Importancia del control de la emesis.

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1 Importancia del control de la emesis.
Yolanda Escobar Álvarez Servicio de Oncología Médica

2 ES NECESARIO OPTIMIZAR EL TRATAMIENTO ANTIEMÉTICO.
Prevalencia de NAVIQ. ES NECESARIO OPTIMIZAR EL TRATAMIENTO ANTIEMÉTICO. Entre un 14% y un 63% de los pacientes presentan náuseas antes de recibir el tratamiento. De los tratados con cisplatino más del 80% sufren NVIQ entre las 24 y las 72 horas postquimioterapia. SIN antiemesis adecuada el % de los pacientes tratados con quimioterapia experimentan náuseas o vómitos (NVIQ). Berger AM et al. In: Cancer: Principles & Practice of Oncology. Lippincott Williams & Wilkins; 2001:2869–2880.

3 Prevalencia de NAVIQ. Estudio ANCHOR (estudio observacional)
Náuseas en 60% QAE, diferidas 50% - La incidencia de vómitos disminuye con la antiemesis pero no la de náuseas - Anticipatorias: 25% Los médicos infravaloramos la incidencia Importancia de informar al paciente sobre efectos secundarios Estudio ANCHOR (estudio observacional) 298 enfermos de cáncer y 24 facultativos de oncología Demostró la necesidad insatisfecha de un mejor control de los vómitos tanto agudos como retrasados. La predicción de episodios agudos fue exacta en general Muchos más pacientes de los previstos refirieron náuseas y vómitos retrasados. Estudio EONS (estudio observacional) 248 pacientes de cáncer 13% de pacientes tuvieron emesis aguda 38% tuvieron emesis retrasada. Grunberg SM, et al. Cancer 2004;100(10): 3

4 ESMO 2014 4

5 Incidencia de náuseas y vómitos por grupos de tratamiento
Oncology Science, Passion and Transformation Incidencia de náuseas y vómitos por grupos de tratamiento ESMO 2014 Grupo global: incluye los resultados de la población global del estudio Carboplatino: incluye los resultados sólo de los pacientes que recibieron esquemas de quimioterapia que contiene carboplatino CCR: incluye los resultados de pacientes con cáncer colorrectal que recibieron regímenes con oxaliplatino y/o irinotecán Parece que no hay diferencias significativas en la incidencia de náuseas y vómitos en los grupos de régimen con carboplatino y CCR comparado con la población global de pacientes que reciben quimioterapia moderadamente emetógena CCR: Cáncer Colorrectal NVIQ: Náuseas y Vómitos inducidos por Quimioterapia 5

6 Incidencia de náuseas, náuseas intensas y vómitos.
ESMO 2014 44.44% 38.53% 34.55% 25.93% 23.33% 21.65% 21.69% 22.22% 20.91% 16.5% 15.2% 15.5% 13.6% 9.44% 10.84% 8.63% 9.2% 3.6% En general, la fase tardía está mucho peor controlada con el tratamiento antiemético administrado tanto en la población global de QME como en los esquemas con carboplatino y CCR con Oxaliplatino y/o irinotecán. De los 235 pac. con DIARIO disponible registraron el dato de las NAUSEAS en fase AGUDA el 76.6% y el dato de nauseas en fase CRONICA el 23.4%. De los 235 pac. con DIARIO disponible, registraron el dato de las NAUSEAS en fase AGUDA el 76.6% y en fase TARDÍA el 23.4%. 6

7 Percepción del investigador comparada
con los datos obtenidos del estudio. ESMO 2014 80% 75% 70% 60% 48.5% 50% 51.3% 48.5% 46.7% 40% 35% 30% 20% 20% 21% 20% 19.6% 12.4% Pregunta 1: El Investigador subestimó el porcentaje de pacientes que iban a sufrir náuseas y vómitos para los esquemás generales de QME y los esquemas de carboplatino. Sin embargo, ara el grupo CCR oxaliplatino y/o irinotecán los investigadores pensaron que la incidencia iba a ser mayor de lo que realmente fue según los datos del estudio. Pregunta 2: Aquí el personal investigador realmente estimó de forma apropiada el porcentaje de pacientes que iban a necesitar medicación de rescate. Pregunta 3: Los investigadores sobreestimaron el número de pacientes para los que el tratamiento iba a ser eficaz (no vómitos, no nauseas ni uso de medicación de rescate) tanto para el esquema global como para los esquemas de carboplatino y CCR con Oxaliplatino y/o irinotecán. Porcentaje de pacientes que van a sufrir nauseas y/o vómitos. Porcentaje de pacientes que van a necesitar medicación de rescate. Porcentaje de pacientes en los que el tratamiento antiemético va a ser eficaz. 7

8 Motivos por los que persisten NAVIQ a día de hoy.
1.- Desconocimiento de la fisiopatología de la emesis. 2.- Infravaloración del verdadero potencial emetógeno de los fármacos. 3.- Desconocimiento u omisión de los factores de riesgo del paciente. 4.- No utilización óptima de los fármacos y sus combinaciones. 5.- No seguimiento de las Recomendaciones Clínicas.

9 Motivos por los que persisten NAVIQ a día de hoy.
1.- Desconocimiento de la fisiopatología de la emesis. 2.- Infravaloración del verdadero potencial emetógeno de los fármacos. 3.- Desconocimiento u omisión de los factores de riesgo del paciente. 4.- No utilización óptima de los fármacos y sus combinaciones. 5.- No seguimiento de las Recomendaciones Clínicas.

10 Motivos por los que persisten NAVIQ a día de hoy.
1.- Desconocimiento de la fisiopatología de la emesis. 2.- Infravaloración del verdadero potencial emetógeno de los fármacos. 3.- Desconocimiento u omisión de los factores de riesgo del paciente. 4.- No utilización óptima de los fármacos y sus combinaciones. 5.- No seguimiento de las Recomendaciones Clínicas.

11 La incidencia y el patrón de NAVIQ con carboplatino es similar a CDDP y debería ser considerado un fármaco de alto riesgo. La incidencia global y el patrón de NAVIQ es similar en ambos fármacos, por lo que CBDCA debería ser considerado dentro de la QAE y tratarse con 3 fármacos antieméticos, especialmente en mujeres. Tamura K et al. ESMO meeting 2014

12 Motivos por los que persisten NAVIQ a día de hoy.
1.- Desconocimiento de la fisiopatología de la emesis. 2.- Infravaloración del verdadero potencial emetógeno de los fármacos. 3.- Desconocimiento u omisión de los factores de riesgo del paciente. 4.- No utilización óptima de los fármacos y sus combinaciones. 5.- No seguimiento de las Recomendaciones Clínicas.

13 Factores predictivos de NAVIQ.
Gruberg SM. J Supportive Oncol. 2004;2(1):1-12. FACTORES DE RIESGO DE LA EMESIS INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA 13

14 Motivos por los que persisten NAVIQ a día de hoy.
1.- Desconocimiento de la fisiopatología de la emesis. 2.- Infravaloración del verdadero potencial emetógeno de los fármacos. 3.- Desconocimiento u omisión de los factores de riesgo del paciente. 4.- No utilización óptima de los fármacos y sus combinaciones. 5.- No seguimiento de las Recomendaciones Clínicas.

15 FARMACOS BÁSICOS EN ANTIEMESIS: ALTO ÍNDICE TERAPEÚTICO
Fármacos antieméticos. FARMACOS BÁSICOS EN ANTIEMESIS: ALTO ÍNDICE TERAPEÚTICO Antagonistas de receptor 5-HT3 1ªgeneración (ondansetron, granisetron,tropisetron,dolasetron) 2ª generación (palonosetron) > VM Antagonistas de receptor NK1 Aprepitant Fosaprepitant Corticoides Dexametasona CLASIFICACIÓN DE LOS AGENTES QUIMIOTERÁPICOS EN NIVELES SEGÚN SU PODER EMETÓGENO AGUDO (EN AUSENCIA DE PROFILAXIS ANTIEMÉTICA EFECTIVA) Explicar q palonos dura más pàra emsis dierida, esta es por mec entral y los setrones actúan por mec perférico. Antidopaminérgicos (D2) Fenotiazinas: proclorperazina, clorpromazina, tietilperazina. Butirofenonas: haloperidol, droperidol (domperidona). Ortopramida: metoclopramida, cisaprida (mec. mixto periférico + central). Antihistamínicos (H1) Difenhidramina. Otros Benzodiazepinas: lorazepam, diazepam. Cannabinoides: dronabinol, nabilona. Olanzapina. Antidopaminérgicos Metoclopramida, fenotiazinas, butirofenonas Otros Benzodiacepinas, antihistamínicos, cannabis, olanzapina Hesketh PJ, et al. J Clin Oncol. 1997;15(1):103-9. 15

16 Antagonistas 5-HT3 16

17 Cuatro ensayos, doble-ciego, Fase III
PALONOSETRON. Varios metaanálisis sugieren superioridad de Palonosetron sobre los antagonistas 5-HT3 de 1ª generación. Schwartzberg L et al. Support Care Cancer 2014 (22): Cuatro ensayos, doble-ciego, Fase III TRES METAANALISIS HAN COMPARADO PALONOSETRON CON LOS OTROS ANTI 5HT3, OBJETIVARON QUE PALO AUMENTA LA RESPUESTA COMPLETA (NO EPISODIOS EMÉTICOS Y NO MEDICACIÓN DE RESCATE) EN FASE AGUDA, RETARDADA Y GLOBAL) DE FORMA SIGNIFICATIVA FRENTE AL RESTO. SIN EMBARGO CUANDO SE USA CON CORTICOIDES EN HEC PALO REDUCE DE FORMA SIGNIFICATIVA EN RETARDAA Y GLOBAL PERO NO EN FASE AGUDA. The newest 5-HT3 receptor antagonist Palonosetron differs from the other 5-HT3 receptor antagonist sin having both a higher receptor binding affinity and much longer half-life and phaseIII trials in the setting of moderatel y emetogenic chemotherapy (MEC) have suggested possible superiority to older 5-HT3 receptor antagonists (Eisenberg etal.,2003; Gralla etal.,2003). In light of these results,the updated MASCC/ESMO and ASCO guidelines recommend palonosetron as the preferred agent in patients receiving MEC (Basch etal.,2011; Roilaetal.,2010). Botrel TE et al. Support Care Cancer 2011; 19: Likun Z et al. Oncologist 2011;16(2): Jin Y et al. Eur J Cancer Care (Engl) 2013; 22(1):41-50 Schwartzberg L et al. Support Care Cancer 2014; 22:469-77

18 PALONOSETRON. Schwartzberg L et al. Support Care Cancer 2014; 22:469-77 En los 4 estudios se describe que la tasa de RC en la fase aguda fue comparable entre PALO y los otros anti-5HT3 pero PALO se asoció con una mayor protección en la fase retardada y global. NO APREPITANT!!! * p < 0,0001 The newest 5-HT3 receptor antagonist Palonosetron differs from the other 5-HT3 receptor antagonist sin having both a higher receptor binding affinity and much longer half-life and phaseIII trials in the setting of moderatel y emetogenic chemotherapy (MEC) have suggested possible superiority to older 5-HT3 receptor antagonists (Eisenberg etal.,2003; Gralla etal.,2003). In light of these results,the updated MASCC/ESMO and ASCO guidelines recommend palonosetron as the preferred agent in patients receiving MEC (Basch etal.,2011; Roilaetal.,2010).

19 Evidencias con respecto a los anti5-HT3.
Eficacia similar para todos excepto Palonosetrón, que supera a los demás en la profilaxis de emesis aguda y retardada en QME * y en profilaxis de emesis retardada en QAE*. Similar perfil de toxicidad: cefalea y estreñimiento, sobre todo. Las formulaciones orales e intravenosas tienen la misma eficacia No está demostrado que añadir anti 5-HT3 a la dexametasona mejore el control de emesis retardada (por lo tanto, limitarlos a la emesis aguda). M.G. Kris:J Clin Oncol, 2006 Saito M et al. Lancet 2009 *QAE:Quimioterapia Altamente Emetógena QME:Quimioterapia Moderadamente Emetógena

20 Antagonistas NK-1 20

21 Antagonistas NK-1 en QAE.
Autor Características Resultado Hesketh 2003 Estudio fase III 530 pacientes Aprepitant vs placebo en QAE Aprepitant aumentó las respuestas completas globales (agudo-diferido), 52,3% vs 72,7%. Poli-Bigelli 2003 569 pacientes Aprepitant aumentó las respuestas completas globales (agudo-diferido), 43,3% vs 62,7%. Schmoll 2006 Estudio fase III. 489 pacientes Aprepitant aumento las respuestas completas globales, 61% vs 72% Grunberg 2011 2322 pacientes Aprepitant vs fosapr. en QAE Fosaprepitant es no inferior a la formulación oral en respuestas completas 72,3 vs 71,9. Hesketh.J Clin Oncol 2003; 21:4112. Poli-Bigelli. Cancer 2003; 97: 3090. Schmoll. Annals of Oncology 2006; 17:1000. Grunberg 2011; 29:1495.

22 Antagonistas NK-1 en QME.
Autor Características Resultado Warr 2005 Herrstedt 2005* Estudio fase III 866 pacientes Aprepitant vs placebo en QME Aprepitant aumentó las respuestas completas globales (agudo-diferido), 42% vs 51%. El beneficio se mantiene en ciclos posteriores* Rapoport 2012 848 pacientes Aprepitant aumentó las respuestas completas globales (agudo-diferido), 56,7% vs 68,7%. Warr. J Clin Oncol 2005; 23:2822. Herrstedt. Cancer 2005; 104:1548. Rapoport . Support Care Cancer 2012; 18:423.

23 Aprepitant en la profilaxis de NAVIQ por QME.
Asaishi K et al. ESMO meeting 2014 Tipo de quimioterapia AC en cancer de mama Yahata H et al. ESMO meeting 2014

24 Antagonista NK-1 rolapitant en la prevención
de NAVIQ por CDDP. Estudio fase III aleatorizado doble ciego multicentro. OBJETIVO 532 pac. Evaluar la eficacia y toxicidad de Rolapitant + DEX + AntiHT3 vs Placebo + DEX + AntiHT3 como R.Completa en fase tardía (objetivo primario) A multi-center, randomized double-blind phase 3 trial was conducted in patients (pts) receiving cisplatin-based chemotherapy. 532 pts were randomized 1:1 to receive oral rolapitant + granisetron/dexamethasone (G/D) or placebo + G/D prior to chemotherapy. The primary endpoint was complete response (CR; no emesis/no rescue meds) in the delayed phase (> hrs) post-chemotherapy. Key secondary endpoints included CR during acute (0-24 hrs) and overall (0-120 hrs) phases. Addition of rolapitant conferred a CR improvement across geographic regions in both the delayed and acute phases (table). Treatment emergent AEs were consistent across both arms, and generally related to underlying medical condition or chemotherapy. CONCLUSIÓN ROLAPITANT + Dexa + anti-5HT3 fue bien tolerado y superior en la prevención de CINV en pacientes que reciben CDDP. Chasen MR et al. ESMO meeting 2014 24

25 Estudio en fase II de NEPA en QAE.
NETUPITANT PALONOSETRÓN NEPA Estudio en fase II de NEPA en QAE. Objetivo Primario R. Completa (0-120 h) CDDP> 75 mg/m 1º ciclo Hesketh P.Annals of Oncol 2014;25(7):

26 Estudio en fase II de NEPA en QAE.
RESPUESTA COMPLETA (no vómitos ni medicación de rescate) Hesketh P.Annals of Oncol 2014;25(7):

27 Estudio en fase III con NEPA en QME.
NEPA 300 (Netupitant 300+Palonosetrón 0.5) + DEXA 12 mgs. R PALO (Palonosetrón 0.5)+DEXA 20 mgs. 1455 pacientes. QT esquema AC. 1º ciclo. Objetivo Primario: RC fase retardada ( h) Objetivos Secundarios: RC fase Aguda y Global. Emesis, Náusea,Protección Completa Aapro M,Annals of Oncology 2014;25:

28 Estudio en fase III con NEPA en QME.
RESPUESTA COMPLETA (no vómitos ni medicación de rescate) Aapro M,Annals of Oncology 2014;25:

29 Fase III NEPA en QAE y QME:
Estudio de seguridad/respuesta en múltiples ciclos. NEPA 300 (Netupitant 300+Palonosetrón 0.5) + DEXA 12 mgs, Día 1 DEXA:8 mgs.,días 2-4 QAE Palonosetrón 0.5+Aprepitant 125+DEXA 12 mgs., Día 1 Aprepitant 80 días 2 y 3+DEXA:8 mgs.,días 2-4. R NEPA 300 (Netupitant 300+Palonosetrón 0.5) + DEXA 12 mgs, Día 1 QME Palonosetrón 0.5+Aprepitant 125+DEXA 12 mgs., Día 1 Aprepitant 80 días 2 y 3 413 pacientes. QAPE y QMPE. No AC. 6 ciclos. Gralla R,Annals of Oncology 2014:25:

30 Fase III NEPA en QAE y QME:
Estudio de respuesta/seguridad en múltiples ciclos. Análisis de seguridad Respuesta completa (no vómitos ni medicación de rescate) Gralla R,Annals of Oncology 2014:25:

31 El beneficio de NEPA es independiente de la edad y del género
El beneficio de NEPA es independiente de la edad y del género. Las mujeres jóvenes son las de mayor riesgo para emesis; NEPA+DEXA es superior a PALO+DEX en este grupo también. Aapro M et al. ESMO meeting 2014

32 Fármacos adyuvantes en NAVIQ.
13 estudios: 1669 pacientes. Aumento*de protección completa para NAVIQ agudas (RR 0.55) No mejoría* para NAVIQ retardadas (RR 0.89, P0.29). La medicación adyuvante aumenta la tasa completa de control de nausea y vómito. Santana TA et al. Support Care Cancer 2014

33 Olanzapine vs metoclopramide in breakthrough emesis
Medicación de rescate en NAVIQ. Olanzapine vs metoclopramide in breakthrough emesis Navari et al Support Care Cancer (2013) 21: 1655–1663

34 Motivos por los que persisten NAVIQ a día de hoy.
1.- Desconocimiento de la fisiopatología de la emesis. 2.- Infravaloración del verdadero potencial emetógeno de los fármacos. 3.- Desconocimiento u omisión de los factores de riesgo del paciente. 4.- No utilización óptima de los fármacos y sus combinaciones. 5.- No seguimiento de las Recomendaciones Clínicas.

35 Recomendaciones clínicas en manejo de NAVIQ.
ASCO: J Clin Oncol 2011; 29(31) : MASCC: Multinational Association of Supportive Care in Cancer (2013) / NCCN (NCCN v ) SEOM: Clin Transl Oncol 2013;15(12):1030-6 35

36 Profilaxis antiemética en QAE.
SEOM MASCC ASCO NCCN Dia 1 Palonosetrón Aprep/Fosaprepit Dexametasona Anti-5HT3 Aprep/Fosaprep. Aprep/Fosapr/Olanzapina. Dia 2 Aprepitant Aprepitant/Olanzapina. Dexametasona/Olanzapina. Dia 3 Dia 4 ---/Olanzapina. García. Clin Transl Oncol 2013; 15:1034. Kris. Support Care Cancer 2011; 19(suppl1):S25 Basch. J Clin Oncol 2011; 29:4189. Guía NCCN 2014:

37 Profilaxis antiemética en QME.
SEOM MASCC/ESMO ASCO NCCN Dia 1 Palonosetrón Dexametasona Dia 2 Dia 3 Garcia. Clin Transl Oncol 2013; 15:1034. Roila. Support Care Cancer 2011; 19(suppl1):S57 Basch. J Clin Oncol 2011; 29:4189. Guía NCCN 2014:

38 ¿Seguimos las recomendaciones clínicas en antiemesis?
¿Tiene importancia clínica seguirlas? Efecto del tratamiento antiemético acorde con recomendaciones clínicas en NAVIQ: resultados globales, en la fase aguda y diferida. Estudio clínico del Registro Paneuropeo de Emesis (PEER) Grado de adhesión a las recomendaciones clínicas para el tratamiento antiemético según el grado de emetogenicidad de la quimioterapia y las fases de la emesis. Aapro M, et al. Ann Oncol. 2012;23(8): 38

39 Evaluación del manejo de NAVIQ en 5 países europeos respecto a la adhesión a recomendaciones clínicas. EXISTEN VARIOS TRABAJOS QUE ESTUDIAN EL CUMPLIMIENTO DE LAS GUIAS ANTIEMESIS. ESTE ES UN TRABAJO observacional llevado a cabo en cinco paises europeos donde se describe el uso de tto antieméticos para prevenir CINV en fase aguda. AET antiemetic 39

40 Las NVIQ continúan siendo uno de los efectos adversos más temidos por los pacientes a pesar de ser predecible y evitable. El tratamiento antiemético es más útil cuando se emplea profilácticamente que para revertir síntomas establecidos. (Previniendo NVIQ en la primera exposición se reduce el riesgo de NVIQ anticipatorias en los demás ciclos). El objetivo de la profilaxis es aliviar o minimizar NVIQ dependiendo de los factores específicos de cada paciente y cada esquema de tratamiento. Se ha observado una falta de consistencia en la selección de antieméticos en la práctica clínica. Para mejorar cumplimiento QT y evita miedo, adherirse a guías porque mejora el control científicamente comprobado Conclusiones: 1.- La emesis tardía -y en particular las nauseas- sigue siendo un problema clínico relevante en oncología. El hecho de que suceda fuera del hospital y transcurran semanas hasta que pueda relatarse hace que quede en el olvido por las dos partes: pacientes y personal sanitario. 2.- Hay discordancia entre la apreciación de los sanitarios y la realidad de los pacientes respecto a la emesis de estos, en general como subestimación por parte de los primeros. 3.- A la hora de planificar la profilaxis antiemética es importante tener en cuenta los factores de riesgo de los pacientes. Considerar el carboplatino como un potencial fármaco de alta emetogenicidad, sobre todo en mujeres jóvenes. 4.- Con los fámacos actuales y sus combinaciones se puede lograr un buen control, siempre que se usen a las dosis y en los tiempos adecuados. 5.- Utilizar medicación de rescate si hay emesis incidental (olanzapina). 6.- Ante una emesis refractaria, reevaluar y elevar la profilaxis a un estadio superior (triplete) si se considera necesario o introducir fármacos si ya se usaba el triplete. 7.- Seguir las recomendaciones clínicas: no hacerlo tiene consecuencias negativas en la emesis de los pacientes. ¡Gracias por su atención! 40