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Montse Tuset Servicio de Farmacia Idibaps-Hospital Clínic i Universitari Barcelona 10 de Mayo de 2006 Interacciones de los ARV con.

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1 Montse Tuset Servicio de Farmacia Idibaps-Hospital Clínic i Universitari Barcelona 10 de Mayo de 2006 Interacciones de los ARV con fármacos de otras familias que pueden aumentar el riesgo de fracaso virológico

2 IBP/anti-H2- ATV Antiepilépticos Carbamacepina - IDV - EFV Fenitoína - LPV/r Tuberculostáticos –Rifampicina –Rifabutina Productos naturales Interacciones que pueden aumentar el riesgo de fracaso del TARV absorción metabolismo

3 En relación a ATV 400 mg c/24h: Famot 40 mg/12h % AUC ATV La cola no mejoró la situación Con ATV/r 300/100 c/12h + famot ….. AUC ATV mayor Separando ambas administraciones Famot h ATV---2hFamot ……la interacción se compensa Agarwala S. Abstr 11. 6th Int Wksp HIV Ther Atazanavir-Famotidina

4 En relación a ATV/r 300/100 mg c/24h: Famot 40 mg/12h.. 20 % AUC ATV La cola no mejoró la situación Con ATV/r 400/100 c/12h + famot ….. misma AUC ATV ……..sin embargo Atazanavir-Famotidina Agarwala S. Abstr 11. 6th Int Wksp HIV Ther 2005.

5 Agarwala S. Abstr 11. 6th Int Wksp HIV Ther 2005.

6 Uso simultáneo: sólo en naive a IP y sólo con ATV/RTV Preferiblemente: separar ambas administraciones: Anti-H2 __________________Anti-H2 ATV +/- RTV Agarwala S. Abstr 11. 6th Int Wksp HIV Ther Atazanavir – anti-H2 2h10h

7 Efecto de Omeprazol sobre la PK de Atazanavir/Ritonavir en Voluntarios Sanos (I) Agarwala S., et al. CROI 2005, poster % AUC ATV No revierte administrando bebidas ácidas (cola) ni aumentando la dosis de ATV/r a 400/100 mg c/24h

8 Efecto de Omeprazol sobre la PK de Atazanavir/Ritonavir en Voluntarios Sanos (II) Agarwala S., et al. CROI 2005, poster 658

9 Niveles plasmáticos de ATV en pacientes VIH+ N=381ATV 400 mg/24h ATV/r 300/100 mg c/24h Tiempo post- dosis (h) ATV (ng/mL) ATV (ng/mL) RTV (ng/mL) 24 4 h 89 [ ] n= [ ] n= [0-621] n= h 544 [ ] n= [ ] n= [ ] n=97 Cmín ATV (ng/mL) ATV 400 mg c/24h ATV/r 300/100 mg c/24h p % pacientes [n] < >850 60% [32/53] 38% [20/53] 2% [1/53] 6% [13/208] 76% [157/208] 18% [38/208] < < Concentracion mediana ATV [rango] N= 381 VIH+ TARV: ITIANs/TDF +ATV RTV NN, IP, antiácidos Con RTV: Cmín ATV x 5,7 veces TDM puede ser útil, especialmente en regimenes de ATV no potenciados Poirier. 7th Int Wksp Clin Pharmacol HIV Ther, Lisbon Abst# 11. Rango terapéutico ATV: ng/mL

10 ATV+/-RTV con IBP ¿ pueden coadministrarse ? Guiard-Schmid JB, et al. Proton pump inhibitors do not reduce atazanavir concentrations in HIV-infected patients treated with ritonavir-boosted atazanavir. AIDS 2005;19(16): Furtek KJ, Crum NF, Olson PE, Wallace MR. Proton pump inhibitor therapy in atazanavir-treated patients: contraindicated? J Acquir Immune Defic Syndr Mar;41(3): Guessant S, et al. What happens to patients after reporting an interaction between atazanavir (ATV) and proton pump inhibitors (PPI)? [Abstract PE4.3/7]. 10th EACS. Dublin Antoniou T, et al. Impact of acid-suppressive therapy on virologic response to atazanavir-based regimens in antiretroviral-experienced patients: a case series. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005; 39(1): …….. SíNo Rango terapéutico ATV: ng/mL Agarwala S, et al. Pharmacokinetic Effect of Omeprazole on Atazanavir Co-administered with Ritonavir in Healthy Subjects [abst 658]. 12th CROI Boston Luber A, et al. Steady state pharmacokinetics (PK) of QD fosamprenavir/ritonavir (FPV/r) and atazanavir/ritonavir (ATV/r) alone and in combination with 20 mg QD of omeprazole (OMP) in healthy volunteers. 7th Int Wksp Clin Pharmacol HIV Ther. Lisbon, Tomilo DL, et al. The Effect of lansoprazole acid suppression on the pharmacokinetics of atazanavir in healthy volunteers [Abstract A-1192]. 45th ICAAC, Washington, Khanlou H, Bhatti L, Farthing C. Interaction between atazanavir and fosamprenavir in the treatment of HIV- infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2006;41(1): ……..

11 Atazanavir- IBP/anti-H2 (voluntarios sanos) Eley T. Analysis of intra-gastric pH and ATV bioavailability in healthy subjects. 7th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, Lisbon Abst# 40. Evolución del pH frente al tiempo ATV solo ATV + famotidina 40 mg c/12h +/-cola Evolución del pH frente al tiempo ATV solo ATV +/- RTV + omeprazol 40 mg c/24h El efecto de famotidina se reduce a las 10-12h post-dosis. Con omeprazol el pH se mantiene >4 la mayor parte del intervalo terapéutico.

12 Atazanavir- IBP/anti-H2 Datos de ATV +/- famotidina +/- cola (AI424104) + Datos de ATV +/- omeprazol +/- cola (AI424109) AUC ATV pH Eley T. Lisbon Abst# 40.

13 Atazanavir- IBP/anti-H2 Eley T. Analysis of intra-gastric pH and ATV bioavailability in healthy subjects. 7th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, Lisbon Abst# 40. ATV/r + omeprazol ATV/r + famotidina

14 ¿ Y dosis menores de IBP (omeprazol 20 mg) + ATV/r separados 12h? Estudio en voluntarios sanos N=24 N=19 -3 abandonos previos -1 ictericia grado 3 -2 exantema grado 3 (FPV) ATV/r 300/100 mg am. pm. omeprazol 20 mg Luber A. Wksp Clin Pharmacol HIV Ther Abst# Dosis única -- Tras 15 días tto

15 ¿Omeprazol 20 mg + ATV/r separados 12h? Estudio en voluntarios sanos ATV g/mL Luber A. Wksp Clin Pharmacol HIV Ther Abst# 36. Dosis única Dosis Múltip. Una dosis única omep. no afectó ATV Dosis múltiples: 21% volunt >50% AUC yCmín. variabilidad interindividual 20 mg omeprazol espaciado 12 de ATV/r N=19

16 Anti-H2: –ATV 10h después ó 2h antes de la dosis de anti-H2 –ATV/r preferible separar pero incluso juntos (solo en naive) IBP –ATV no asociar –ATV/r dosis únicas de IBP sin problema –ATV/r + dosis múltiples IBP Elevada variabilidad interindividual Algunos pacientes presentan adecuada eficacia virológica Un cierto porcentaje no alcanza niveles adecuados ¿ATV/r + IBP/anti-h2? Conclusiones TDM

17 Interacciones - metabolismo

18 IBP/anti-H2- ATV Antiepilépticos Carbamacepina - IDV - EFV Fenitoína - LPV/r - EFV Tuberculostáticos –Rifampicina –Rifabutina Productos naturales Interacciones que pueden aumentar el riesgo de fracaso del TARV

19 Kaul S. et al. 13 th CROI, 2006: poster 575a

20 CBZ CBZ + EFV Kaul S. et al. 13 th CROI, 2006: poster 575a EFV EFV + CBZ Datos insuficientes para recomendar ajuste de dosis Utilizar otros antiepilépticos EFV: 36% AUC, 47% CminCBZ: 27% AUC, 35% Cmin

21 New antiretrovirals (III) Fenitoína Lopinavir/r (LPV/r induce 2C9) LPV: AUC 33% Cmin 46% RTV: AUC 28% Cmin 47% PHT: AUC/Cmin 30% Probable imp. clínica Evitar/ monitorizar Considerar LPV/r (no hay experiencia) Recordar PK no lineal de fenitoína (PHT) (Lim ML. Abst#T-52. CROI 2003) n=24 volunt. Sanos 70kg

22 Sheehan NL. Ann Pharmacother 2006; 40(1): Ac valproico – LPV/r DiCenzo R. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48: NO interacción SI interacción N=8 pacientes VIH+ LPV/r 400/100 mg c/12 horas mg valproico c/12 horas x7d. LPV/r sin cambios signif. Valproico (comparación con 11 pacientes que no recibían TARV) sin cambios signif. Un paciente VIH+, 30 años 250 mg valproico c/8 horas Inició LPV/r +AZT/3TC 495 mol/L 238 mol/L ac valproico 48% valproico posible + glucuronidación por RTV

23 van der Lee MJ,. Abstr 12. 6th Int Wksp HIV Ther Kaletra ® - Lamotrigina Voluntarios sanos (n=24; 22 caucasianos) Ajuste dosis día +23 según la Cmin lamotrigina (dia +20/+10): 55% Cmin lamotrigina Glucuronidación Duplicar dosis LMT 100 mg c/12h LMT 100 mg c/12h + Kaletra® LMT 200 mg c/12h + Kaletra®

24 IBP/anti-H2- ATV Antiepilépticos Carbamacepina - IDV - EFV Fenitoína - LPV/r Ac valproico - LPV/r Tuberculostáticos –Rifampicina –Rifabutina Productos naturales Interacciones que pueden aumentar el riesgo de fracaso del TARV

25 Interacciones metabólicas Comportamiento de los antimicobacterianos Rifampicina: CYP3A4 (máx. a los 9-12 días) Otros (CYP1A2, 2C9) glicoproteína-P concentración de los fármacos que son sustrato del 3A4 (IP, ITINN) Otros fármacos ó del CYP3A4 no afectan a rifampicina ya que no es sustrato del CYP450 Rifabutina: CYP3A ( Rifampicina>rifabutina ) Otros fármacos ó del CYP3A4 sí afectan rifabutina

26 Rifabutina (Rb)Rifampicina Amprenavir 1 Rb: 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana. APV: no requiere ajuste. Contraindicado Fosamprenavir 1 Rb: 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana. FPV: no requiere ajuste. Contraindicado Atazanavir 1 Rb: 150 mg c/48h ó 3 veces x semana. ATV solo o con RTV: no requiere ajuste. Contraindicado Indinavir 1 Rb: 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana. IDV: 1000 mg c/8h Contraindicado Lopinavir/rito.Rb: 150 mg c/48h ó 3 veces x semana. LPV/r no requiere ajuste. Contraindicado NelfinavirRb: 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana. NFV: no requiere ajuste. Contraindicado Ritonavir como potenciador farmacocinético Rb: 150 mg c/48h ó 3 veces x semana.Contraindicado SaquinavirUtilizar SQV/RTV Rb: 150 mg c/48h ó 3 veces por semana. Contraindicado 3 Tipranavir/rito.Rb: 150 mg 3 veces x semana. TPV/RTV: no requiere ajuste. No hay datos. Probablemente contraindicado 1 No potenciados. Junto con RTV: ver RTV como potenciador farmacocinético.

27 Estudio BP SQV/RTV + rifampicina SQV/RTV + rifampicina Shutz Abstr 35. 6th Int Wksp HIV Ther 2005.

28 SQV/RTV + rifampicina SQV/RTV + rifampicina Un paciente ingresado en UCI Todos normalizaron las transam. Al suspender la medicación Shutz Abstr 35. 6th Int Wksp HIV Ther 2005.

29 Rifabutina (Rb)Rifampicina Amprenavir 1 Rb: 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana. APV: no requiere ajuste. Contraindicado Fosamprenavir 1 Rb: 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana. FPV: no requiere ajuste. Contraindicado Atazanavir 1 Rb: 150 mg c/48h ó 3 veces x semana. ATV solo o con RTV: no requiere ajuste. Contraindicado Indinavir 1 Rb: 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana. IDV: 1000 mg c/8h Contraindicado Lopinavir/rito.Rb: 150 mg c/48h ó 3 veces x semana. LPV/r no requiere ajuste. Contraindicado Nelfinavir 1 Rb: 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana. NFV: no requiere ajuste. Contraindicado Ritonavir como potenciador farmacocinético Rb: 150 mg c/48h ó 3 veces x semana.Contraindicado Saquinavir 1 Utilizar SQV/RTV Rb: 150 mg c/48h ó 3 veces por semana. Contraindicado 3 Tipranavir/rito.Rb: 150 mg 3 veces x semana. TPV/RTV: no requiere ajuste. No hay datos. Probablemente contraindicado 1 No potenciados. Junto con RTV: ver RTV como potenciador farmacocinético.

30 Rifabutina (Rb)Rifampicina ITINN NevirapinaNo requiere ajuste de dosis. EfavirenzRb: mg/día ó 600 mg 3 veces por semana. EFV: no requiere ajuste. Rfp: 600 mg/día ó tres veces por semana. EFV:valorar 800 mg/día de EFV si peso>50 kg.# IFT-20Probablemente no requiera ajuste de dosis No requiere ajuste de dosis Interacciones con tuberculostáticos # precaución pacientes raza negra (polimorfismos 2B6) mayor riesgo de toxicidad.

31 IBP/anti-H2- ATV Antiepilépticos Carbamacepina - IDV - EFV Fenitoína - LPV/r Ac valproico - LPV/r Tuberculostáticos –Rifampicina –Rifabutina Productos naturales Interacciones que pueden aumentar el riesgo de fracaso del TARV

32 Hierba de San Juan (Hypericum): Utilizado como antidepresivo – 57% AUC de indinavir Piscitelli. Lancet 2000;355: – 35% aclaramiento plasmático de nevirapina ( AUC) De Maat. AIDS 2001;15: Interacciones con productos naturales

33 Echinacea –Estimula el sistema inmune de forma no específica. Induce la secreción de TNF en macrófagos – Contraindicado en Sida y TBC Fetrow CW. Complementary and alternative medicines Echinacea Ajo suplementos 2 veces/día x20d – 50% AUC SQV-CGB (efecto prolongado) Piscitelli. CROI Interacciones con productos naturales


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