedad metastásica. Síndromes secundarios a la producción de hormonas, factores de crecimiento, citoquinas u otras sustancias segregadas por las células tumorales. 28 May 2008 DeVita 9th edition.

5 CLASIFICACIÓN Se deben clasificar en base a :
Localización tumor primario. Agresividad: Índice proliferativo: mitosis, %Ki-67 Grado de diferenciación Tamaño del tumor Extensión local Angioinvasión Estadío (TNM ) . Hipersecreción hormonal. Esporádicos o familiares Tiene implicaciones a la hora de plantear el tratamiento. 28 May 2008

6 WHO Classification (GEP-2000)
Broad classification scheme for NETs Poorly differentiated Well differentiated Poorly differentiated (high-grade malignancy) Atipia y necrosis marcada. >20 mitosis/10 CGA. Ki67 >20%. Invasión vascular y perineural. Well differentiated (benign behavior) < 2 cm, atipia celular leve. 1-2 mitosis/10 CGA y K-i67 <2%. Well differentiated (uncertain behavior) > 2 cm, mitosis atípicas. 2-20 mitosis/10 CGA y Ki67 >2% , <20%. WHO categories are based on site and extent of disease, histologic differentiation, mitotic rate, and proliferation DeVita 9th edition 6

7 TUMORES PANCREÁTICOS ENDOCRINOS
T. Islotes pancreáticos/ carcinoides. < 2% de todos los tumores gastrointestinales malignos. Más frecuentes: cuerpo y cola. Funcionantes / no funcionantes. Pueden producir varias hormonas, la que predomina pone nombre al tumor y es la responsable del síndrome clínico. Esporádicos o síndrome familiar: MEN 28 May 2008

8 CHARACTERISTICS OF PANCREATIC NEUROENDOCRINE SYNDROMES
Tumor Major clinical symptom Predominant hormone Islet cell type Malignant potential Gastrinoma Recurrent peptic ulcer Gastrin γ Very high Insulinoma Hypoglycemia Insulin β Low Glucagonoma Diabetes mellitus, migratory necrolytic erythema Glucagon α VIPoma Watery diarrhea, hypokalemia, achlorhydria Vasoactive intestinal polypeptide δ High Somatostatinoma Diabetes mellitus, diarrhea/ steatorrhea Somatostatin PPoma Hepatomegaly, abdominal pain Pancreatic polypeptide (PP) PP cells 8

9 TUMORES CARCINOIDES Mayoría asintomáticos.
Localización más frecuente : Bronquios, apéndice , intestino delgado y recto. INTESTINO ANTERIOR : timo, pulmón, estómago, duodeno y páncreas. INTESTINO MEDIO : yeyuno/ileon, ciego, colon ascendente. INTESTINO POSTERIOR : colon izquierdo y recto. 28 May 2008 Figure taken from

10 TUMORES CARCINOIDES (BP- OMS 2004)
C. TÍPICO: bien diferenciado, <2 mitosis/ 10 CGA , no necrosis C. ATÍPICO: bien diferenciado, 2-10 mitosis/10 CGA, y/o necrosis focal. CÉLULA PEQUEÑA: - > 10 mitosis /10 CGA y necrosis. - muy agresivos, pobre supervivencia. CÉLULA GRANDE: - >10 mitosis/10 CGA y necrosis. - rasgos de adenocarcinoma o escamoso. - peor respuesta a Qt. 28 May 2008

11 SINDROME CARCINOIDE Síndrome carcinoide (≠ tumor carcinoide)
SINDROME CARCINOIDE: 10-20% pacientes ( 90% MTS HEPÁTICAS) Producto clásico : serotonina (5-hidroxitriptamina (5-HT) y sus metabolitos. Crisis de rubor (flushing): ejercicio, estrés, alcohol, alimentos. Otros: palpitaciones, dolor cólico, diarrea, hipotensión… Más intensas y duraderas en bronquiales 28 May 2008 DeVita 9th edition

12 DIAGNÓSTICO NETs Hª CLÍNICA EXPLORACIÓN FÍSICA P. IMAGEN (TC, RM)
OCTREOSCAN CONFIRMACIÓN A-P ANALÍTICA - HGM - BQ - Determinaciones hormonales 28 May 2008

13 DIAGNÓSTICO NETs CROMOGRANINA A: indicador de proliferación tumoral.
Muy sensible en funcionantes y no funcionantes. Marcador postqx (si R0 : valores normales). Falsos + (20%): EII, renales, hepáticas, gastritis… 5-HIAA EN ORINA 24 HORAS: S (65-75%) y E (90-100%) en S. Carcinoide. OTROS: enolasa neuronal específica, polipéptido pancreático (poco útiles). 28 May 2008

14 1. Cirugía: ÚNICA OPCIÓN CURATIVA. 2. Bioterapia:
ARMAS TERAPEUTICAS: 1. Cirugía: ÚNICA OPCIÓN CURATIVA. 2. Bioterapia: - Análogos de la somatostatina -Interferón 3. Quimioterapia. 4. NUEVOS FARMACOS: - Sunitinib Bevacizumab -Everolimus 5. Otros.

15 Treatment Algorithm for NETs
Diagnosis of NET Diagnosis of NET Localized disease Metastatic disease Surgical resection Hepatic predominant disease Extra-hepatic disease Carcinoid / Pancreatic NET Surgical resection Ablative therapies Consider clinical trial or other investigational agents Systemic therapies Figure adapted from: Kulke MH. Endocr Relat Cancer. 2007;14(2): 15

16 NETs Locorregional: CIRUGIA Metastásicos? TRATAMIENTO????
BIEN DIFERENCIADOS POBREMENTE DIFERENCIADO Locorregional: CIRUGIA Metastásicos? TRATAMIENTO???? 28 May 2008 QUIMIOTERAPIA

17 MANEJO DE NET METASTÁSICO BAJO GRADO
CALMA!!! Si asintomático: no hay prisa. El paciente tiene mejor aspecto que el TC !!!!! Una opción: TC cada 3-4 meses. Extrema cautela para hablar de progresión. 28 May 2008

18 INDICACIONES TTO NET BIEN DIFERENCIADO METASTÁSICO
Síntomas incontrolables debido al volumen tumoral. Síntomas incontrolables debido a la hiperproducción hormonal. Progresión evidente o rápida durante la observación. Asintomático: nunca le haremos sentir mejor con tto. En pacientes asintomáticos no está claro que el inicio precoz de tratamiento sea mejor. 28 May 2008

19 ANÁLOGOS SOMATOSTATINA
Buen control de síntomas hormonales. Consiguen fundamentalmente EE en tumores de crecimiento lento. OCTREOSCAN + No rutinariemente en no funcionantes y estables. 28 May 2008

20 (85 pacientes , marzo 2001 – enero 2008)
Fase III (PFS) TNE bien diferenciados de intestino medio con enfermedad local inoperable o metastásicos. (85 pacientes , marzo 2001 – enero 2008) Placebo / Octreotide LAR 30 mg IM cada 28 dias. 39% carcinoides funcionantes. 95% valores de Ki-67 hasta 2%. 28 May 2008

21 PROMID TRIAL El tiempo hasta la progresión en el grupo octreotido- LAR y grupo placebo fué de 14,3 y 6 meses, respectivamente. Tras 6 meses de tratamiento, la estabilización de la enfermedad se observó en el 66,7% de grupo de octreótida- LAR y el 37,2% de grupo placebo.

22 TOXICIDAD DE LOS ANÁLOGOS:
Gastrointestinales: -Diarrea, náuseas, molestias abdominales -Esteatorrea Anomalías del Tracto Biliar: -Litiasis Biliar Otros: -Dolor en zona de inyección -Regulación anormal de la glucosa -Hipotiroidismo -Bradicardia

23 BIOTERAPIA : INTERFERON α
Estudios antiguos. Probablemente se ha sobrestimado su actividad. No se recomienda el uso combinado de análogos e IFN salvo en caso de progresión clínica al tratamiento con los análogos. Estudios de la combinación de IFN con QT no han demostrado ningún beneficio adicional a la monoterapia con IFN y se asocian a peor tolerancia al tratamiento. 28 May 2008

24 INTERFERON α : EFECTOS SECUNDARIOS
TOXICIDAD CONSIDERABLE !!! Síndrome seudogripal Astenia Mialgias, artralgias Pérdida de peso Toxicidad hematológica (anemia, leucopenia, trombopenia) Hepatotoxicidad Alteración de perfil lipídico….

25 Updated Results of the Phase III Trial of Sunitinib vs
Updated Results of the Phase III Trial of Sunitinib vs. Placebo for Treatment of Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors TNE pancreáticos avanzados, bien diferenciados. El desenlace primario fue PFS y el secundario OS. 171 pacientes fueron asignados al azar a recibir SU 37.5 mg VO de manera continua (n=86) Vs placebo (n=85). . 25

26 Progression-Free Survival
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Median PFS Sunitinib 11.4 months (95% CI 7.4, 19.8) Placebo months (95% CI 3.6, 7.4) HR (95% CI 0.263, 0.662) p=0.0001 Proportion of patients Time (months) Number at risk Sunitinib Placebo

27 Proportion of patients
Overall Survival 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Proportion of patients Sunitinib Placebo HR (95% CI 0.187, 0.894) p=0.0204 Time (months) Number at risk Sunitinib Placebo

28 Most Frequent All-Causality Adverse Events with Sunitinib 37.5 mg/day
Sunitinib (n=83) Placebo (n=82) Diarrhea 49 (59.0) 32 (39.0) Nausea 37 (44.6) 24 (29.3) Asthenia 28 (33.7) 22 (26.8) Vomiting 25 (30.5) Fatigue 27 (32.5) Hair color changes 24 (28.9) 1 (1.2) Neutropenia 3 (3.7) Abdominal pain 23 (27.7) 26 (31.7) Hypertension 22 (26.5) 4 (4.9) Hand–foot syndrome 19 (22.9) 2 (2.4) Anorexia 18 (21.7) 17 (20.7) Stomatitis Dysgeusia 17 (20.5) Epistaxis 28

29 EN RESUMEN.... Sunitinib mejoró la PFS vs Placebo Vs 5.5 meses; (HR 0.415, 95% CI0.263, 0.662; p=0.0001) y fue bien tolerado. Sunitinib mostró una mejoría en la OS de 6.1 meses Vs placebo, estadísticamente significativa. 29

30 mTOR Estudio de fase II : Everolimus + Octreótida LAR vs Everolimus en NET pancreáticos avanzados tras progresión a QT (n= 160) Objetivo Primario: Tasa de Respuestas. (80% VS 67.8%) JCO 2010. Estudio de fase III : Everolimus + Octreotide LAR vs Octreotide LAR + Placebo en tumores carcinoides avanzados e (n=390) Objetivo Primario: SLP (16.4m vs 11.3m) LANCET 2011. Estudio de fase III Everolimus vs Placebo en NET pancreáticos avanzados (n=410) Objetivo Primario: SLP NEJM 2011.

31 RADIANT- 3 TNE pancreáticos Tamaño muestral = 410 pacientes
Diseño: Fase 3, aleatorizado, doble ciego RANDOMIZACIÓN Objetivo 1º: PFS Objetivos 2º: Respuestas Duración de respuestas… Everolimus 10 mg/d (n= 210) Si progresión Placebo (n= 203)

32 RADIANT- 3 PFS fue de 11 m con Everolimus vs con 4,6 m con Placebo ( HR 0,35, 95% IC, 0,27 a 0,45, p <0,001). Eventos adversos , mayoría grado 1 -2 : estomatitis (64 vs 17%), Rash(49% vs 10%), diarrea (34% vs 10%), fatiga (31% vs 14%) e infecciones (23% vs 6%).

33 BEVACIZUMAB: 15 mg/kg cada 3 semanas
44 paciente con TNE avanzado o metastásico : Octreotide + Bevacizumab / Octreotide + Interferon α-2b. En el grupo de Bevacizumab: 18% RP, 77% EE, PFS a las 18 semanas (95% vs 68%) . 28 May 2008

34 AGENTES CITOTÓXICOS BIEN DIFERENCIADOS : ESTREPTOZOCINA DOXORUBICINA
FLUOROURACILO DACARBACINA TEMOZOLAMIDA CAPECITABINA MAL DIFERENCIADOS: CISPLATINO – ETOPOSIDO IRINOTECAN 28 May 2008

35 CONCLUSIONES Los TNE son un grupo muy heterogéneo de neoplasias.
El único tratamiento curativo de los TNE es la cirugía. A la hora de decidir un tratamiento sistémico: comorbilidad del paciente, índice mitótico, ki.67 y grado de diferenciación tumoral. TNE metastásicos de bajo GRADO, asintomáticos, de curso indolente, “esperar y ver” parece la mejor opción inicial. Plantear inicio de tratamiento si hay síntomas por volumen tumoral, hormonales o progresión clara y rápida. Tratamientos con toxicidades considerables. 28 May 2008

36 CONCLUSIONES Considerar siempre inicio de tratamiento citostático en tumores pobremente diferenciados y alto índice mitótico . Los TNE con expresión de receptores de somatostatina y sintomáticos, deben recibir tratamiento con análogos. Tras progresión tumoral valorar inicio de IFN o nuevas moléculas. SUNITINIB es una opción en tumores neuroendocrinos de origen pancreático. 28 May 2008